6 лютого, 2020

Ведення хворих на спінальну м’язову атрофію: час для реальних змін

Автори:

А.В. Шатілло, Р. Стефанов, В.М. Матюшенко, Л.А. Лівшиць, Г.В. Макух, В.О. Рогозинський, І.П. Трофімов, В.Ю. Мартинюк, В.О. Свистільник, О.О. Мірошніков

Стаття у форматі PDF

Вирішення проблеми лікування рідкісних нервово-м’язових захворювань (РНМЗ) та інших орфанних патологій є вкрай важливим для досягнення високого рівня медичної допомоги в Україні та відповідності національної системи охорони здоров’я європейським стандартам.Минулого року наприкінці осені в м. Києві відбувся круглий стіл «Пілотна мережа мультидисциплінарних команд на прикладі спінальної м’язової атрофії. Шлях до інтеграції в європейську мережу референтних центрів (ERN)», у ході якого обговорювали ініціативу щодо створення національної мережі з мультидисциплінарних груп фахівців із РНМЗ. Участь у заході взяли науковці та лікарі різних спеціальностей, а також представники благодійного фонду «Діти зі спінальною м’язовою атрофією».

СМА – ураження рухових нейронів або мультиорганне захворювання?

Із програмною доповіддю «Спінальна м,язова атрофія (СМА) в Україні: реалії та перспективи» виступив науковий співробітник ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» (м. Харків), кандидат медичних наук Андрій Валерійович Шатілло.

– У нещодавно виданих міжнародних рекомендаціях із діагностики та лікування СМА (Mercuri E. et al., 2018) це захворювання визначають як складний генетично-детермінований розлад, який має багато різних клінічних аспектів і тому має розглядатися виключно з позицій мультидисциплінарного підходу. Сьогодні парадигма ведення пацієнтів зі СМА істотно змінюється. Якщо ще донедавна родини пацієнтів були змушені самі координувати обстеження дитини та візити до лікарів, то згідно із сучасними рекомендаціями цю функцію має взяти на себе так званий лікар-координатор – зазвичай це дитячий невролог, який глибоко обізнаний із перебігом і потенційними наслідками цієї патології. Це дасть змогу здійснювати моніторинг прогресування різних патологічних процесів у структурі захворювання та своєчасно призначати превентивне лікування, якщо воно, звісно, можливе.

При підозрі на СМА наразі рекомендується обов’язкове виконання молекулярно-генетичного аналізу для верифікації діагнозу. Генетичний дефект (делеція чи мутація) локалізується на хромосомі 5q із залученням SMN1, що кодує білок SMN (survival motor neuron – білок виживаності мотонейронів), украй необхідний для нормального розвитку та функціонування. В основу клінічної класифікації СМА (табл.) покладено вік дебюту та ступінь тяжкості перебігу (Wang C. H. et al., 2007); вона не враховує кореляцію з даними генетичного аналізу. Частіше трапляються 1 та 2 типи захворювання.

На сьогодні в реєстрі благодійного фонду «Діти зі СМА» налічується 244 пацієнти. Звісно, це не остаточне число, адже державного реєстру хворих на СМА в Україні немає. Відповідно до даних зазначеного реєстру, 23% українських пацієнтів мають 1 тип СМА, 50% – 2 тип, 18% – 3 тип і в 4% тип не визначено.

Найпоширенішими призначеннями для «лікування» СМА в Україні й досі залишаються полівітаміни групи В, полівітаміни на основі карнітину, нейромідин, АТФ, триметилгідразиній пропіонат, кортексин, іглорефлексотерапія, електростимуляція, масаж тощо. Водночас міжнародні консенсуси з ведення пацієнтів зі СМА рекомендують такі методи немедикаментозної терапії:

фізична терапія (терапія активними й пасивними рухами);
інвазивна та неінвазивна вентиляція легень;
трахео- чи гастростомія для забезпечення безпечного й адекватного нутритивного та водного балансу;
вакцинація;
паліативна хірургічна корекція (в тому числі сколіозу), використання ортезів, протезування;
мобілізація (мотоколяски).

Лікар-координатор, який веде пацієнта зі СМА, координує отримання ним інтенсивної терапії, фармакотерапії, пульмонологічного й ортопедичного лікування, контролює харчування, стан шлунково-кишкового тракту та кісток, нейром’язові аспекти реабілітації та визначає пріоритетні дії в разі ураження інших органів (рис.).

Стратегія сучасної фармакотерапії спрямована на підвищення рівня білка SMN. Принципово цього можна досягти або шляхом заміни гена з використанням вірусного вектора для доставки в клітини функціонального гена SMN1 (експериментальний препарат AVXS‑101), або шляхом модифікації сплайсингу гена SMN2 для посилення синтезу функціонального білка SMN. Другий шлях видається реалістичнішим: наразі у світі вже зареєстрований препарат нусинерсен, який уводиться інтратекально та збільшує рівень SMN у центральній нервовій системі (ЦНС). На фінальних стадіях клінічних досліджень перебуває інший інноваційний препарат – рісдіплам, який на відміну від нусинерсену зумовлює збільшення рівня SMN як у ЦНС, так і на периферії. При цьому рісдіплам являє собою низькомолекулярну сполуку, ключовою перевагою якої є можливість перорального прийому.

Мультиорганне захворювання потребує мультидисциплінарного підходу

Про принципи роботи ERN (European Reference Networks – Європейські довідкові мережі) із лікування рідкісних складних захворювань у форматі відеозвернення учасникам круглого столу розповів член Наглядової ради ERN, директор Інституту рідкісних хвороб Болгарії, професор Румен Стефанов.

– Потреба в створенні експертних центрів із питань рідкісної патології не викликає жодних сумнівів, адже на сьогодні відомо про існування більш ніж 6 тис. таких захворювань. Загалом у Європейському Союзі (ЄС) на рідкісні складні захворювання страждає як мінімум 1 особа з близько 30 млн. При цьому пацієнтів з одним певним рідкісним захворюванням дуже мало й так само мало експертів із саме цієї специфічної патології. Тому в ЄС створена система ERN – це віртуальні мережі за участю медичних працівників по всій Європі. Вони спрямовані на боротьбу зі складними чи рідкісними захворюваннями та станами, що потребують високоспеціалізованого лікування й концентрації знань і ресурсів. Ведення пацієнта в рамках системи ERN являє собою приклад реалізації мультидисциплінарного підходу.

Щоб переглянути діагноз і лікування пацієнта, координатори ERN скликають віртуальні консультативні ради медичних фахівців із різних дисциплін і віддалено обговорюють кожний конкретний випадок, використовуючи спеціалізовану ІТ-платформу та засоби телемедицини. Використання сучасних засобів комунікації в поєднанні з можливостями цифрових технологій (eHealth) заощаджують ресурси, дають лікарям змогу краще аналізувати дані, обмінюватися досвідом із питань оптимізації діагностики, лікування та догляду за хворими з фахівцями з різних країн. Це дозволяє пацієнтам отримувати потрібні консультації та лікування без необхідності виїжджати в іншу країну.

Крім того, ERN полегшують обмін знаннями та досвідом, проведення клінічних досліджень, процеси підготовки й підвищення кваліфікації фахівців, складання методичних настанов.

Ініціатива щодо створення та функціонування ERN належить країнам-членам ЄС. Рада країн-членів ЄС є офіційним органом, що уповноважений схвалювати та припиняти членство в мережах. Рада має представників у всіх країнах ЄС і Європейської економічної зони.

Наразі існує вже 24 референтні мережі, котрі спеціалізуються на різних захворюваннях. Загалом мережа ERN включає більш ніж 30 лікарень і 900 відділень. У рамках цієї мережі надана медична допомога тисячам пацієнтів, і організація процесу постійно вдосконалюється. Так, під час IV конференції ERN, що відбулася в м. Брюссель (Бельгія) 21-22 листопада 2018 р., країни-члени прийняли 18 індикаторів якості, що дають змогу здійснювати об’єктивний моніторинг діяльності включених до мережі центрів.

Із пропозицією про утворення осередків, що опікуватимуться наданням хворим мультидисциплінарної допомоги, виступив президент Харківського благодійного фонду «Діти зі СМА» Віталій Миколайович Матюшенко.

– У Європі функціонує Мережа мультидисциплінарних команд, яка надає медичну допомогу пацієнтам із РНМЗ (ERN Euro-NMD) і допомагає долати бар’єри на шляху до її отримання. Поряд із лікарями активну участь у роботі цієї мережі беруть і пацієнтські організації, що об’єднують хворих на РНМЗ і членів їхніх родин. Безумовно, такий підхід є раціональним й у випадку СМА. Мультидисциплінарні команди – це колективи експертів із різних сфер, які тимчасово утворюються для забезпечення колегіальності рішень й узгодженості дій під час надання консультаційних послуг, керуючись індивідуальним планом роботи для дітей і дорослих, хворих на СМА. Мета роботи мультидисциплінарних команд полягає в наданні комплексної медичної допомоги хворим на СМА та створенні її пілотної недержавної моделі. Членами такої команди стають працівники лікувальних, наукових, громадських, державних установ, які бажають зробити свій внесок у справу допомоги хворим на СМА. Роботу мультидисциплінарної команди організовує лікар-невролог на підставі комплексної оцінки проблем пацієнта, колегіальності в прийнятті рішень і пріоритетності проблем, які підлягають корекції, використовуючи пацієнт- і проблемно-орієнтований підхід. До складу такої команди також входять педіатр, психолог, фізіотерапевт, дієтолог, ортопед і реаніматолог.

У рамках реалізації пілотного проекту в Україні пропонується створити мережу мультидисциплінарних команд з осередками в Харкові, Києві, Львові, Запоріжжі, Одесі (з подальшим залученням нових членів). Керування роботою мережі та вирішення організаційних питань здійснюватиме експертна комісія, збори якої скликатимуться за потребою. До її складу будуть включені представники благодійного фонду «Діти зі СМА», в тому числі медичної ради та волонтери з числа експертів. Утворити таку мережу в Україні пропонується у 2020 р., а згодом отримати запрошення на співпрацю з ERN Euro-NMD.

Для успішного функціонування мережі мультидисциплінарних команд необхідні такі складові:

організаційна – наявність ініціативних осередків, однодумців, зацікавлених осіб;
функціональна – здатність надавати мультидисциплінарну допомогу пацієнтам зі СМА завдяки знанням, досвіду, технічному забезпеченню, доступу до технологій, комунікаційній інтероперабельності (здатність системи взаємодіяти та функціонувати з іншими системами без обмеження доступу й реалізації);
фінансова – наявність стабільного фінансування для підтримки діяльності базового рівня, розвитку й удосконалення;
законодавча – забезпечення правової підтримки на місцевому рівні, на рівні держави, а також міжнародна інтеграція для успішного результату.

Українська мережа мультидисциплінарних команд створюється з метою подальшої інтеграції до ERN і розширення доступу пацієнтів та лікарів до інформаційних ресурсів і підвищення ефективності допомоги громадянам України, хворим на СМА й інші РНМЗ.

Мультидисциплінарний підхід починається з точного діагнозу

Про стан діагностики СМА в Україні розповіла завідувач лабораторії геноміки людини Інституту молекулярної біології та генетики НАН України (м. Київ), доктор біологічних наук, професор Людмила Аврамівна Лівшиць.

– СМА є генетично детермінованим захворюванням, тому генетична діагностика з точним визначенням мутацій і консультація лікаря-генетика є принципово важливими, особливо в контексті розвитку фармакогенетики та розроблення інноваційних засобів таргетної терапії.

СМА – це захворювання з класичним аутосомно-рецесивним типом успадкування, при якому хворі діти народжуються в абсолютно здорових батьків, у родоводі яких ніколи не було хворих. Здорові батьки дитини зі СМА є гетерозиготними носіями рецесивного патологічного гена, й ризик повторного народження в них хворої дитини становить 25%. Тому дедалі актуальнішим видається питання про скринінг гетерозиготних носіїв патологічних генів або скринінг новонароджених із метою вчасного лікування.

У середньому 1 людина на 50-60 осіб є гетерозиготним носієм гена СМА. За даними досліджень, проведених на базі відділу геноміки людини Інституту молекулярної біології та генетики НАН України, в нашій країні цей показник сягає 1:31 (2,24% популяції) (Соловьев О. и соавт., 2013).

Слід зазначити, що Україна була однією з перших країн, у якій було започатковано дослідження та діагностика СМА. Зокрема, в рамках наукових досліджень на базі Інституту молекулярної біології та генетики НАН України проводилася пренатальна діагностика СМА з використанням аналізу делеції 7-го екзону гена telSMN (у матеріалі плода) та встановлення гетерозиготного носійства мутантного гена. Згодом були розроблені модифіковані методики аналізу кількості копій гена SMN2 з використанням кількісної полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі, що має значення для прогнозу перебігу захворювання. Наразі одним із найперспективніших методів генетичного аналізу при СМА можна вважати високочутливу методику мультиплексної лігазнозалежної зондової ампліфікації (MLPA), що дає змогу визначити делеції та копійність генів SMN1 і SMN2. Методику MLPA сьогодні широко використовують за кордоном, особливо з метою скринінгу СМА: такі пілотні проекти вже реалізуються в США, Ізраїлі, Німеччині та Росії. В Україні вже працюють лабораторії ДНК діагностики, у яких виконується практично весь комплекс молекулярно-генетичних досліджень, доцільних у ході діагностики СМА.

Отже, генетичне дослідження є золотим стандартом у діагностиці СМА. Визначення специфічної мутації має важливе значення для прогнозу перебігу СМА, з,ясування статусу носійства, пренатальної та периімплантаційної діагностики в родині хворого та вибору засобів терапії.

Досвідом генетичних досліджень при підозрі на СМА поділилася керівник лабораторії генетичних досліджень, провідний науковий співробітник ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України» (м. Львів), доктор біологічних наук Галина Василівна Макух.

– СМА є однією з найчастіших причин дитячої смертності від спадкових захворювань, однак останніми роками завдяки значним успіхам у фармакогенетиці в цих пацієнтів з’явилася надія на лікування. Поширеність СМА в Україні загалом зіставна з такою у світі: в середньому з цим захворюванням народжується 1 дитина на 6-11 тис. Як відомо, СМА зумовлена мутаціями чи делеціями в гені SMN1, які призводять до недостатього вироблення функціонально активного білка SMN, що має критичне значення для виживаності мотонейронів, а також впливає на периферичні органи та тканини. Наразі відзначається висока затребуваність дородової діагностики СМА в родинах, у яких уже були випадки народження дітей із цим захворюванням.

Нами було проведено дослідження з молекулярно-генетичним визначенням частоти гомозиготних делецій 7-го та 8-го екзонів гена SMN у пацієнтів високого ризику СМА (n=480). За результатами молекулярно-генетичного дослідження, делеція 7-го та 8-го екзонів гена SMN1 була виявлена у 29,4% випадків, делеція 7-го екзону гена SMN1 – у 3,1%, делеція 7-го та 8-го екзонів гена SMN2 – у 4,5% пацієнтів. У 219 пацієнтів делецій виявлено не було. Завдяки молекулярно-генетичному аналізу, що підтвердив наявність гомозиготних делецій екзонів 7-го та 8-го гена SMN1, удалося верифікувати діагноз СМА в 172 пацієнтів різних вікових категорій.

СМА – дуже гетерогенне захворювання, його перебіг може бути нетиповим. Багато в чому це залежить від кількості копій гена SMN2 у конкретного пацієнта: «залишкова» кількість білка SMN, що ними виробляється, зумовлює легший перебіг захворювання. Білок SMN міститься в усіх клітинах організму. Знижений рівень білка SMN у ЦНС і периферичних тканинах є основою патогенезу СМА. Проте доведено, що рівень білка SMN також знижується й у скелетних м’язах, клітинах крові (тромбоцитах, ретикулоцитах, еритроцитах, гранулоцитах, мононуклеарах) і фібробластах у пацієнтів зі СМА порівняно зі здоровими особами в групах контролю. Використання інноваційних препаратів, які підвищують рівень білка SMN у різних органах і системах організму, відкриває нові підходи до комплексного лікування пацієнтів зі СМА.

***

Під час роботи круглого столу були заслухані численні виступи науковців і клініцистів, а також відбулися активні професійні дискусії. Учасники заходу висловили думки з приводу створення та різних аспектів функціонування майбутньої мережі мультидисциплінарних команд із ведення пацієнтів зі СМА. Так, Валентин Олександрович Рогозинський від імені колективу кафедри дитячої хірургії та ортопедії Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця (м. Київ) представив доповідь, присвячену спінальній патології (зокрема, сколіозу) в пацієнтів зі СМА, що пересуваються на інвалідних візках, розкривши її на конкретних клінічних прикладах. Завідувач Центру надання паліативної допомоги м. Києва, лікар-анестезіолог Ігор Петрович Трофімов порушив важливе питання про налагодження паліативної допомоги пацієнтам зі СМА та співпрацю з їхніми сім’ями. Завідувач кафедри дитячої неврології та медико-соціальної реабілітації Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) ім. П. Л. Шупика (м. Київ), директор ДЗ «Український медичний центр реабілітації дітей з органічними ураженнями нервової системи», кандидат медичних наук Володимир Юрійович Мартинюк висловився з приводу законодавчих підстав функціонування мережі. Доцент кафедри дитячої неврології НМАПО ім. П.Л. Шупика, кандидат медичних наук Вікторія Олександрівна Свистільник підкреслила важливість державного фінансування сучасної медичної допомоги дітям зі СМА та навчання лікарів особливостям лікувальної роботи з цими пацієнтами, а також розповіла про підготовленість до участі в роботі мережі мультидисциплінарних команд колективу Київської міської дитячої клінічної лікарні № 1. Провідний науковий співробітник відділення психоневрології для дітей із перинатальною патологією й органними захворюваннями ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. О. М. Лук’янової НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Олександр Олександрович Мірошніков висловив від імені керівництва закладу готовність приєднатися до такої мережі, а також поділився досвідом міждисциплінарного ведення та реабілітації дітей із тяжкими РНМЗ, зокрема зі СМА.

Підготувала Анжела Томічева

Матеріал підготовлено за сприяння ТОВ «Рош Україна»,

м. Київ, 04070, вул. П. Сагайдачного, 33.

Тел.: +380 (44) 354 30 40,

факс: +380 (44) 354 304.

www.roche.ua

UA/RISD/2001/0002

РЕЗОЛЮЦІЯ

круглого столу «Пілотна мережа мультидисциплінарних команд на прикладі СМА. Шлях до інтеграції в ERN»

25 жовтня 2019 року, м. Київ

Учасники круглого столу – медичні працівники, профільні спеціалісти, науковці, представники Комітету Верховної Ради України з питань здоров’я нації, медичної допомоги та медичного страхування, інші зацікавлені сторони та представники пацієнтської організації «Діти зі СМА», що репрезентує пілотний проект мультидисциплінарної команди для лікування СМА, ставлять за мету об’єднати творчий потенціал для поглиблення знань, обміну досвідом, практичного впровадження найсучасніших методів лікування, діагностики та профілактики СМА й інших РНМЗ.

Заслухавши доповіді міжнародних і вітчизняних експертів, лікарів, представників пацієнтської організації, органів законодавчої влади, а також зацікавлених сторін.

Враховуючи чинне законодавство та міжнародні зобов’язання України, задекларований рух нашої держави до ЄС, пропозиції учасників круглого столу.

Беручи до уваги рекомендації Ради Європи та послання Європейської Комісії до Європейського Парламенту щодо рідкісних захворювань, досвід чинної європейської мережі референтних центрів (ERN) і мультидисциплінарних команд.

Спираючись на:

наявний в Україні досвід медичної допомоги пацієнтам зі СМА й іншими РНМЗ і профілактики спадкової патології, індивідуалізації засобів первинної, вторинної та третинної медичної допомоги та профілактики;
усвідомлення, що соціальний ефект виникне лише при поєднанні зусиль усіх – учених і лікарів, батьків і, найголовніше, держави, котрі вкладуть свої знання та сили у створення мережі для подолання кризової ситуації у сфері допомоги пацієнтам зі СМА й іншими РНМЗ;
сучасний етап реалізації пілотного проекту «Мультидисциплінарна команда для СМА».

Визнаючи необхідність створення мережі мультидисциплінарних команд, які враховують потреби пацієнтів із РНМЗ, а також розроблення державної політики (програми) медичної допомоги пацієнтам зі СМА й іншими РНМЗ, у тому числі для подальшої інтеграції України в ERN.

Вирішили:

Організувати національну мережу з мультидисциплінарних груп фахівців зі СМА шляхом утворення насамперед осередків у Києві, Львові, Одесі, Запоріжжі, котрі мають стати основою для створення відповідної державної програми, підписавши меморандум про наміри.
Створити Наглядову раду зазначеної мережі.
Узяти за основу положення про мультидисциплінарні команди терміном на 1 рік або до виникнення суттєвих зауважень (внесення правок за методом узгодження сторонами).
За участю представників усіх зацікавлених сторін – органів державної влади, науковців, міжнародних і пацієнтських організацій, бізнесу, незалежних експертів – визначити шляхи фінансування, функціонування, стабільність, законодавчу й адміністративну підтримку та до 01.12.2019. узгодити дорожню карту створення та розвитку мережі.
Внести на розгляд Міністерства охорони здоров’я України пропозиції щодо затвердження та впровадження системи надання допомоги пацієнтам із РНМЗ на прикладі СМА для задоволення потреб пацієнтів із цими захворюваннями на максимальному рівні сучасних знань.
Внести пропозицію до Комітету Верховної Ради України з питань здоров’я нації, медичної допомоги та медичного страхування про зміни до законодавства України в частині гармонізації із законодавством ЄС, що дасть змогу приєднатися до ERN.
Презентувати напрацювання харківської мультидисциплінарної команди на тренінгу 02.11.2019 в Харкові.
Резолюцію направити всім зацікавленим сторонам і докласти зусиль для її виконання.

Прийнято більшістю на засіданні круглого столу.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (470), січень 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (470), січень 2020 р.