Медикаментозна антиангінальна терапія у світлі нових рекомендацій із хронічного коронарного синдрому

Стаття у форматі PDF

За матеріалами ХІІІ щорічного засідання Українського товариства з атеросклерозу, 20 листопада 2019 року, м. Київ

Темою заходу стали новітні досягнення в діагностиці, профілактиці та лікуванні атеросклерозу й ішемічної хвороби серця (ІХС), що можуть покращити підходи до ведення пацієнтів із зазначеними станами та популяційне здоров’я в цілому.

У рамках засідання з доповіддю «Нові можливості антиангінальної терапії» виступив завідувач відділення ішемічної хвороби серця ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Михайло Іларіонович Лутай.

На початку виступу доповідач підкреслив несприятливе прогностичне значення больового синдрому в пацієнтів із верифікованою ІХС. На підставі 2-річного спостереження за 8908 хворими встановлено, що більш виражені симптоми фізичного обмеження внаслідок стенокардії за шкалою SAQ (Seattle Angina Questionnaire) суттєво погіршують виживаність (Mozaffarian D. et al., 2003). У пацієнтів, які відчувають ангінозний біль, особливо за умови супутньої депресії сегмента ST при виконанні дозованих фізичних навантажень, значно вищий ризик смерті, інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту. На це вказують дані Міжнародного реєстру спостереження CLARIFY (The prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease), яке включало понад 33 тис. амбулаторних пацієнтів зі стабільною ІХС із 45 країн (Steg P. et al., 2014). Загалом 59% учасників реєстру перенесли ІМ, у 20% мала місце стенокардія, натомість серед українців 81% перенесли ІМ і у 86% ставалися ангінозні напади (в обох випадках р<0,0001), з-поміж них у 36% діагностовано стенокардію ІІІ функціонального класу (ФК) за класифікацією Канадської асоціації кардіологів (Лутай М. И. и соавт., 2013). Відтак, перебіг хвороби в наших пацієнтів значно тяжчий, оскільки їм рідше проводять реваскуляризацію.

Далі професор М. І. Лутай зупинився на сучасних принципах антиангінальної терапії (ААТ), запропонованих Європейським товариством кардіології (ESC) у 2013 та 2019 роках, наголосивши на деяких нюансах і проблемних ситуаціях, які можуть виникати в практикуючих лікарів.

По-перше, нітрати короткої дії – це засіб невідкладної допомоги при нападі стенокардії. Для тривалої терапії застосовують лише нітрати тривалої дії (НТД), проте дуже мало досліджень доводять їхні переваги над іншими класами засобів ААТ чи здатність покращувати прогноз. Утім, 50-річна історія використання НТД вказує на їхню ефективність за умов стенокардії навантаження. У таких випадках прийом ізосорбіду динітрату перед навантаженням може зменшити чи усунути напад. Що стосується блокаторів кальцієвих каналів (БКК), які знижують частоту серцевих скорочень (ЧСС), – верапамілу, дилтіазему, – то вони показані для лікування вазоспастичної стенокардії. При стабільній стенокардії в Україні вони застосовуються рідко, що пов’язано з високими дозами, необхідними для ефективної антиангінальної дії (240-320 мг). Лікування такими дозами часто супроводжується виникненням атріовентрикулярної блокади І ст., особливо в пацієнтів похилого віку, та закрепів, передусім у жінок.

По-друге, засоби ААТ поділено на препарати 1-ї та 2-ї лінії. До останніх віднесено НТД, івабрадин, ранолазин і триметазидин. Рекомендації 2019 року передбачають 4 кроки. Постає питання, як їх реалізувати в реаліях амбулаторної практики, якщо досліджень, які б вивчали чи порівнювали ефективність призначення антиангінальних препаратів у різній послідовності, немає.

Нещодавно опубліковано коментарі до рекомендацій 2019 року. У них зазначено, що β-блокатори (ББ) та/або БКК залишаються першим кроком (терапією 1-ї лінії), який перевершує всі інші засоби (клас доказів І, рівень А), проте рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), які б порівнювали їх з іншими препаратами, немає. Нові антиангінальні препарати (івабрадин, ранолазин і триметазидин) призначають тільки після застосування НТД, які не мають доказової бази (Gamici P., Crea F., 2019). Це означає, що разом із ББ можна призначити триметазидин, ранолазин чи івабрадин, якщо лікар вважає це доцільним.

Ще однією проблемною ситуацією є поєднання ІХС із дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) або серцевою недостатністю. Тут ББ правильно зазначені як 1-й крок, за яким ідуть НТД або івабрадин, хоча доказів ефективності НТД немає, а переваги івабрадину на фоні терапії ББ підтверджено двома великими РКД (Gamici P., Crea F., 2019).

Нарешті, цілком неприйнятним є додавання івабрадину пацієнтам із тахікардією (ЧСС >80/хв) або гіпотензією (рівень артеріального тиску (АТ) не визначено) як 3-й крок до ББ і недигідропіридинових БКК, що є явним протипоказанням за результатами великого РКД SIGNIFY (The Study Assessing the Morbidity-Mortality Benefits of the If Inhibitor Ivabradine in Patients with Coronary Artery Disease) та відображено в інструкції для медичного застосування івабрадину (Gamici P., Crea F., 2019).

Чого ж можна досягнути під впливом ААТ? Встановлено, що стентування збільшує тривалість навантаження при виконанні тредміл-тесту на 96 с, тоді як призначення одного антиангінального засобу – на 55 с, а додавання другого препарату – ще на 15-30 с.

Продовжуючи тему ААТ, професор М. І. Лутай зупинився на антиангінальному засобі ранолазин, механізмом антиішемічної дії якого є блокада пізнього току Na⁺ в клітину та, як наслідок, зменшення Na-залежного надходження Са⁺⁺ у кардіоміоцити (рис.). Перевантаження клітини Са⁺⁺ спостерігається при ІХС, цукровому діабеті та серцевій недостатності.

Рис. Механізми дії ранолазину

Отже, ранолазин зменшує електричну дисфункцію та діастолічне напруження, до певної міри посилює скоротливість міокарда та покращує його метаболізм. Антиангінальний ефект ранолазину доведено в дослідженні MARISA, в якому було показано збільшення на 29 с часу до появи нападу стенокардії для максимальних і мінімальних плазмових концентрацій для дози 500 мг двічі на добу та на 50 с – для доз 1000 і 1500 мг двічі на добу (Chaitman B. et al., 2004). Як свідчать результати дослідженні CARISA, додавання ранолазину до ББ або БКК збільшує тривалість навантаження на максимальній і мінімальній ефективності дії на 25-32 та 22 с відповідно (Chaitman B. et al., 2004). Цікаво, що в учасників дослідження CARISA із супутнім діабетом додавання ранолазину впродовж 2 років забезпечило суттєве зниження рівня глікозильованого гемоглобіну, практично зіставне з таким на тлі терапії дапагліфлозином у дозі 10 мг (Tommis A., 2006).

Продемонстровано також позитивний вплив ранолазину на мікроваскулярне русло шляхом оцінки перфузії міокарда методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії. У хворих на ІХС додавання до базисної ААТ препарату Ранекса^® по 1000 мг двічі на добу впродовж 4 тиж підвищувало тривалість навантаження при виконанні тредміл-тесту з 393±116 с до 425±106 с; р=0,017), зменшувало симптоми стенокардії в 75% пацієнтів і покращувало перфузію у 70% пацієнтів, зменшуючи розмір дефекту перфузії (Venkataraman R. et al., 2009).

Антиаритмічна дія ранолазину – здатність достовірно зменшувати відносний ризик виникнення надшлуночкових і шлуночкових аритмій – доведена в дослідженні MERLIN ТІМІ‑36, учасниками якого були пацієнти з гострим коронарним синдромом (Scirica B. M. et al., 2007). Відтак, ранолазин фігурує в класифікації антиаритмічних засобів в американських рекомендаціях.

На завершення свого виступу доповідач зупинився на проблемі рефрактерної стенокардії (РС). За визначенням, це хронічний стан, спричинений клінічно підтвердженою рекурентною ішемією міокарда за наявності ураження коронарних судин, яка не може бути адекватно контрольована комбінацією медикаментозної ААТ, ангіопластики чи аортокоронарного шунтування (Стабільна ІХС. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, 2016).

Встановлено, що вже через 1-12 міс після проведення стентування 14-20% пацієнтів мають стенокардію або депресію сегмента ST (Лутай М. И., 2012). Є також хворі, які відмовляються від повторних реваскуляризацій, тож формується чимала група пацієнтів із РС.

У канадських рекомендаціях щодо лікування РС ранолазин віднесено до препаратів із помірною ефективністю, який, проте, за цим показником перевершує триметазидин, нікорандил і менш поширені методи лікування, як ударно-хвильова терапія, кріотерапія міокарда (McGillion M. et al., 2012).

За даними обсерваційного дослідження, проведеного у Великій Британії, додавання ранолазину пацієнтам із РС ІІІ-IV ФК покращувало симптоми в 60% випадків. За відсутності покращення в половині випадків біль зумовлювали позасерцеві причини (Khan K., Jones M., 2011).

Нещодавно проведене дослідження встановило, що однорічна терапія ранолазином у хворих на РС сприяла покращенню симптомів стенокардії на ≥2 ФК у 43% випадків. Відзначено добру переносимість препарату та позитивний вплив на такі віддалені клінічні результати, як смерть, ІМ, потреба в реваскуляризації чи госпіталізації (Bennett N. et al., 2014).

Основні положення доповіді професор М. І. Лутай проілюстрував випадком із власної клінічної практики.

Клінічний випадок

Чоловік, 68 років, з артеріальною гіпертензією 3 ступеня впродовж 20 років і цукровим діабетом 2 типу впродовж 30 років із 39-річного віку має стенокардію навантаження; двічі переніс ІМ (2010, 2014) по задній стінці ЛШ. Тричі проведено черезшкірну балонну коронарну ангіопластику (1999, 2002, 2010) і встановлено 7 покритих стентів у праву коронарну артерію (2002, 2004, 2007, 2014). Цікаво, що в лівій коронарній артерії був лише один стеноз з оклюзією 50%. Діагностовано також облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок із двобічною оклюзією стегново-підколінних сегментів.

Результати лабораторних тестів: дещо знижений гемоглобін, незначна гіперурикемія, дисліпідемія (підвищення рівня тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів низької щільності), глікемія в межах 7,2-9,6 ммоль/л за відсутності глюкозурії та протеїнурії.

ЕКГ у стані спокою: ритм синусовий, правильний, 87/хв, PQ=180 мc, QRS=100 мс, QТ=340 мс. Ознаки гіпертрофії ЛШ із систолічним перевантаженням, рубцевий кардіосклероз задньої стінки ЛШ. Добовий моніторинг ЕКГ виявив синусовий ритм із середньою ЧСС 74/хв (60-140/хв), нечасту шлуночкову і надшлуночкову екстрасистолію, депресію сегмента ST у V₅ до 1 мм при ЧСС >85/хв; загальна тривалість ішемії – 13 хв.

Проба з навантаженням за модифікованим протоколом Bruce: початкові ЧСС 71/хв, АТ 130/70 мм рт. ст. При навантаженні 2,3 МЕТ (25 Вт) упродовж 138 с збільшення ЧСС до 110/хв (72%), АТ до 150/80 мм рт. ст., поява болю 2 бали в поєднанні з косонизхідною депресією ST в aVF, V₅-V₆ до 1 мм та болю в гомілкових м’язах. Реституція на 5-й хвилині відпочинку.

Результати ЕхоКГ: аорта 3,2 см, кальциноз аортального клапана, помірна недостатність мітрального клапана. Розмір лівого передсердя 5,0 см. Кінцево-діастолічниий розмір / об’єм ЛШ 7,0 см / 262 мл, кінцево-систолічний розмір / об’єм ЛШ 6,1 см / 155 мл, міжшлуночкова перегородка 1,2 см, стінка ЛШ 0,9 см, індекс маси міокарда ЛШ 158 г/м², фракція викиду ЛШ 41%, порушення сегментарної скоротливості (акінез задньо-нижньої та гіпокінез передньої стінки ЛШ). Рестриктивний тип діастолічної дисфункції ЛШ.

Пацієнту призначено препарат Ранекса^® 500 мг двічі на добу. Через 7 днів тредміл-тест виявив підвищення часу навантаження на 56 с. Через 2 тиж покращилася діастолічна функція ЛШ – ІІІ тип перейшов у І тип.

Отже, ранолазин – це антиангінальний препарат з особливим механізмом дії та доведеними антиішемічним, антиаритмічним і метаболічним ефектами. У дозах 1000 або 2000 мг/добу лікарський засіб Ранекса^® доцільно призначати як пацієнтам із хронічним коронарним синдромом, так і хворим на рефрактерну стенокардію, оскільки він значно зменшує клінічні симптоми, збільшує толерантність до навантажень, покращує перфузію і діастолічну функцію міокарда та позитивно впливає на прогноз.

Підготувала Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (471), січень 2020 р.