21 січня, 2020
Современные аспекты применения ОМ‑85* для лечения и профилактики респираторных инфекций
Слизистые оболочки организма, в частности дыхательных путей (ДП) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), служат основными входными воротами для множества вирусных и бактериальных патогенов. Именно для защиты слизистых вследствие эволюции развились многочисленные физические, биохимические и иммунологические барьеры. Наиболее важное значение для рассмотрения в контексте данной работы имеет иммунологический барьер, сформированный врожденным и приобретенным иммунитетом, который характеризуется как антиген-специфический иммунный ответ в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (САЛТ). При этом в САЛТ выделяют лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистой ЖКТ (ГАЛТ), слизистой носоглотки (НАЛТ), слизистой бронхов (БАЛТ) [1]. Все эти отделы САЛТ, имеющие как сходства, так и различия в строении и функционировании, выполняют единые функции, что позволяет применить термин «аэропищеварительный тракт» [2].
Общие вопросы функционирования иммунных тканей, ассоциированных со слизистой оболочкой
Легкие, имеющие большую поверхность, обеспечивающую газообмен, постоянно контактируют с внешней средой. Они то и дело подвергаются воздействию микроорганизмов извне и локального микробиома, что требует высокоэффективной местной иммунологической защиты, обеспечивающей как очищение от микробов, так и минимальное повреждение тканей собственной иммунной системы.
Особую важность имеет лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (БАЛТ), по сути это вторичная лимфоидная ткань, погруженная в стенки крупных ДП [3].
БАЛТ представляет собой островки с фолликулярной структурой, образованные сетью стромальных клеток и лимфоцитов, расположенных под специализированным нереснитчатым эпителием ДП [4]. Часто такие структуры расположены в участках разветвления ДП, формируя своеобразные барьеры.
БАЛТ способна активно реагировать на микробное воздействие или воспаление, преимущественно локализуясь вблизи артерий небольшого калибра, в периваскулярных пространствах, заполненных периартериальными капиллярами [5]. Формирование БАЛТ нуждается в создании тканевой структуры с особой архитектоникой – сеть стромальных клеток, выделение Т- и В-клеточных зон, образование фолликулярных дендритных клеток
Наиболее характерным признаком БАЛТ является В-клеточный фолликул, в ряде случаев БАЛТ может состоять только из В-клеточных фолликулов без прилегающих Т-клеточных зон [7]. Большинство клеток представлено зрелыми покоящимися ИгDhi, ИгMlow В- клетками.
В-клеточные зоны БАЛТ, отвечающие на инфекционные или другие антигены, часто содержат герминативные активно пролиферирующие клетки. Β-клетки герминативных центров могут переключаться на альтернативные изотопы ИгG, ИгA и ИгE [8]. Β-клеточные фолликулы также содержат CD4+ CD8+ Т-клетки, дендритные клетки (ДК) и макрофаги, которые могут либо представлять антигены либо элиминировать апоптотические клетки герминативных центров. Плазматические клетки располагаются вне центров фолликулов или в Т-клеточных зонах [9].
Типичным признаком БАЛТ является образование венул с высоким эндотелием (ВЭВ), через которые осуществляется вход и выход лейкоцитов из кровотока [10]. При этом ВЭВ экспрессирует высокие уровни адгезионных молекул, что при легочном воспалении или иммунизации обеспечивает вход лимфоцитов в БАЛТ, в том числе Т-клеток. Таким образом, для привлечения наивных Т-клеток должна быть сформирована БАЛТ [11].
Необходимость воспаления для хомминга наивных Т-клеток в БАЛТ показана и для аллергической патологии [12].
Важным и сложным является процесс захвата антигена специализированными М-клетками (microfold cells), не имеющими ресничек и не экспрессирующими иммуноглобулиновый рецептор [13]. М-клетки транспортируют антиген из слизистого слоя ДК, которые тесно контактируют с эпителием. Показано присутствие М-клеток, транспортирующих антиген, в эпителиальных слоях вблизи БАЛТ [14, 15]. Однако не все очаги БАЛТ имеют контакт с М-клетками, что свидетельствует о существовании других механизмов захвата антигенов – локальный либо через афферентную лимфу.
БАЛТ – важная функциональная структура, обеспечивающая элиминацию вирусов, инициируя иммунный и ограничивая воспалительный ответ. Вследствие различных вирусных инфекций в легких развиваются нарушения, которые ведут к образованию БАЛТ [16]. Например, вирус гриппа провоцирует привлечение ДК в легкие, из-за чего начинается формирование БАЛТ [9]. При этом БАЛТ участвует в развитии местного иммунного ответа, в ней же образовываются нуклеопротеин-специфические плазматические клетки.
Хроническая бактериальная стимуляция также приводит к развитию БАЛТ и последующей гипертрофии по мере развития. Например, БАЛТ присутствовала в легких плодов с хориоамнионитом (31%) или хориоамнионитом с внутриутробной пневмонией (69%) в сравнении с 3% у плодов без признаков инфекции [17].
БАЛТ играет значимую роль в развитии ответа на эндотоксин (компонент грамнегативных бактерий) [18], при аллергии и астме (реактивность БАЛТ у таких пациентов повышена) [19].
ГАЛТ имеет схожие с БАЛТ молекулярные и клеточные механизмы органогенеза. Генез Пейеровых бляшек характеризуется хорошо отлаженным изменением экспрессии [интерлейкин] ИЛ‑7R, [рецептор лимфотоксина-β] LTBR и комплекса хемокинов [20] и достаточно полно описан в литературе.
Наиболее важным является вопрос инициации антиген-специфического иммунного ответа в САЛТ для системного иммунного ответа организма.
Все участники САЛТ действуют как индуктивные ткани антиген-специфического иммунного ответа через общий путь иммунной системы слизистых оболочек (ОПСИС).
На первом этапе профессиональные антиген-захватывающие М-клетки осуществляют селективный транспорт антигенов из эпителия в индуктивные ткани [21]. М-клетки характеризуются низкой деградирующей антигены активностью и высоким трансцитозом, несут на своей поверхности рецепторы для многих микроорганизмов (бактерий, вирусов). Благодаря этому М-клетка селективно транспортирует антигены из эпителия антиген-представляющим клеткам (АПК ДК, макрофаги) в М-клеточный карман (уникальные базо-латеральное вдавление/инвагинация).
Последний этап ОПСИС связан с получением антигена АПК от М-клетки и дальнейшей миграцией АПК в интерфолликулярные зоны или БАЛТ. Во время миграции АПК перерабатывает антиген, выделяя эпитоп, который может быть представлен молекулам главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) [22].
Под действием АПК наивные Т-клетки в индуктивных тканях дифференцируются в Тх1, Тх2 или цитотоксические Т-клетки [23].
Взаимодействие между ДК, Т- и В-клетками в индуктивных тканях обеспечивает коммитирование В-клеток в сторону продукции ИгA [24].
После взаимодействия ИгA-коммитированные В-клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы, преимущественно в эффекторные слизистые (например, lamina propria эпителия ЖКТ, назофарингеальной слизистой и т.д.) через внутригрудной лимфатический проток или систему кровообращения. Такое движение клеток осуществляется благодаря изменению экспрессии адгезионных молекул и хемокиновых рецепторов. Эти комбинации хомминг-рецепторов и хемокиновых рецепторов определяют селективный хоминг ИгA+ В-клеток из индуктивного сайта в собственную пластинку слизистой.
В эффекторных сайтах ИгA-коммитированные В-клетки подвергаются действию ИЛ‑5 и ИЛ‑6 и дифференцируются в ИгA-продуцирующие плазматические клетки. Транспорт ИгA через эпителиальные барьеры достигается тем, что иммунная система образует секреторный ИгA (сИгА), для чего требуется наличие J-цепи и поли-Иг-рецепторы (pIgR).
J-цепь представляет собой небольшой полипептид, регулирующий образование димеров или полимеров ИгА и IM с pIgR энтероцитов. Димерный или полимерный sIgA, содержащий J-цепь, имеет высокую аффинность к pIgR, экспрессированному на базолатеральной части мембраны эпителиоцита, усиливая интернализацию и транспорт комплекса на апикальную часть путем трансцитоза [25].
Для того чтобы индуцировать сИгА, в эффективном участке должна быть создана своеобразная сеть, состоящая из кооперирующих между собой компонентов: димерные/полимерные ИгА-коммитированные В-клетки, происходящие из индуктивных тканей; Тх2 клетки, продуцирующие ИгА-усиливающие цитокины ИЛ‑5 и ИЛ‑6; эпителиальные клетки, экспрессирующие pIgR.
Помимо основной роли сИгА в защите «аэропищеварительного тракта» система иммунитета слизистых обеспечивается и другими компонентами. Особое место среди них занимают Т-клетки слизистых, которые являются производными ОПСИС-зависимого индукционного пути. Периферические цитотоксические Т-лимфоциты в основном распознают цитоплазматические антигены, представляемые молекулами ГКГС І класса. Взаимодействие с мукозальными ДК в индукционных тканях (НАЛТ, Пейеровы бляшки и т.п.) индуцирует клональную экспансию антиген-специфических Т-лимфоцитов. После распознавания специфического антигена мукозальные CD8+ Т-клетки начинают экспрессировать порообразующие и цитолитические гранулы, содержащие цитолитические гранзимы, и обеспечивают цитотоксическую активность по отношению к патологическим клеткам [26].
Существует также уникальная субпопуляция интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ), которые являются ОПСИС-независимыми. ИЭЛ среди эпителиальных клеток присутствуют в соотношении 1:4-1:8, несут Т-клеточный рецептор (ТКР), CD4 и CD8 рецепторы. Большинство CD8+ ИЭЛ несут ТКР-γδ или -γβ. ТКР-γδ предположительно являются тимус-независимыми и развиваются в ГАЛТ [27].
Современные сведения о механизмах действия пероральной бактериальной вакцины ОМ‑85
Все приведенные выше сведения обосновывают необходимость разработки препаратов для иммунизации через слизистые оболочки. В последние годы ведутся активные работы по созданию мукозальных вакцин, которые сталкиваются с трудностями достижения адекватного антиген-специфического иммунного ответа вследствие ограниченной адсорбционной способности слизистых и секреции жидкости. Одним из решений этой проблемы может быть создание эффективной системы доставки антигена в САЛТ, в частности в М-клетки.
Наиболее перспективными сегодня являются:
- генетически модифицированные живые микроорганизмы – включают в себя не патогенные Lactobacilli, аттенуированные штаммы Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Shigella flexneri, Yersinia enterocolica, Listeria monocytogenes, в которые введены гены, кодирующие гетерологичные антигены [28];
- инертные синтетические и гибридные системы доставки для мукозальных вакцин с применением инертных мукозальных антигенов, в т.ч. липидных частиц (липосомы), и биодеградируемые полимерные частицы; химические мукоадгезивные молекулы (карбокси винил полимер), удлиняющие контакт антигена со слизистой [29].
И если перечисленные выше подходы находятся на разных стадиях разработки и внедрения, то клинический арсенал препаратов включает несколько хорошо изученных иммуномодуляторов, среди которых один из наиболее изученных – ОМ‑85, представленный в Украине препаратом Бронхо-мунал® (ООО «Сандоз Украина»).
ОМ‑85 представляет собой продукт щелочного лизиса 21 штамма восьми патогенных бактерий ДП: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniaе, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrhalis.
Активные ингредиенты ОМ‑85 резистентны к прохождению через желудок и вызывают созревание ДК в Пейеровых бляшках, что является ключевым событием в индукции иммунитета ДП [30, 31]. Принципиально важным является вопрос о том, через какие паттерн-распознающие рецепторы ДК взаимодействуют с компонентами ОМ‑85. Наиболее вероятным является взаимодействие ОМ‑85 с TLR4 и TLR2 на поверхности эпителиальных клеток и клеток иммунной системы [32, 33].
По аналогии с другими пероральными вакцинами можно предположить, что ОМ‑85 может проходить немодифицированным через М-клетки и Пейеровы бляшки, попадать в лимфатическую систему и активировать иммунокомпетентные клетки [34, 35].
Тем не менее прямых указаний на способность ОМ‑85 взаимодействовать с М-клетками в доступных литературных источниках не было обнаружено.
ДК, активированные ОМ‑85, продуцируют хемокины, действующие на моноциты и натуральные киллерные (НК) клетки, и фагоцитарные хемокины, индуцирующие миграцию полиморфноядерных нейтрофилов [30].
Действие ОМ‑85 на компоненты врожденного иммунитета проявляется в высвобождении антимикробных пептидов (бета-дефензин‑1, С1g-R) и активации макрофагов с экспрессией провоспалительных (ИЛ‑1β, ИЛ‑6, [фактор некроза опухоли-α] TNF-α) и противовирусных (INF-β) цитокинов [36].
ОМ‑85 снижает инфицирование риновирусом легочных эпителиальных клеток и их гибель in vitro, уменьшает репликацию и увеличивает экспрессию вирус-взаимодействующего белка С1g-R [31, 35].
Было показано, что ОМ‑85-индуцированные ДК активируют Т-клетки in vitro и после перорального приема ОМ‑85 увеличивается противовирусный ответ CD8+ Т-клеток в ДП мышей после гриппозной инфекции [31]. В эксперименте пероральное применение ОМ‑85 вызвало изменение соотношения Тх1/Тх2 и высвобождение противовирусных Тх1 цитокинов [37, 38]. ОМ‑85 также усилил созревание В-клеток in vitro и vivo [39], увеличивая содержание иммуноглобулинов как в сыворотке, так и в ДП.
При наличии в ДП бактериальной и вирусной инфекции ОМ‑85 уменьшал выраженность клинических симптомов и улучшал выживаемость [40]. В одном из исследований было выявлено, что в случае инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniaе, высокая вирулентность возбудителя может маскировать эффект ОМ‑85 [41].
Показано, что ОМ‑85 прямо взаимодействует с иммунными и эпителиальными клетками легких. Препарат улучшает выживаемость бронхоэпителиальных клеток, инфицированных риновирусом. Это действие реализуется через повышение продукции β-дефензина и С1g-R, двух поверхностных белков, связывающих риновирус и облегчающих внутриклеточное разрушение вируса. ОМ‑85 снижает экспрессию IСАМ‑1, облегчающей проникновение вируса внутрь эпителиальной клетки. Регуляторное действие ОМ‑85 на поверхностные белки клеток реализуются двумя сигнальными путями – Erk 1/2 MARK и сАМФ [35].
Протекторный эффект препарата на фоне инфекций ДП был показан у 104 пациентов с ВИЧ, получавших дополнительную терапию [42], что говорит о влиянии препарата на различные звенья иммунологической защиты.
В эксперименте получено достаточно данных относительно того, что ОМ‑85 усиливает распознавание, представление антигенов и внутриклеточный киллинг вирусов [43, 37, 44, 30].
ОМ‑85 увеличивал экспрессию ГКГС II класса, CD86 и CD40 с уменьшением экспрессии ICOSL, что может способствовать повышению продукции противовирусных антител В-клетками [31].
ОМ‑85 снижал интенсивность инфекционного процесса, вызванного риновирусом и вирусом гриппа, через TLR и адапторные белки Trif и MyD88 [33, 4], наиболее вероятно – через TLR4 и TLR2 [32, 33].
ОМ‑85 посредством активации Erk 1/2 MARK стимулирует транскрипционный фактор NFκB, который увеличивает секрецию различных цитокинов макрофагами. В ДК пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) увеличивается секреция ИЛ‑1α, ИЛ-1β, ИЛ‑6 и TNF-α [30].
Примечательно, что в бронхоэпителиальных клетках ОМ‑85 повышает экспрессию С1gR (кальретикулин, белковый рецептор сурфактанта, маннансвязывающий лигандный рецептор, СD93, Аа4). Интересно, что С1gR преимущественно экспрессируется внутриклеточно, но является сигналом апоптоза при экспрессии на поверхности клеток [46], где связывает белки теплового шока, интегрины, вирусные и бактериальные белки [47]. Активация С1gR повышает число β-клеток и продукцию ИЛ‑10 [48], что может иметь место в реализации противовоспалительного эффекта ОМ‑85.
ОМ‑85 способен усиливать продукцию ИФН типа I, в том числе вирусиндуцированную продукцию ИФН-γ и ИНФ-β [45].
Во время обострения бронхиальной астмы (БА) и развития гиперреактивности бронхов преобладает Тх2 иммунный ответ. В многочисленных клинических исследованиях показано, что пероральный прием ОМ‑85 активирует ДК слизистой ЖКТ, что индуцирует перемещение про-Тх1 / анти-Тх2 Т-регуляторных клеток в легкие [49-52]. ОМ‑85 также уменьшает экспрессию Тх2-ассоциированных маркеров на ДК в слизистой ЖКТ [45]. В легких Тreg, индуцированные под действием ОМ‑85, ингибируют Тх2-ассоциированный иммунный ответ, влияя на состояние ДК легких [43]. Такая активность снижает уровень аллерген-специфического воспаления и гиперчувствительность бронхов [53]. ОМ‑85 снижал инфильтрацию слизистой воспалительными клетками при БА и аллергическом рините (АР), уменьшал метаплазию и секрецию, ослаблял ремоделирование ДП в эксперименте [49-52]. Учеными во время исследований было установлено, что ОМ‑85 снижал повышенные уровни сывороточных иммуноглобулинов G1 и Е при АР и БА [54, 53]. При использовании малых доз ОМ‑85 получены противоречивые данные касательно воспалительноклеточной инфильтрации, сыворочного ИгE и т.д. [55]. Эти противоречия частично объяснялись тем обстоятельством, что ОМ‑85 может снижать уровень ключевого активатора эозинофилов ИЛ‑5 и уменьшать гиперреактивность бронхов [56].
Основные механизмы иммунотропного действия ОМ‑85 представлены на рисунке 1.
Эффективность ОМ‑85 в лечении и профилактике респираторных инфекций у детей
Пероральный прием ОМ‑85 снижал число случаев, распространенность и длительность эпизодов инфекций у детей с частыми респираторными инфекциями в анамнезе в плацебо-контролируемых исследованиях [57-60] и в исследованиях с активным компараторами-пробиотиками [61].
У большинства детей с хроническим тонзиллитом профилактический прием препарата улучшал течение заболевания и у части из них предупреждал необходимость хирургического лечения [59].
При хроническом синусите профилактический прием ОМ‑85 ускорял выздоровление и уменьшал проявления инфекций [62], а при подостром синусите уменьшал воспалительные явления и число обострений [63].
У детей, проживающих в регионах с неблагоприятными погодными условиями и плохой экологией, ОМ‑85 уменьшал число случаев и распространенность инфекций ДП (ИДП) [64].
При этих же заболеваниях ОМ‑85 снижал объем медикаментозного лечения (в т.ч. антибиотикотерапии), число пропусков занятий в школе. Препарат хорошо переносился (на уровне плацебо), побочные явления были незначительными и быстро проходили.
Профилактическая терапия с помощью ОМ‑85 снижала длительность и число случаев обострений астмы/визинга (свистящего дыхания) у детей [65, 49, 66, 67] и госпитализаций вследствие ухудшения течения астмы [68].
Снижение числа обострений объясняется меньшей частотой респираторных инфекций [66]. ОМ‑85 снижал также необходимость в применении антибиотиков [65]. Препарат хорошо переносился пациентами, его добавление к кортикостероидной терапии не вызывало повышения частоты побочных эффектов [66].
Были изучены результаты 7 клинических исследований с участием детей, страдающих частыми респираторными инфекциями (1993-2011) [69]. Установлено, что применение ОМ‑85 достоверно снижало число пропущенных школьных занятий, длительность эпизодов заболеваний и количество курсов антибиотикотерапии. Оценочный анализ продемонстрировал, что ОМ‑85 наиболее эффективен у пациентов, страдающих частыми респираторными инфекциями.
Также авторы обратили внимание на то, что респираторные инфекции часто обостряют у детей сопутствующую астму и визинг, которые часто служат критериями исключения в клинических исследованиях. Однако в своей реальной практике врачи сталкиваются именно с такими состояниями. С. Razi и соавт. (2010) показали способность ОМ‑85 предотвращать развитие визинга, вызываемого респираторными инфекциями. Вторичная профилактика визинга у таких детей достигла эффективности 37,9% (р<0,01) [66].
Способность предупреждать развитие острых респираторных инфекций у детей была проанализирована в нескольких систематических обзорах. Steurer-Stey и соавт. (2004); оценив 13 клинических исследований (n=2721), достаточных доказательств этой способности не обнаружили [70].
Позднее U. Schaad (2010) провел систематическую оценку эффективности ОМ‑85 в предупреждении эпизодов респираторных инфекций у детей. В 8 клинических исследованиях было показано снижение частоты повторных респираторных инфекций на 26,6%. Вместе с тем ученый отметил большую гетерогенность полученных результатов вследствие различий дизайнов клинических исследований [71].
В систематическом обзоре [72], включавшем 35 исследований (4060 детей моложе 18 лет), было показано снижение частоты повторных респираторных инфекций на 40% при применении иммуномодулятора. Одним из важных выводов этой работы стало то, что иммуномодулирующие препараты должны применяться у детей с доказанной высокой чувствительностью к повторным острым респираторным инфекциям. ОМ‑85 применялся в 9 исследованиях (n=852) и характеризовался достоверным эффектом (Z=5,19; р<0,001) [73-75].
В 2018 г. были опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа применения ОМ‑85 при хронических ИДП [76]. В обзор было включено 53 рандомизированных клинических исследования (РКИ) с участием 4851 ребенка. Выбор исследований основывался на следующих критериях:
- дизайн – РКИ;
- участники – дети с частыми ИДП (ЧИДП);
- воздействия и сравнения: эффективность и безопасность рутинной терапии ЧИДП (противоинфекционная и противовирусная терапия) с/без плацебо против рутинной терапии, дополненной ОМ‑85;
- пациенты получили как минимум один курс ОМ‑85 (3 мес);
- конечные точки: первичной конечной точкой было число пациентов с ИДП; вторичные – длительность курса антибиотиков, заболеваний, лихорадки, кашля и хрипов, уровень сывороточных ИгG, ИгА, ИгМ и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+). Из анализа исключались исследования, повторявшие уже существующие; ОМ‑85 применялся вместе с другими препаратами (интерфероны и т.д.), если ОМ‑85 сравнивался с группами контроля, в которых применялось не общепринятое лечение (трансфер фактор или другие иммуномодуляторы), а также если в исследовании не приводились первичные результаты.
Прием ОМ‑85 положительно коррелировал со снижением частоты ИДП ([разность средних] РС=2,33; 95% ДИ от -2,75 до -1,90; р<0,00001) в сравнении с контрольной группой (рис. 2).
Лечение, дополненное приемом ОМ‑85, оказалось более эффективным, чем в контрольных группах, относительно длительности курсов антибиотикотерапии, инфекций (рис. 3), лихорадки, кашля и хрипов (рис. 4). Кроме того, на фоне приема ОМ‑85 повышались уровни ИгА, ИгG, ИгМ и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+). Но наряду с положительным терапевтическим эффектом ОМ‑85 повышал частоту побочных явлений ([относительный риск] ОР=1,39; 95% ДИ 1,02-1,88; р=0,04), не оказавших, впрочем, существенного влияния на курс лечения. Большинство нежелательных явлений представляли собой кожные высыпания и легкие желудочно-кишечные реакции. Уровень доказательности в отношении побочных реакций очень низкий вследствие малочисленности оригинальных исследований. Поэтому необходимо дальнейшее проведение хорошо продуманных и организованных клинических исследований с привлечением большого числа пациентов.
Эффективность ОМ‑85 в лечении и профилактике респираторных инфекций у взрослых
Возможность применения иммуномодуляторов в комплексной терапии ХОЗЛ показана в таких авторитетных документах, как Швейцарское руководство по ХОЗЛ [77] и GOLD-2011.
F. De Benedetto и соавт. (2013) проанализировали результаты 7 клинических исследований эффективности ОМ‑85 в предотвращении респираторных инфекций у пожилых пациентов.
В РКИ с включением 290 пожилых пациентов, проживающих в интернатах для престарелых, назначение ОМ‑85 ассоциировалось с уменьшением числа больных ИДП на 28% вследствие снижения случаев острого бронхита на 40% (р<0,01) [78]. Это исследование подтверждает ранее полученные результаты [79].
Профилактическая роль ОМ‑85 в снижении числа обострений у пожилых пациентов с хроническим бронхитом и ХОЗЛ была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях. Применение препарата на 55% снижало число дней госпитализации и длительность активного обострения (р=0,037) [80]. Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании [81].
Есть исследования и с участием более молодой группы пациентов с ХОЗЛ средней степени тяжести и хроническим бронхитом [82]. У таких больных ОМ‑85 достоверно уменьшал число обострений (р=0,014). Эффект был более выраженным у пациентов с ≥2 обострениями и курильщиков (р=0,001).
Более позднее обширное клиническое исследование также показало снижение частоты повторных обострений (23 против 33% в группе плацебо; р<0,05) и уменьшение частоты назначения антибиотиков (37 против 63%; р<0,05) [83].
Большое значение имели результаты, полученные относительно терапии пациентов с ХОЗЛ и респираторными инфекциями на фоне ВИЧ-инфекции [84]. У 65 пациентов было зафиксировано снижение числа циклов приема антибиотиков и госпитализации после приема ОМ‑85. Данное исследование было продолжено до 4 лет с включением 104 пациентов с ВИЧ-инфекцией и повторяющимися сезонными респираторными бактерийными инфекциями, получавших ОМ‑85. Выявлено уменьшение приема антибиотиков и образования потенциально устойчивых линий микроорганизмов. Экономическая эффективность за период наблюдения составила 91 евро на 1 пациента. Особую результативность продемонстрировал прием ОМ‑85 у курильщиков и пациентов с ХОЗЛ [42].
Врачам-клиницистам достаточно часто приходится сталкиваться с пациентами, страдающими такими хроническими заболеваниями ДП, как АР, БА и ХОЗЛ. Эти больные очень чувствительны к респираторным инфекциям, обостряющим основное заболевание. Было проведено открытое проспективное последовательное исследование 84 пациентов (16-65 лет), имевших >3 эпизодов респираторных инфекций за год до включения в исследование. Пациентам проводилось стандартное лечение по основному заболеванию (АР, БА, ХОЗЛ) с включением ОМ‑85 в течение 3 мес с последующим 6-месячным наблюдением. Прием препарата способствовал уменьшению числа повторных инфекций на 45% (р<0,05) и обострений основных заболеваний на 36% [85].
Фармакоэкономические аспекты применения ОМ‑85
Немаловажным вопросом является экономическая составляющая эффективности ОМ‑85 в профилактике повторных респираторных инфекций и обострениях хронических заболеваний дыхательной системы.
Параллельно с клиническими исследованиями было проведено несколько фармакоэкономических. J.P. Collet и соавт. (2001) осуществили плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, в котором эффективность определялась разницей между числом тяжелых обострений и числом госпитализаций у пациентов с ХОЗЛ, поделенных на 2 группы: группу плацебо и группу ОМ‑85. Медиана затрат на профилактику госпитализации составила 45 канадских долларов (CDN) (95% DU; 210 CDN). Однако затраты на госпитализацию при применении ОМ‑85 были достоверно ниже (р=0,02). Кроме того, уменьшились непрямые затраты (рассчитывались только для обострений у больных, лечившихся дома) – на 36%, но эти изменения не были достоверными. Полученные результаты показали, что ОМ‑85 может стать ключевым элементом в улучшении контроля ХОЗЛ и, что не менее важно, обладает положительным фармакоэкономическим профилем [86].
По заказу Французской системы социального страхования было проведено исследование макроэкономической эффективности профилактики повторяющихся ринофарингитов у детей с помощью ОМ‑85. Среднее значение прямых затрат на лечение острого ринофарингита составило 49,39 евро. Профилактическое применение ОМ‑85 предотвращало 1,2 повторных заболевания в течение 6 мес, экономя при этом 67,83 евро. Анализ чувствительности подтвердил объективность разработанной модели и показал сохранение от 6,28 до 303,64 евро прямых затрат для каждого отдельного индивидуума, проходившего профилактическое лечение. Анализ показал также, что профилактический прием ОМ‑85 экономически выгоден, если предотвращается 0,15 случая инфекций и если прямые затраты на помощь при остром ринофарингите превышают 4,78 евро. Таким образом, есть основания считать применение ОМ‑85 экономически обоснованным у детей с риском повторных острых ринофарингитов и назначать дополнительно к рекомендованным средствам [87].
Подобные исследования проводились и в других странах с разным уровнем экономического развития.
В Китае для оценки фармакоэкономических показателей при лечении хронического бронхита и риносинусита была разработана модель решения по эффективности затрат, с помощью которой ОМ‑85 сравнивали с наиболее хорошо зарекомендовавшей себя традиционной терапией. Учитывались как клиническая эффективность, так и побочные явления. Показано, что ОМ‑85 в сравнении с только стандартной терапией обеспечивает лучшую клиническую эффективность и меньшие общие затраты [88].
Подобные результаты были получены в Аргентине в ходе многоцентрового клинического исследования экономической эффективности профилактической терапии с включением ОМ‑85 у больных АР, БА и ХОЗЛ. Отмечено уменьшение числа случаев повторных инфекций и обострений с 85 до 45,5% (р<0,05), госпитализаций – с 10 до 2%. За месяц общие затраты на пациента с АР, вызванным реинфекциями или обострением, составили 448,40 и 269,9 аргентинского песо в группе ОМ‑85 против 660,40 и 574,40 песо (без препарата). Эти данные красноречиво свидетельствуют об экономической обоснованности профилактического применения ОМ‑85 [89].
Таким образом, бактериальный лизат ОМ‑85 имеет достаточно изученное иммуномодулирующее действие, направленное на различные звенья врожденного и приобретенного иммунитета, мишенью которого являются процессы презентации антигенов в иммунной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (желудочно-кишечного и респираторного тракта), активирует защиту как против бактериальных, так и вирусных агентов. Дальнейшие эффекты препарата реализуются на системном уровне и в слизистых оболочках различных дыхательных путей.
Можно сделать вывод, что применение ОМ‑85 в лечении и профилактике респираторных инфекций реализуется путем иммунологических механизмов. В основе этих механизмов лежит способность препарата влиять на продукцию цитокинов, усиливать продукцию интерферона (в том числе вирус-индуцированную продукцию ИНФ-α и ИНФ-b), а также различных Иг, среди которых обращает на себя внимание повышение уровня секреторного ИгA.
Ом‑85 позволяет модулировать иммунный ответ. Так, раскрыт механизм действия ОМ‑85 как модулятора мукозального иммунного ответа за счет ограничения избыточной воспалительной реакции с одновременным потенцированием врожденного иммунитета [90], что позволяет обеспечивать контроль над начальной фазой развития инфекции.
Терапевтические эффекты ОМ‑85 доказаны как при острых респираторных заболеваниях, так и при обострении хронических заболеваний дыхательной системы (АР, БА, ХОЗЛ и т.д.) на разных стадиях инфекционного процесса.
Клинически и фармакоэкономически обоснованным является использование ОМ‑85 (препарат Бронхо-мунал®) в профилактике повторных острых респираторных инфекций и предотвращении инфекционных обострений хронических заболеваний дыхательной системы.
Литература
- Kiyono H., Fukuyama S. NALT – versus Peyer’s-patch-mediated mucosal immunity. Nat Rev Immunol. 2004 Sep;4(9):699-710.
- Kunisawa J., Fukuyama S., Kiyono H. Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract: their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system. Curr Mol Med. 2005 Sep;5(6):557-572.
- Randall T.D. Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) structure and function. 2010;107:187-241.
- Sminia T., van der Brugge-Gamelkoorn G.J., Jeurissen S.H. Structure and function of bronchus-associated lymphoid tissue (BALT).Crit Rev Immunol. 1989;9(2):119-50.
- Pabst R., Tschernig T. Perivascular capillaries in the lung: an important but neglected vascular bed in immune reactions? J Allergy Clin Immunol. 2002 Aug; 110(2):209-14.
…
90. Dang A.T. et al. OM‑85 is an immunomodulator of interferon-β production and inflammasome activity //Scientific reports. – 2017. – Т. 7. – Р. 438-444.
*ОМ‑85 – запатентованное название орального бактериального лизата восьми наиболее распространенных возбудителей бактериальных ИДП.
Полный список литературы находится в редакции.
4-62-БРМ-ОТС-0919.
Информация для специалистов сферы охраны здоровья.
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (48), 2019 р.