5 жовтня, 2016
Обзор эффективности поддерживающей антипсориатической терапии
Псориаз как хроническое заболевание часто требует длительного и упорного лечения. Дискуссионным является вопрос выбора лечебной тактики в период обострения, терапия же пациентов в стадии ремиссии представляется еще более сложной задачей без однозначного решения. При этом поддерживающая терапия имеет колоссальное значение в приостановлении прогрессирования заболевания. Данный обзор посвящен эффективности подобной тактики у пациентов, достигших значительного улучшения состояния после проведения индукционной терапии в периоде обострения. Обзор сделан на основе изучения проспективных исследований, в ходе которых оценивалась эффективность системной терапии псориаза, осуществляемой в соответствии с современными рекомендательными европейскими директивами (European psoriasis guidelines, 2009), у пациентов, достигших определенного критерия ответной реакции на лечение после индукционной терапии в течение ≥6 месяцев.
Лечение псориаза зачастую отличается низкой предсказуемостью результатов. Многие исследователи отмечают необходимость проведения не только периодической курсовой терапии, но и поддерживающего лечения после достижения ремиссии. Такой подход позволяет приостановить прогрессирование болезни, а также удлинить сроки между курсами индукционной терапии. Важно отметить, что у некоторых пациентов на фоне лечения достаточно сложно добиться ремиссии, другие, наоборот, стремительно реагируют на индукционное лечение, однако период ослабления симптомов у них короткий и нестабильный.
Сегодня большинство опубликованных рекомендаций и обзоров либо сосредоточены на эффективности и безопасности индукционной терапии псориаза, либо рассматривают долгосрочные данные независимо от ответа на такое лечение (Nast A. et al., 2011; Pathirana D. et al., 2009; Schmitt J. et al., 2014; Lucka T. C. et al., 2012). В данном обзоре в фокусе внимания оказалась эффективность поддерживающего лечения после достижения пациентами ремиссии, критериями оценки которой стал традиционный суммарный индекс площади псориатического поражения и степени тяжести PASI (Psoriasis Area and Severity Index) (Mrowietz U. et al., 2011).
Методы исследования. Обзор проведен в полном соответствии с европейскими рекомендациями PRISMA, определяющими на сегодняшний день алгоритм проведения метаанализов и систематических обзоров (Moher D. et al., 2009). В исследование были включены данные взрослых пациентов с умеренной и тяжелой формой псориаза, достигших показателей ремиссии заболевания за 6 мес индукционной терапии. Оценивалась эффективность системной терапии в поддерживающем периоде с применением препаратов, включенных в рекомендации European psoriasis guidelines (2009): ацитретин, циклоспорин, фумараты, метотрексат, адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, устекинумаб (последний не упоминается в указанных рекомендациях). Все включенные в обзор исследования были плацебо-контролируемыми либо медикамент-исключающими. Главным критерием оценки состояния пациентов стал индекс PASI после индукционного лечения, во вторую очередь оценивались данные о качестве жизни, динамика индекса PASI и частота рецидивирования заболевания. Участниками исследования оказались пациенты с минимальным уровнем PASI 75 или минимальной оценкой «почти чисто» по шкале PGA (Physician’s Global Assessment) после 6-месячного курса индукционной терапии.
Поиск литературы осуществлялся в системах MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library и Medline. Выбор исследований, извлечение и оценка данных из них были выполнены независимо друг от друга двумя рецензентами, разногласия решались путем обсуждения. В процессе анализа использовался Кокрановский инструмент смещения результатов с целью систематизации данных и исключения неточностей, возникающих при оценке результатов нерандомизированных исследований. Также были рассчитаны коэффициенты риска (RRS) для дихотомических данных и средние различия для непрерывных данных с доверительным интервалом 95%. Учитывалась степень влияния отдельных исследований, объединенных в метаанализ с использованием модели случайных эффектов. Расхождения между ними были определены количественно с использованием статистики I2. В случае существенной неоднородности включенных в обзор исследований результаты не объединяли, а представляли в индивидуальном порядке. В дополнение к оценке риска смещения в индивидуальных исследованиях общее качество достоверности результатов оценивали с использованием шкалы GRADE (Atkins D. et al., 2004), которая принимает во внимание риск смещения, несоответствие, косвенность, неточность и вероятность систематической ошибки. Неконтролируемые данные поданы исключительно в виде описательного текста.
Результаты. В общей сложности оценены 1462 публикации, проверены на предмет включения – 145 полных текстов исследований. И наконец – в данный обзор были включены 19 исследований, посвященных эффективности циклоспорина, адалимумаба, этанерцепта или инфликсимаба. Исследования, удовлетворяющие критериям включения и анализирующие эффективность поддержания ремиссии при использовании ацитретина, метотрексата и устекинумаба, обнаружены не были.
Циклоспорин
Циклоспорин vs плацебо. Три крупных исследования предоставили информацию об эффективности приема циклоспорина во время ремиссии по сравнению с плацебо после успешного индукционного лечения циклоспорином. Colombo et al. (2010) сообщили о более высоком PASI в ответ на терапию циклоспорином в дозе 5 мг/кг 2 р/нед по сравнению с плацебо после 24 нед поддерживающей терапии (67 vs 53%). Тем не менее эти результаты не являются статистически значимыми. Ellis и соавт. (1995) оценивали вероятность рецидива, определяемого как снижение показателя PGA на 2 пункта и более, у пациентов, получавших поддерживающую терапию циклоспорином в дозах 1,5 и 3 мг/кг/сут по сравнению с плацебо в течение ≤4 мес после успешной индукционной терапии циклоспорином в дозе 3-7,5 мг/кг/сут. Частота рецидивов во время лечения циклоспорином в дозе 3 мг/кг составила 40% и была ниже, чем в группе плацебо (95%; р<0,05). При этом достоверных отличий между приемом циклоспорина в дозе 1,5 мг/кг и плацебо обнаружено не было, что указывает на отсутствие доказательств эффективности поддерживающего лечения низкими дозами циклоспорина. В исследовании Thaci и соавт. (2002) оценивалась динамика индекса PASI в течение 12 нед после достижения ремиссии у пациентов, принимавших в индукционном периоде циклоспорин в наименьшей эффективной дозе, по сравнению с плацебо. Снижение индекса PASI 50 на фоне приема этих препаратов составило 41 и 57%, соответственно, что говорит лишь о небольшом и статистически незначимом эффекте терапии циклоспорином.
Циклоспорин при различных дозовых режимах. Достоверно было показано, что риск рецидива в 2 раза выше среди пациентов, получавших препарат в дозе 1,5 мг/кг/сут (78%), чем в группе больных, получавших 3 мг/кг/сут (40%) (Ellis C. N. et al., 1995). 3 крупных исследования предоставили сравнительный анализ эффективности непрерывного (ежедневного) и прерывистого (2-5 дней в нед) поддерживающего лечения циклоспорином в течение 12 нед (дозировка во время индукции: 4-5 мг/кг/сут). Никаких достоверных различий относительно успешного поддержания ремиссии при использовании непрерывной и прерывистой схем обнаружено не было (Fernandes I. C. et al., 2013; Hashimoto R. et al., 1998; Miyasaka K., Itoh M., 2000). Dubertret et al. (1989) сравнивали эффективность двух схем лечения: 1) старт с низких доз (2,5 мг/кг/сут) с последующей титрацией и повышением суточной дозировки препарата и 2) старт с высоких доз (5 мг/кг/сут) с постепенным снижением. Были получены несколько более оптимистичные результаты во 2-й группе, однако динамика снижения индекса PASI была далека от желаемой (17 vs 40% соответственно), при этом достоверных межгрупповых различий в эффективности использованных схем зафиксировано не было. Laburte et al. (1994) также применяли подобную схему лечения. 1-я группа пациентов, позитивно отреагировавшая на 3-месячный курс индукционной терапии низкой дозой циклоспорина (2,5 мг/кг), продолжила лечение препаратом в той же дозе на протяжении 9 мес; 2-я группа больных, получавшая в период курсового лечения циклоспорин в дозе 5 мг/кг, была переведена на поддерживающую терапию с постепенным снижением дозы до 2,5 мг/кг в течение 3 мес с последующим приемом 2,5 мг/кг еще на протяжении 6 мес. Результаты лечения пациентов 2-й группы оказались недостоверно лучше по сравнению с аналогичными показателями в 1-й группе (значения модифицированной шкалы PASI: 6,3 vs 5,9 балла соответственно; р>0,05). Mrowietz и соавт. (1995) применяли методику поддерживающей терапии псориаза циклоспорином в минимально эффективной дозе, установленной для каждого пациента индивидуально в ходе индукционного периода лечения, на протяжении 12 мес после достижения ремиссии. В итоге достоверные отличия между результатами, оцененными по шкале PASI, в группах пациентов, получавших 1,25; 2,5 или 5 мг/кг/сут, не были обнаружены. Nakayama и соавт. (1996) исследовали эффективность низких доз циклоспорина (постепенное снижение от 3-5 мг/кг/сут в конце индукционного лечения до достижения 0,5-1 мг/кг/сут в конце поддерживающего периода) в сравнении с применением топической терапии кортикостероидами (умеренными и сильными). У всех пациентов в результате индукционной терапии был достигнут уровень индекса PASI 80. В ходе поддерживающего периода лечения снижение индекса до уровня PASI 50 наблюдалось у 13% пациентов 1-й группы и у 47% – 2-й. Следовательно, терапия низкими дозами циклоспорина значительно эффективнее топической терапии кортикостероидами в поддерживающем периоде лечения псориаза.
Адалимумаб
Удалось обнаружить данные лишь одного небольшого нерандомизированного исследования, посвященного изучению эффективности адалимумаба в поддерживающей терапии псориаза (Taniguchi T. et al., 2013). После успешной (индекс PASI 75) индукционной терапии адалимумабом в дозе 80 мг/нед пациентов разделили на 2 группы для последующего однократного приема 40 мг адалимумаба каждые 2 нед или каждый месяц. Впоследствие оказалось, что эффективность лечения в 1-й и 2-й группах не отличалась ни на 12-й, ни на 24-й, ни на 36-й нед исследования. В конце поддерживающей фазы все пациенты сохранили уровни индекса PASI 75, достигнутые в ходе индукционной терапии. Однако стоит отметить, что ограниченность данного исследования не позволяет говорить о высоком уровне доказательности.
Этанерцепт
Уровни индекса PASI 75 среди пациентов, достигших ремиссии за 12 нед терапии этанерцептом в дозе 50 мг 2 р/нед, сохранялись в 77% случаев после 12 нед поддерживающей терапии препаратом в дозе 25 мг 2 р/нед (Papp K. A. et al., 2005) и в 73% случаев после 38 нед лечения в дозе 50 мг/нед (Langley R. G. et al., 2014). Lee et al. (2010) в индукционном периоде применяли этанерцепт в дозе 50 мг/нед в сочетании с приемом циклоспорина по 200 мг/сут. После достижения PASI 75 все пациенты, получавшие в поддерживающем периоде этанерцепт в дозе 25 мг каждые 2 нед и циклоспорин в дозе 100 мг/сут, сохраняли исходный уровень индекса эффективности на всем протяжении терапии. Однако из-за небольшого количества участников и отсутствия контрольных групп эти данные по этанерцепту связаны с очень высокой долей неопределенности.
Инфликсимаб
Эффективность поддерживающей терапии инфликсимабом была исследована в 2 крупных исследованиях RESTORE (Reich K. et al., 2011, 2013). После успешного индукционного лечения инфликсимабом в дозе 5 мг/кг пациентов рандомизировали для непрерывного (инфликсимаб 5 мг/кг каждые 8 нед; n=222) и прерывистого лечения (n=219). В последнем случае терапию инфликсимабом останавливали при достижении PASI 50, после чего возобновляли снова – при увеличении значений этого индекса до PASI 75. Поддерживающая терапия способствовала снижению индекса PASI в обеих группах, но спустя 20 нед поддерживающего лечения вероятность сохранения уровня PASI 75 была выше при использовании непрерывной схемы, чем при применении прерывистого курса лечения (72 vs 40% соответственно). Аналогичных результатов удалось достичь и после 52 нед поддерживающей терапии.
Похожие результаты были получены и в исследовании EXPRESS2 (Menter A. et al., 2007). Пациентов, достигших уровня PASI 75 в течение 10 нед индукционной терапии, распределили на 2 группы для последующего приема 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 нед или применения препарата по мере «необходимости» (инъекционного введения при ежемесячном контрольном визите в случае снижения индекса ниже уровня PASI 75). Ухудшения показателя PASI по сравнению с исходными значениями в 1-й группе пациентов не наблюдалось в 89,6% случаев, во 2-й группе – в 76,4%.
Субанализ исследования EXPRESS (Reich K. et al., 2005) показал, что поддержание индекса PASI 75 достигается в среднем у 68% больных после успешной первоначальной индукционной терапии инфликсимабом и последующего поддерживающего лечения этим препаратом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед на протяжении 50 нед. Похожие результаты (стабильное удержание PASI 75 у 65% больных) были получены в неконтролируемом исследовании Shear N. H. et al. (2014), в котором доля таких пациентов составила 73%.
Обсуждение
В данном обзоре авторы попытались оценить эффективность методов, направленных на повышение длительности ремиссии псориаза после успешного ее достижения. Несмотря на то что противорецидивное лечение псориаза, как и любого другого хронического заболевания, имеет чрезвычайно важное значение, в настоящее время имеется достаточно ограниченное количество исследований и научных публикаций, посвященных этому вопросу.
Подведение итогов обзора требует особой осторожности, так как статистическая достоверность многих исследований по этой теме оставляет желать лучшего. При использовании различных системных препаратов на протяжении всего поддерживающего периода инфликсимаб в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед продемонстрировал стабильность уровня PASI 75 у 65-80% пациентов, что сопоставимо с отчетными уровнями PASI при терапии этанерцептом в дозе 50 мг/нед (73-77%). Адалимумаб обеспечил стабильность PASI 75 у 6 из 6 пациентов. При терапии циклоспорином в дозе 5 мг/кг 2 р/нед эффект от проводимого лечения сохранялся в среднем у 67% участников. При этом сложным остается вопрос ранжирования результатов пациентов, получавших различные препараты. Результаты сравнения являются косвенными, они связаны с высокой долей неопределенности, поскольку некоторые из них получены в неконтролируемых исследованиях, масштаб которых часто очень невелик, а статистическая достоверность ниже оптимальной. На сегодняшний день, безусловно, требуются более надежные сведения об эффективности поддерживающей терапии псориаза, которые позволили бы делать прямые или хотя бы косвенные сравнения между различными препаратами, использующимися в системной терапии.
Более надежные выводы можно сделать об эффективных дозировках препаратов, так как эти выводы получены путем прямого сравнения. Так, низкие дозы циклоспорина представляются недостаточными для адекватного контроля над заболеванием. Исходя из анализа результатов включенных исследований пока остается неясным, есть ли существенные различия между эффективностью непрерывной и прерывистой схем лечения циклоспорином. На основании небольшого нерандомизированного исследования, в ходе которого не обнаружено разницы в индексах PASI в группах больных, получавших адалимумаб 40 мг однократно и 2 р/мес, сложно сделать вывод об оптимальном режиме дозирования. Продолжительное лечение инфликсимабом в дозе 5 мг/кг каждые 8 нед в целом продемонстрировало хорошие результаты.
Кроме того, лишь единичные исследования дают информацию о влиянии поддерживающей терапии на качество жизни пациентов, в то время как известно, что данный показатель для дерматологических больных, в частности пациентов с псориазом, является крайне важным критерием эффективности проводимых лечебных мероприятий.
Важно отметить, что после завершения протокола обзора для лечения псориаза были одобрены еще 2 относительно новых препарата (апремиласт и секукинумаб), не включенные в данную работу. Будущие публикации с результатами исследования двух упомянутых препаратов должны стать основанием для обновления данного обзора.
Таким образом, сегодня не существует четких рекомендаций ведения пациентов в поддерживающем периоде антипсориатического лечения, несмотря на достаточно широкий круг эффективных препаратов и активный исследовательский интерес к данному вопросу. Необходима более подробная и четкая, основанная на надежных фактических данных информация, которая позволила бы практикующим врачам и пациентам принимать однозначные решения относительно противорецидивного лечения псориаза.
Jacobs A., Rosumeck S., Nast A. Systematic review on the maintenance of response during systemic antipsoriatic therapy. The British Journal of Dermatology. 2015; 173 (4).
Перевела с англ. Александра Меркулова