24 лютого, 2020

Особенности клинического течения и проблемы диагностики туберкулеза мочевой системы в современных условиях*

Автори:

И. В. Евстигнеев, к. мед. н., ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»

В современную эпоху происходят изменения клинического течения туберкулеза мочевой системы, в том числе туберкулеза почек и мочевыводящих путей. Также под влиянием антибиотиков проявляются особенности специфического туберкулезного воспаления при патоморфологическом исследовании биоптатов. Стойкие изменения симптоматики обусловлены естественной эволюцией микробактерий туберкулеза (МБТ), но в последнее время значительно увеличивается количество мультирезистентных штаммов. Естественный патоморфоз также является следствием изменения иммунореактивности популяции, увеличения числа пациентов с ВИЧ-инфекцией. Индуцированный патоморфоз туберкулеза мочевой системы под воздействием широкого и часто необоснованного использования антибиотиков с бактериостатическим воздействием на МБТ не детерминирован, но со временем приводит к изменению генома МБТ с мультирезистентностью. Эти изменения наряду с другими факторами влияют на клиническую симптоматику с увеличением количества атипичных форм заболевания. Под влиянием антибиотиков происходят изменения в очагах типичного специфического туберкулезного воспаления: начиная с периферии появляются признаки неспецифического воспаления, а в центре исчезают казеозный некроз и клетки Пирогова – Лангерганса, более выраженным становится фиброз, что приводит к сложности патоморфологического подтверждения диагноза. МБТ после повреждения уроэпителия вследствие назначения антибиотиков переходят в L-формы, которые персистируют в пораженных органах, а неспецифическая флора адгезируется на поврежденном МБТ уроэпителии и образует микробные пленки с нечувствительностью к антибактериальным препаратам.

Туберкулез остается одной из самых важных проблем здравоохранения, прежде всего в развивающихся странах [32]. Внелегочный туберкулез выявляется чаще в связи с распространением ВИЧ-инфекции [21]. Поражение почек при туберкулезе может возникнуть в результате диссеминированного процесса на фоне ВИЧ-инфекции и локального поражения мочеполовой системы при наличии текущей или перенесенной легочной туберкулезной инфекции.

Глобальный доклад ВОЗ по туберкулезу в 2018 г. был подготовлен накануне совещания ООН по этой проблеме в сентябре. Внимание мировой общественности и политических сил было приковано к путям и средствам реализации глобальной цели – ликвидации туберкулеза во всех странах к 2030 г. Важной составляющей в достижении намеченных целей является необходимость увеличить внутреннее и международное финансирование для борьбы с туберкулезом. Подчеркнуто, что проблема туберкулеза с лекарственной устойчивостью еще имеет характер глобального кризиса в области общественного здравоохранения [32].

В Украине первичная, вторичная и третичная (высокоспециализированная) медицинская помощь взрослым пациентам с туберкулезом предоставляется в основном в соответствии с двумя действующими документами [7, 10]. Продолжается работа над новым клиническим протоколом оказания медицинской помощи больным туберкулезом с учетом современных международных рекомендаций. Вместо флюорографического обследования, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, будет организовано анкетирование населения семейными врачами. Рентгенологическое обследование и исследование мокроты на Mycobacterium tuberculosis у лиц с подозрением на туберкулез будет проводиться, как и раньше, на уровне первичного звена медицинской помощи [24]. Массовая туберкулинодиагностика будет отменена, она останется только у контактных детей и с подозрением на туберкулез. Помимо традиционной пробы Манту предусмотрено использование квантиферонового теста.

Некоторые аспекты патогенеза

МБТ аэрогенным путем попадают в легкие, а затем с кровью проникают в зоны с наиболее благоприятными условиями для их размножения: кортикальный слой паренхимы почек, половые органы (область гроздевидного сплетения у мужчин, эмбрионально-ампулярные отделы маточных труб у женщин), лимфатические узлы, тела позвонков, длинные трубчатые кости, суставы, миелоидный костный мозг, глаза (увеальный тракт и область хориоидеи), кожу (папиллярный субэпидермальный слой). После попадания МБТ в корковую зону почек в ней определяются милиарные очаги поражения. Затем МБТ колонизируют медуллярную область с развитием гранулематозного воспаления с казеозным некрозом. Кортикальные гранулемы остаются стабильными долгие годы, а при реактивации вследствие воздействия неблагоприятных факторов проникают в мозговое вещество почек, приводя к развитию папиллита. Распространение процесса на почечную паренхиму приводит к формированию туберкулезного пиелонефрита.

Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) определяется как состояние стойкого иммунного ответа на попавшие ранее в организм M. tuberculosis и M. bovis. Треть населения планеты инфицирована этими возбудителями. Риск реактивации туберкулеза в течение жизни для лиц с установленной ЛТИ составляет 5‑10%, причем у большинства таких лиц туберкулез активируется в течение первых 5 лет [9].

Существует 4 варианта развития процесса после попадания МБТ в зоны с оптимальными условиями для размножения:

отсутствие поражения структуры перечисленных зон (самый частый вариант) с полным рассасыванием инфильтрата после гибели МБТ, поражение туберкулезом не произошло;
частичное рассасывание с рубцеванием;
частичная или полная инкапсуляция казеозно-некротических очагов с сохранением персистенции МБТ. Этот вариант наиболее частый при развитии внелегочного туберкулезного процесса в одной из зон как отдельной формы заболевания;
постепенное прогрессирование туберкулезного процесса при несостоятельности иммунитета, характеризуется олигобациллярностью и неспецифическими инфильтратами без классических для туберкулеза морфологических изменений.

Урогенитальный туберкулез (УГТБ) остается второй по распространенности формой внелегочного туберкулеза в странах со сложной эпидемиологической ситуацией по этой инфекции и третьей по распространенности формой в странах с низкой заболеваемостью туберкулезом [26]. Уровень знаний и настороженности (index suspicion) врачей первичного звена (семейных врачей, терапевтов, педиатров, урологов, гинекологов), а также фтизиатров и фтизиоурологов в отношении ранней диагностики УГТБ выходит на первый план. Для УГТБ характерны отсутствие патогномоничных симптомов и полиморфизм клинических проявлений [2].

В связи с широким применением в клинической практике антибиотиков для лечения неспецифических инфекций, обладающих также бактериостатическим действием на МБТ (фторхинолоны, амикацин, рифампицин), возможность верификации УГТБ патоморфологическим исследованием биоптатов и бактериологическими методами резко снижается [14].

В исследовании проведен анализ выбора эмпирической антибиотикотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы врачами первичного звена, а также фтизиатрами и фтизиоурологами [14]. Было предложено выбрать антибиотики в качестве эмпирической терапии для лечения острого и хронического циститов. В 1/3 случаев выбор антибиотиков врачами первичного звена не был оптимален с учетом резистентности возбудителей неспецифических инфекций и бактериостатического действия на МБТ. Фтизиатры и фтизиоурологи показали более высокие знания по этому вопросу. Таким образом, врачи первичного звена недооценивают УГТБ как медицинскую и социальную проблему, не имеют высокого index suspicion в отношении него, в том числе в группе больных с факторами высокой вероятности (ФВВ) возникновения внелегочного туберкулеза.

УГТБ не имеет специфических клинических особенностей. Наиболее частыми причинами поздней диагностики туберкулеза мочевой системы (ТБМС) является отсутствие типичных клинических симптомов и склонность скрываться под маской других заболеваний [29].

ТБМС – «великий мистификатор» без характерных симптомов, его необходимо исключать во всех случаях заболеваний, вызванных неспецифической инфекцией мочевыводящих путей (ИМВП), мочекаменной болезни (МКБ), поскольку УГТБ может имитировать эту патологию или сочетаться с нею, а также предшествовать возникновению данных заболеваний. На самом деле ТБМС – не редкое заболевание и упускается из виду. Поздняя диагностика предполагает уже хирургическое лечение, в том числе органоуносящие операции; каверны в почках практически никогда не рубцуются (редко можно добиться трансформации каверны в санированную кисту); быстро прогрессирует хроническая почечная недостаточность (ХПН) [28].

Определение

ТБМС – инфекционно-аллергическое воспаление чашечно-лоханочного комплекса, верхних и нижних мочевыводящих путей (МВП), вызванное M. tuberculosis и/ или M. bovis, проходящее стадии отека, инфильтрации, изъязвления и рубцевания. Вторичен по отношению к нефротуберкулезу (НТБ).

Для начальных стадий НТБ характерно стертое, реже – бессимптомное течение, на поздних стадиях присоединяется дизурия как основной клинический симптом возникших осложнений. Течение НТБ может быть латентным и при папиллите как начальной деструкции. У части больных отмечаются боли ноющего характера в поясничной области, дизурия и гематурия, напоминая симптоматику МКБ. Для НТБ, как и вообще для туберкулезного процесса, свойственна фаза обострения с более выраженными клиническими симптомами и стертая – с возможным далее латентным течением [19, 20, 23]. При СПИДе туберкулезный процесс приобретает неуклонно прогрессирующее течение, внелегочный туберкулезтуберкулез склонен к генерализации и диссеминации.

В активной фазе НТБ выражены как местные, так и общие симптомы заболевания. В моче определяются лейкоцитурия, гематурия, МБТ, стерильная пиурия либо выявляется неспецифическая микрофлора. Положительна провокационная проба Коха с туберкулином в различных модификациях. В латентной фазе НТБ интоксикации нет, снижается выраженность лейкоцитурии и гематурии, МБТ в моче не определяются. Провокационная туберкулиновая проба Коха положительная. В фазе ремиссии НТБ как местные, так и общие симптомы отсутствуют, нет лейкоцитурии, гематурии, протеинурии, нет МБТ. Клиническая симптоматика НТБ может напоминать проявления хронического пиелонефрита и МКБ, эти заболевания могут сопутствовать НТБ, ускоряя прогрессирование ХПН и развитие осложнений НТБ [11].

Туберкулезный процесс ускоряет образование конкрементов в почках, у большинства пациентов с НТБ МКБ вторична. Рентгенологическая картина МКБ и НТБ может быть сходной. Сочетание этих заболеваний у больных имеет более выраженную симптоматику, а рецидивы НТБ возникают чаще [4]. У пожилых пациентов заболеваемость кавернозным и поликавернозным НТБ в сочетании с хроническим пиелонефритом и ХПН выше, чем в популяции среднего возраста. В последние годы значительно чаще НТБ сопровождается хроническим пиелонефритом.

В современных условиях происходит патоморфоз ТБМС под влиянием как противотуберкулезных препаратов, так и антибиотиков, используемых в лечении неспецифических ИМВП. С другой стороны, изменение клинической симптоматики ТБМС возникает на протяжении довольно длительного многолетнего интервала на фоне изменения иммунореактивности популяции. Маскируясь под хронический пиелонефрит, МКБ, хронический цистит, часто имея коморбидность с этими заболеваниями, ТБМС снижает возможности подтверждения диагноза при олигобациллярности МБТ в моче.

До широкого внедрения антибактериальных препаратов в клиническую практику симптоматика НТБ была достаточно характерной. Большинство больных предъявляли жалобы на ноющие тупые боли в поясничной области в проекции пораженной почки, в последующем присоединялась дизурия. С одной стороны, хронический пиелонефрит и цистит, вызванные неспецифической ИМВП, с другой стороны – увеличение распространенности инфекций, передающихся половым путем (ИППП), изменяют выраженность клинических симптомов ТБМС. Неадекватное лечение ИППП, а также повторное заражение меняет как течение заболеваний, вызванных ИППП, так и проявления ТБМС, который приобретает маловыраженную торпидную симптоматику.

В современных условиях период от появления первых симптомов НТБ до подтверждения диагноза составляет в среднем 2‑3 года. Клиническая картина ТБМС зависит от морфологической структуры пораженных отделов почек и МВП, коморбидных хронических заболеваний, вызванных ИМВП, возникших осложнений. Современное течение ТБМС характеризуется преобладанием местных симптомов над общими проявлениями интоксикации.

На протяжении нескольких десятилетий увеличилось количество пациентов с выявлением ТБМС на стадии папиллита, когда почечная колика оценивается как основной симптом ТБМС вследствие острой обструкции МВП при наличии отека слизистой оболочки мочеточника, фиброза с развитием стриктур и участков дилатации, закупорки просвета сгустками крови, слизи, гнойными пробками, казеозными массами. Учитывая, что ТБМС ускоряет развитие МКБ, длительный период местные симптомы трактуются как симптомы МКБ, неспецифических ИМВП, ИППП. В условиях олигобациллярности МБТ в моче возникают проблемы подтверждения диагноза ТБМС [27].

Не существует выраженной корреляции между стадией НТБ и степенью поражения мочеточников. При незначительных очагах деструкции в паренхиме почек могут быть множественные стриктуры мочеточников, а при поликавернозном НТБ мочеточники могут быть проходимы на всем протяжении. Стриктуры мочеточников, приводя к обструкции, способствуют прогрессированию деструктивных изменений в почках. Наиболее часто они локализуются в тазовом отделе и в области лоханочно-мочеточникового сегмента. В результате прогрессирования гидронефроза появляются постоянные тупые боли в поясничной области и часто присоединяется хронический неспецифический пиелонефрит.

Вследствие поражения туберкулезным процессом отдела мочеточника перед впадением в мочевой пузырь вовлекается слизистая оболочка последнего в области устья мочеточника. Пациенты жалуются на прогрессирующую дизурию, несмотря на антибактериальную терапию, направленную на лечение сопутствующих хронического неспецифического пиелонефрита и цистита.

НТБ, осложненный туберкулезным уретеритом, может сочетаться с остаточными изменениями после перенесенного процесса в виде очагов пневмофиброза, кальцификатов в легких и внутригрудных лимфатических узлах. После первичной инфекции поражение почек при НТБ может прогрессировать очень медленно с длительным латентным периодом (до 20 лет) до появления пиурии и гематурии [3]. Наличие болезненного и частого мочеиспускания малыми порциями требует исключения туберкулеза мочевого пузыря (ТБМП). При подозрении на ТБМС настораживает длительное расстройство мочеиспускания.

Неэффективность лечения рецидивирующего цистита антибиотиками – достаточное основание для того, чтобы заподозрить ТБМС [15].

Habitus phthisicus и симптомы интоксикации не характерны для больных УГТБ, общий анализ крови в пределах нормативных значений, отсутствуют патогномоничные симптомы, при изолированных формах нет изменений на рентгенограммах органов грудной клетки. Диагностика ТБМС, как правило, происходит по обращаемости. В структуре впервые выявленных форм ТБМС преобладают запущенные и осложненные [2].

Большинство из таких пациентов проходят регулярное медицинское обследование в течение нескольких лет. Около 1/3 больных жалуются на длительные ноющие боли в поясничной области и дизурию (часто в анамнезе неоднократные неэффективные курсы антибиотикотерапии), определяются лейкоцитурия, гематурия, протеинурия.

Клинические особенности ТБМС – это «маскарад» с масками, прежде всего хронических заболеваний, вызванных неспецифической микрофлорой нижних и верхних МВП, а также коморбидность с ними, изменчивость и стертость клинической симптоматики на фоне нерационального лечения неспецифических инфекционных процессов антибактериальными препаратами, оказывающими бактериостатическое действие на МБТ, что существенно удлиняет сроки установления диагноза ТБМС, приводя к неизбежным оперативным вмешательствам, инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов.

Полиморфизм МБТ

При туберкулезе может определяться как специфический, так и неспецифический воспалительный процесс. Специфическая тканевая реакция сопровождается образованием туберкулезных гранулем. В очагах обнаруживаются эпителиоидные клетки, в центре – казеозный некроз. При этом МБТ выявляются легко при их значительном количестве.

Вокруг очага специфического воспаления с типичными морфологическими признаками определяется параспецифическая реакция без характерных для ТБ-процесса критериев. Параспецифическая реакция может наблюдаться без типичных морфологических изменений в центре очага, особенно часто при внелегочном туберкулезе могут быть очень мелкие специфические для ТБ очаги или недостаточно сформированные, характерна олигобациллярность МБТ. Параспецифические аллергические реакции наблюдаются при латентном и субклиническом течении внелегочного туберкулеза, организация в очагах вялая. Воспаление носит продуктивный характер, очаги уплотняются, возникает фиброз. Параспецифические изменения при туберкулезном процессе вызваны не вегетативными МБТ, а персистирующими L-формами [12, 16]. Важная особенность L-форм – способность реверсии в исходные с полным восстановлением вирулентности и способности к размножению. На фоне снижения резистентности организма происходит реактивация L-форм МБТ и эндогенная реинфекция. В туберкулезном очаге при олигобациллярности классических форм МБТ в большом количестве встречаются кокковидные L-формы и в незначительном – ветвящиеся и булавовидные [13]. Эти формы можно обнаружить с использованием иммуногистохимических и флюоресцентных методов. Кокковидные формы МБТ определяются как одиночные, в виде коротких цепочек и скоплений [18].

L-формы МБТ теряют миколовую кислоту и липиды, становясь кислотонеустойчивыми. То есть в туберкулезном очаге может определяться олигобациллярность по типичным кислотоустойчивым МБТ, окрашивающимся по Цилю – Нильсену, и большое количество кислотонеустойчивых L-форм МБТ, принимаемых за неспецифическую микрофлору [31]. Также L-формы МБТ находятся внутри макрофагов в состоянии незавершенного фагоцитоза. Могут расти в обычных питательных средах в виде кокковидных форм.

Трудности бактериоскопического выявления МБТ связаны с длительным периодом адаптации в условиях вялотекущего инфекционно-аллергического процесса (ТБМС) с периодами активации и угнетения размножения возбудителя, изменением структуры клеточной стенки и сохранением вирулентности [1].

Классификация

УГТБ подразделяется на ТБМС и туберкулез половой системы (мужской и женской). ТБМС включает НТБ и туберкулез мочевыводящей системы (ТБМВС). В структуру ТБМС входят:

ТБ паренхимы почек;
туберкулезный папиллит;
кавернозный НТБ;
поликавернозный НТБ;
ТБМВС (лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, уретры).
Осложнения: ХПН.

ТБ паренхимы почек (1-я стадия НТБ) – начальная без деструкции, когда возможно выздоровление без значимых дефектов анатомической структуры. Чаще процесс двусторонний. На экскреторных урограммах изменения чашечно-лоханочной системы не определяются, нет обструкции и ретенции. В анализах мочи чаще выявляется умеренная лейкоцитурия. Для верификации диагноза используют люминесцентную микроскопию, посев мочи, выделение ДНК МБТ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). МБТ в моче чаще есть при ТБ паренхимы почек, возможно их наличие и при других формах НТБ [4]. Проводится химиотерапия, нет показаний к хирургическим вмешательствам.

Туберкулезный папиллит (2-я стадия) – ограниченнодеструктивная форма. Может быть односторонним и двусторонним, одиночным или множественным. МБТ в моче определяются не всегда, часто осложняется ТБМВС. Лечится консервативно, однако при возникновении стриктуры мочеточника необходима операция.

Кавернозный ТБ почки (3-я стадия) – деcтруктивная форма, возникающая из туберкулезного папиллита или из паренхиматозного туберкулеза почки. В первом случае каверна образуется за счет увеличения некроза вокруг зоны папиллита, во втором – сформировавшаяся каверна сообщается с чашечно-лоханочной системой. Как правило, лечится хирургическим путем. Редко у больных после консервативного лечения удается добиться трансформации каверны в санированную кисту. Часто развивается посттуберкулезный пиелонефрит.

Поликавернозный туберкулез почки (4-я стадия) – распространенно-деструктивная форма с наличием нескольких каверн и быстрым прогрессированием ХПН.

При туберкулезе мочеточника последний чаще поражается в нижней трети с вовлечением везикоуретерального соустья. Могут развиваться множественные стриктуры мочеточников, приобретающих четкообразные деформации. Возникает гидронефроз, быстро прогрессирует нефросклероз с гибелью почки.

ТБМП обычно начинается в области везикоуретерального соустья со стороны пораженной почки. В некоторых случаях диагностику затрудняет наличие параспецифических изменений в слизистой оболочке мочевого пузыря. Однако проведение целенаправленных диагностических мероприятий, включающих биопсию слизистой оболочки мочевого пузыря, у пациентов этой категории повышает частоту подтверждения УГТБ до 80% [4].

Стадии ТБМП:

бугорково-инфильтративная;
эрозивно-язвенная;
спастический цистит, или ложный микроцистис (проявляется как гиперактивный мочевой пузырь);
истинное сморщивание мочевого пузыря.

Первая и вторая стадии могут быть излечены консервативно, а третья и четвертая – лечатся оперативным путем.

Клинические симптомы ТБМС

Клиническая симптоматика при туберкулезе паренхимы почек чаще отсутствует. Заболевание обычно выявляется не по обращаемости, а при активном обследовании пациентов с ФВВ развития УГТБ. Эти больные лечатся по поводу других локализаций туберкулезного процесса, находились в местах лишения свободы либо контактировали с этим контингентом. Остальные варианты НТБ могут протекать с наличием нечетких клинических симптомов или с выраженной клинической симптоматикой независимо от степени поражения мочевой системы [4].

Папиллит только одной чашечки может проявляться почечной коликой с интенсивной болью и дизурией. Тогда пациент обращается к врачу на 1-й или 2-й стадии НТБ, когда после верификации диагноза еще возможно консервативное лечение. Трудности возникают при сочетании туберкулезного папиллита и МКБ [5]. Как при туберкулезном папиллите, так и при кавернозном туберкулезе характерна общая жалоба – длительная ноющая тупая боль в поясничной области. Этот симптом отмечается у 2/3 больных (за счет растяжения капсулы почки и гидронефроза). Почечная колика и дизурия обусловлены развитием осложнений НТБ, поражением мочеточников и мочевого пузыря.

За последние десятилетия для НТБ стало характерным значительное увеличение числа больных с торпидным, субклиническим течением на фоне угнетения иммунореактивности. Количество пациентов с острым началом и яркой клинической картиной НТБ сократилось в среднем с 1/3 до 1/10, что связано с иммуносупрессией и бесконтрольным приемом антибактериальных препаратов населением, а также их неадекватным назначением, особенно на первом этапе оказания медицинской помощи при низком index suspicion у врачей по отношению к пациентам с ФВВ возникновения ТБМС. В то же время значительно снизилась частота обнаружения МБТ, что характерно для уменьшения открытых форм ТБМС.

ФВВ УГТБ:

тесный контакт с туберкулезной инфекцией;
туберкулез любой локализации, перенесенный ранее или активный в момент обращения;
хронические инфекции урогенитального тракта, склонные к рецидивам, резистентные к стандартной терапии, упорная дизурия, прогрессирующее уменьшение емкости мочевого пузыря, стерильная пиурия, пиурия в 3-стаканной пробе у больного с эпидидимитом;
пиоспермия, гемоспермия;
пиурия, гематурия;
свищи в поясничной области;
свищи мошонки.

Рекомендации по диагностике УГТБ (1)

Эпидемиологический анамнез: контакт с туберкулезной инфекцией, перенесенный ранее или имеющийся в настоящее время туберкулез любых локализаций, наличие в семье детей с гиперергическими туберкулиновыми пробами.

Медицинский анамнез: длительное течение инфекции МВП, резистентной к стандартной терапии, с частыми рецидивами; упорная дизурия у больного пиелонефритом, прогрессирующее уменьшение емкости мочевого пузыря, почечная колика при отсутствии конкремента, гематурия, гемоспермия.

Физикальное обследование: свищи любой локализации.

Рекомендации по диагностике УГТБ (2)

При подозрении на УГТБ показано исследование патологического материала максимально возможным набором методов:

микроскопия мазка, окрашенного по Цилю – Нильсену;
люминесцентная микроскопия;
молекулярно-генетические методы (ПЦР);
посев на твердые питательные среды Финн‑2 и Левенштейна – Йенсена;
посев на жидкие питательные среды (Middlebrook 7H9) с использованием автоматизированных систем культивирования, например BACTEC MGIT 960;
автоматизированный тест амплификации нуклеиновой кислоты (GeneXpert Mtb/Rif) для одновременного выявления МБТ и определения ее устойчивости к рифампицину.

Патологическим материалом является осадок утренней мочи, секрет простаты, эякулят, биоптат мочевого пузыря и предстательной железы, менструальная кровь, отделяемое свищей, операционный материал.

Рекомендации по диагностике УГТБ (3)

Патоморфологическое исследование операционного и биопсийного материала при окрашивании ткани гематоксилин-эозином, по ван Гизону и Цилю – Нильсену (сила рекомендаций (СР) – В).

Иммуногистохимическое исследование ткани (СР –  D).

Рекомендации по диагностике УГТБ (4)

УЗИ почек показано больным с подозрением на НТБ (СР – С);
при подозрении на туберкулез предстательной железы показано трансректальное (трансабдоминальное) УЗИ с дуплексным картированием (допплерография) (СР – С);
при подозрении на ТБ придатка яичка показано УЗИ органов мошонки (СР – В).

Рекомендации по диагностике УГТБ (5)

Экскреторная урография показана больным с подозрением на НТБ (СР – В);
микционная цистография показана больным с подозрением на пузырно-мочеточниковый рефлюкс (СР – В);
уретрография показана при подозрении на туберкулез предстательной железы и посттуберкулезную стриктуру уретры (СР – В);
мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием и 3D-реконструкцией показана больным туберкулезом почек 2‑4-й стадий (деструктивными формами) (СР – В).

Рекомендации по диагностике УГТБ (6)

Цистоскопия показана больным с туберкулезом почек при нарушении мочеиспускания (СР – В); цистоскопия противопоказана при уменьшении емкости мочевого пузыря менее 100 мл и наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса; в стадии активного воспаления, сопровождающегося пиурией (СР – В);
уретроскопия показана при подозрении на стриктуру уретры (СР – С);
биопсия стенки мочевого пузыря показана при наличии дизурии или при выявлении патологических образований уроэпителия (СР – В);
биопсия стенки мочевого пузыря противопоказана в стадии активного воспаления, сопровождающегося пиурией/гематурией;
биопсия предстательной железы показана при подозрении на туберкулез предстательной железы с уровнем простат-специфического антигена (ПСА) >4 нг/мл и должна выполняться после исключения каверн простаты (СР – В);
биоптаты мочевого пузыря и предстательной железы следует исследовать патоморфологическим и бактериологическими методами.

Рекомендации по диагностике УГТБ (7)

Внутрикожная проба с 2 ТЕ туберкулина Линниковой (аллерген туберкулиновый очищенный жидкий) в стандартном разведении имеет вспомогательное значение у взрослых, больных УГТБ (СР – D);
внутрикожная проба с 0,2 мкг аллергена туберкулезного рекомбинантного в стандартном разведении (диаскинтест) не имеет значения у взрослых, больных УГТБ (СР – D);
провокационная проба с подкожным введением 50  ТЕ туберкулина показана больным с подозрением на любую форму УГТБ при отсутствии доказанного альтернативного очага туберкулеза с активным воспалением;
лазерная провокационная проба показана больным с подозрением на туберкулез почек при отсутствии убедительных данных пробы Коха (СР – С).

Рекомендации по диагностике УГТБ (8)

Терапия ex juvantibus 1-го типа показана больным с подозрением на туберкулез почек 2‑3-й стадий при отсутствии убедительных данных провокационной пробы Коха; целесообразно сочетать с лазерной провокацией. Назначают антибиотики, действующие на неспецифическую флору, нитрофураны, фитопрепараты, в течение 10  дней. Выздоровление или улучшение позволяет исключить диагноз УГТБ при отсутствии факторов высокой вероятности (СР – С);
терапия ex juvantibus 2-го типа не рекомендуется из-за риска ложно-отрицательнвх результатов в связи с возможной лекарственной устойчивостью МБТ (СР – D).

Параметры, подтверждающие диагноз УГТБ, приведены в табл. 1, 2.

УГТБ достоверно установлен, если:

ни в одном образце ни одного вида патологического материала ни одним методом не найдена МБТ;
патоморфологическое исследование не выявило туберкулезного воспаления;
на рентгенограммах нет признаков деструкции;
объем мочевого пузыря в пределах физиологической нормы;
провокационные пробы отрицательные;
терапия ех juvantibus 1-го типа дала отрицательный результат;
отсутствуют свищи.

Проблемы диагностики ТБМС

Первичная диагностика ТБМС может быть проведена по обращаемости и при активном выявлении у пациентов с наличием ФВВ туберкулезного процесса. При отмене всеобщего флюорографического обследования взрослого населения в связи с низкой информативностью в начале проводится обследование в 3 этапа:

1) сбор жалоб и анамнеза;
2) рентгенологическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях для исключения вновь выявленного туберкулезного процесса в легких и внутригрудных лимфоузлах, а также оценки остаточных изменений после ранее перенесенного туберкулеза;
3) трехкратное исследование мокроты на кислотоустойчивые бактерии (КУБ), прежде всего при наличии кашля в течение 2‑3 нед с наличием мокроты, субфебрилитета, выраженной слабости, ночной потливости.

Исследование осадка мочи после центрифугирования

Нормативные показатели лейкоцитов – до 3 в поле зрения у мужчин и до 5 в поле зрения у женщин. Лейкоцитурия – превышение этого количества или >2000/мл. Инфекционная лейкоцитурия наблюдается при инфекции бактериальной этиологии, асептическая – при хроническом интерстициальном нефрите и гломерулонефрите. Выраженность лейкоцитурии зависит от локализации и размеров очага воспаления, а также от его сообщения с чашечно-лоханочной системой. Если связь между ними утрачивается, наблюдается ложная нормализация анализа мочи.

Пиурия – определение при микроскопии с высоким разрешением (×400) более 200 лейкоцитов в поле зрения в осадке, полученном при центрифугировании мочи. Пиурия чаще связана с обострением хронического или с острым пиелонефритом. При стихании обострения чаще отмечается умеренная или преходящая лейкоцитурия. Как правило, при обострении хронического заболевания, вызванного бактериальной неспецифической флорой, определяется щелочная реакция мочи, при ТБМС – кислая.

Нейтрофильный тип уроцитограммы определяется при пиелонефритах и ТБМС, мононуклеарный – при интерстициальном нефрите и гломерулонефрите, лимфоцитарный – при системных заболеваниях соединительной ткани, эозинофильный – при аллергозах и лекарственном эозинофильном нефрите. Своевременное проведение дифференциальной диагностики между инфекционной и асептической лейкоцитурией позволяет избежать назначения необоснованной антибиотикотерапии [8]. Инфекционная лейкоцитурия обычно сочетается с бактериурией (чаще Escherichia coli >10⁵ бактерий в 1 мл мочи или другие возбудители неспецифических инфекций), в цитоурограмме нейтрофилы составляют чаще >95%.

Основные изменения в анализе мочи: стерильная пиурия и микрогематурия. ТБМС можно заподозрить у больного циститом после неоднократных курсов антибиотикотерапии при значительном уменьшении неспецифической бактериурии, но с сохранением дизурии и/или стерильной пиурии. Вследствие широкого распространения хронического пиелонефрита ценность стерильной пиурии как симптома уменьшилась, и она сохранила свое значение при наличии ФВВ. Стерильная пиурия, микрогематурия, дизурия, неэффективность стандартной антибактериальной терапии хронических ИМВП, интерстициальный цистит, обструктивная нефропатия предполагают необходимость исключения ТБМС [15].

Выявляемость МБТ в моче при УГТБ: субъективная причина низкой выявляемости МБТ в моче – недостаточная настороженность врачей, особенно первичного звена оказания медицинской помощи, в отношении ТБМС [25]. Объективными причинами являются отсутствие патогномоничных симптомов УГТБ и трудности в идентификации возбудителя, использовании рентгенологических и патоморфологических методов. В настоящее время не удается подтвердить УГТБ нахождением МБТ в осадке мочи бактериологическими методами почти у половины больных, хотя диагноз может быть установлен при патоморфологическом исследовании биоптатов, проведении экскреторной урографии и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). В значительной степени эта ситуация обусловлена широким и бесконтрольным приемом антибиотиков, ингибирующих рост МБТ, затушевывающих и маскирующих УГТБ (фторхинолоны и амикацин) [3].

В настоящее время НТБ и хронический неспецифический пиелонефрит одновременно встречаются почти у 75% пациентов, при этом вероятность идентификации МБТ в моче у больных с УГТБ, когда диагноз подтвержден патоморфологическими и рентгенологическими методами, не превышает 44% [3].

Таким образом, можно выделить две основные причины низкой выявляемости МБТ в моче:

1) неоправданный выбор эмпирической антибактериальной терапии в лечении неспецифических ИМВП;
2) ингибирующее влияние урогенитальной неспецифической бактериальной микрофлоры на МБТ. Однако рост последних только замедляется, при этом клиническая симптоматика ТБМС менее выражена, а заболевание становится «великим мистификатором».

Квантифероновый тест – современный метод экспресс-диагностики латентного и активного туберкулеза. Исследуется венозная кровь на наличие гамма-интерферона, синтезируемого Т-лимфоцитами у пациентов с манифестными формами туберкулеза. Тест значимо облегчает работу первичного звена с пациентами с ФВВ, имеющими проявления интоксикационного синдрома и симптомы хронических заболеваний мочевой системы с неэффективным лечением неспецифических ИМВП. Особенно актуально использование теста у детей и подростков. Преимущество квантиферонового теста перед реакцией Манту:

можно использовать в диагностике внелегочного туберкулеза и, в частности, ТБМС;
тест проводится в пробирке с кровью вне организма, отсутствуют противопоказания к его проведению и побочные реакции;
тест высокоспецифичный (99%) и чувствительный (89%).

Показания к проведению квантиферонового теста:

наличие положительных результатов пробы Манту для исключения туберкулезного процесса при вираже туберкулиновых проб;
диагностика внелегочного туберкулеза, скрининг пациентов с ФВВ;
контакт с больными туберкулезом, проведение теста рекомендуется через 6‑8 нед после контакта;
профилактическое обследование отдельных категорий больных.

LAM-ELISA-тест – экспресс-диагностика ТБМС у ВИЧ-инфицированных.

Метод основан на выявлении липоарабиноманнана клеточной стенки бактерий рода Mycobacterium в моче. Чувствительность этого теста возрастает по мере снижения количества CD4⁺-лимфоцитов, она максимальна при CD4⁺-лимфоцитов в крови <50 клеток/мл [6]. Набор для проведения иммуноферментного анализа (LAM-ELISA) представляет собой планшет с 96 лунками, на стенки которых нанесены специфические LAM-антитела. Повышение чувствительности метода по мере прогрессирования иммунодефицита объясняется увеличением числа больных с гематогенной диссеминацией МБТ и, как следствие, возрастанием фильтрации поверхностного LAM-антигена МБТ в мочу. При данном методе недоступна видовая идентификация МБТ, определяется только род Mycobacterium.

Бактериоскопия и бакпосев для обнаружения МБТ являются золотым стандартом подтверждения диагноза «туберкулез», однако не дают высокой идентификации МБТ, что обусловлено следующими причинами:

непостоянное выделение МБТ с мочой или олигобациллярность;
наличие неспецифической микрофлоры в концентрации, способной вызвать ингибирование размножения МБТ;
абациллярность при быстрой динамике фиброза в очагах туберкулезного поражения;
бесконтрольный и неоптимальный прием антибиотиков, оказывающих бактериостатическое действие на МБТ (фторхинолоны, амикацин), что затрудняет обнаружение МБТ в моче, приводит к образованию L-форм этих бактерий и формированию закрытых очагов туберкулезного процесса. В то же время неспецифическая флора начинает активно размножаться на участках уроэпителия, поврежденного МБТ.

Цистоскопия: туберкулез предпузырного отдела мочеточника часто сопровождается появлением эрозий и язв слизистой оболочки в области пузырного устья мочеточника. Выявляемые визуальные изменения (эрозии, буллезный отек, устье мочеточника в виде «лунки для гольфа», острые язвы) не являются специфическими для туберкулезного цистита. Визуальные отличия между этой формой и циститом, вызванным неспецифической флорой, в современных условиях течения туберкулеза не четко выражены. При патоморфологическом исследовании биоптатов стираются четкие критерии гранулематозного воспаления с казеозным распадом после нерационального назначения антибиотиков, оказывающих бактериостатическое действие на МБТ. Также бесконтрольность и неадекватность в лечении приводит к низким результатам бактериоскопии и исследования культуры МБТ в биоптатах при наличии у пациентов ТБМС. Отсутствие эффекта от многократных курсов антибактериальной терапии в лечении хронического неспецифического цистита, прогрессирование дизурии, фиброза мочевого пузыря с постепенным уменьшением объема при неоднократном УЗИ-контроле предполагает необходимость исключить ТБМП.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет своевременно идентифицировать резистентные к химиотерапии штаммы МБТ на ранних стадиях ТБМС, что дает возможность назначать оптимальные схемы лечения. Метод важен в ранней диагностике ТБМС, прежде всего в исследовании биоптатов на ДНК МБТ. Он ценен тем, что дает возможность выявления возбудителя при утрате специфичности воспалительного туберкулезного процесса в биоптатах при неадекватной антибактериальной терапии хронических неспецифических ИМВП.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) – основной метод визуализации. Позволяет оценить состояние чашечно-лоханочной системы почек, выявить конкременты, очаги обызвествления, каверны. УЗИ малоинформативно при туберкулезном папиллите, однако при кавернозном туберкулезе диагностическая значимость метода выше.

УЗИ позволяет выявить замкнутые без дренирования очаги деструкции в почках, которые не всегда определяются экскреторной урографией. При сообщении каверн с чашечно-лоханочной системой они могут не выявляться. На УЗИ каверна визуализируется как ограниченное округлое или овальное эхонегативное образование с четкими контурами.

Экскреторная урография: при субклиническом течении НТБ выявляется слабое контрастирование чашечно-лоханочной системы, деформация чашечек. На начальном этапе ТБМС определяется расширение чашечно-лоханочной системы и мочеточника, уретерогидронефротическая трансформация. В дальнейшем наблюдается деформация чашечно-лоханочной системы с уменьшением гидрокаликоза и расширением мочеточника выше места сужения. При папиллите определяются нечеткость и неровность контуров чашечки в связи с наличием деструкции. Рентгенологические методы наиболее полезны в диагностике поздних кавернозных форм, когда проводить только консервативное лечение невозможно и часто необходимо оперативное вмешательство [26, 30].

Локализованное казеозное поражение изначально чаще всего расположено в верхнем полюсе почки, хотя может возникать где угодно. После прорыва в соседнюю чашечку происходит ее деформация. На этой стадии определяются нечеткие контуры пораженных сосочков. Визуализируются почечная чашечка с паренхиматозным некрозом, возможны кальцификация, деформация чашечек, стриктуры и расширения мочеточников, фиброз и уменьшение объема мочевого пузыря. Рентгенологическое исследование подтверждает наличие участков сужения и расширения мочеточника как проявлений периуретрита, характерного для туберкулезного уретрита.

Без клинико-рентгенологического подтверждения туберкулеза почки туберкулез мочеточника и мочевого пузыря вызывают сомнение с учетом вторичности этих поражений.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) при НТБ позволяет выявить папиллит, полную окклюзию шейки чашечки (выключенная чашечка), деструкцию почечной паренхимы. Впервые выявленный НТБ может сочетаться с впервые установленным туберкулезом органов дыхания либо остаточными изменениями в легких и лимфоузлах средостения после перенесенного туберкулеза. Чаще определяются очаги пневмофиброза и кальцификации. Реже НТБ сочетается с хроническим туберкулезом органов дыхания.

У пациентов с впервые выявленным НТБ может определяться инфильтративный туберкулез легких, а у больных с НТБ и специфическим уретритом – диссеминированный. Усиление болей в поясничной области, появление дизурии предполагает осложнение – специфический туберкулезный уретрит. Для выбора правильной тактики целесообразно проведение МСКТ с ангиографической фазой и трехмерной реконструкцией верхних мочевыводящих путей.

Патоморфологическое исследование биоптатов: важная проблема в диагностике ТБМС – утрата специфических особенностей туберкулезного воспалительного процесса, особенно при коморбидности с ВИЧ-инфекцией. Обращает на себя внимание отсутствие казеозного некроза или при его наличии – отсутствие МБТ в очагах.

Рациональная антибиотикотерапия неспецифических ИМВП

Неосложненный цистит – острый спорадический или рецидивирующий до периода менопаузы у женщин без известных анатомических и функциональных нарушений мочевыводящих путей или коморбидности. В антибактериальной терапии при этом заболевании фторхинолоны не являются препаратами выбора [22]. Неосложненный цистит у мужчин в большинстве случаев сочетается с простатитом, ассоциирован с ИППП, и антибиотик должен хорошо проникать в ткань предстательной железы. Фторхинолоны назначаются по результатам определения чувствительности к антибиотикам. Аминопенициллины и фторхинолоны не подходят для антибактериальной терапии неосложненного цистита из-за высоких показателей устойчивости неспецифической флоры во всем мире [22].

Рецидивирующие ИМВП. Рецидивы неосложненных или осложненных ИМВП с частотой рецидивов не менее 3 раз в год или 2 за последние 6 мес. Повторный пиелонефрит настораживает в плане сложной этиологии процесса. Цистоскопия с патоморфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря дает возможность дифференциации интерстициального цистита, туберкулеза мочевого пузыря, рака уроэпителия. Антибактериальные препараты для профилактики рецидивов используются в малых дозах длительное время. Также может проводиться посткоитальная профилактика рецидивов антибиотиками. Обе схемы снижают частоту рецидивов. В лечении используются нитрофурантоин, фосфомицин. Во время беременности назначаются цефалексин или цефаклор. Посткоитальная профилактика рассматривается у беременных с частыми ИМВП в анамнезе до наступления беременности, чтобы снизить вероятность рецидивов [22].

Неосложненный пиелонефрит определяется как пиелонефрит у женщин до 40 лет, не беременных, без урологических нарушений и сопутствующих заболеваний. Необходимо быстрое проведение дифференциальной диагностики с осложненным обструктивным пиелонефритом и ТБМС, учитывая значительную схожесть их клинической картины и возможность коморбидности. Важно проводить посев мочи на чувствительность к антибиотикам во всех случаях пиелонефрита. УЗИ должно быть выполнено для исключения МКБ и обструкции мочи другого генеза. Экскреторная урография или МСКТ могут быть использованы, если на фоне антибиотикотерапии лихорадка сохраняется более 72 ч. У беременных используются УЗИ и МРТ.

Амбулаторное лечение неосложненного пиелонефрита проводится per os фторхинолонами и цефалоспоринами. При стационарном лечении внутривенно вводятся фторхинолоны или цефалоспорины.

Таким образом, фторхинолоны per os рассматриваются как препараты первой линии у пациентов с неосложненным пиелонефритом [22].

Осложненные ИМВП возникают на фоне сахарного диабета, иммуносупрессии, анатомических или функциональных нарушений мочевыводящих путей. К осложненному течению хронического пиелонефрита приводят: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, обструкция любого отдела мочевыводящих путей, неполное мочеиспускание из-за дисфункции мышц детрузора, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Эти состояния приводят к развитию ИМВП, лечить которые крайне сложно. При осложненных ИМВП назначается внутривенное введение аминогликозида и/или амоксициллина/клавуланата, или цефалоспорина 3-го поколения.

Фторхинолоны не рассматриваются как препараты первой линии при осложненных ИМВП, за исключением ципрофлоксацина, который назначается при аллергических реакциях на бета-лактамные антибиотики [22].

Лечение основного заболевания, приведшего к развитию осложненной ИМВП, является непременным условием повышения эффективности проведенной терапии.

Выводы

Эпидемический процесс при туберкулезе – активно развивающаяся динамическая система, внутри которой происходят изменения в двух направлениях:

неуклонная смена микробной популяции с лекарственно-чувствительной на лекарственно-устойчивую;
увеличивается контингент больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией.

Распространение штаммов МБТ с множественной лекарственной устойчивостью, с одной стороны, влияет на клиническую симптоматику туберкулезного процесса, с другой – ухудшает приверженность пациентов к лечению.

Туберкулез чаще поражает почку с нарушенной уродинамикой; при ее сохранности почка чаще устойчива к туберкулезной инфекции. Хронический пиелонефрит и врожденные аномалии мочевыводящих путей предрасполагают к нарушению уродинамики. Опасность ТБМС заключается в том, что заболевание часто протекает бессимптомно или с маловыраженными непатогномоничными симптомами. ТБМС может быть «визитной карточкой» ВИЧ-инфекции, коморбидным заболеванием с хроническим пиелонефритом, МКБ, хроническим циститом. Необходим оптимальный выбор антибиотиков в лечении ИМВП, учитывая, что назначение препаратов, обладающих бактериостатическим действием в отношении МБТ, не только влияет на клиническую симптоматику ТБМС, но и приводит к олиго- или абациллярности МБТ как при исследовании осадка мочи, так и при исследовании биоптатов, к исчезновению характерных признаков специфического туберкулезного воспаления при патоморфологическом исследовании.

Литература

Выявление L-форм микобактерий туберкулеза как прогностический критерий рецидивов и обострений туберкулеза у больных с большими остаточными изменениями в легких / И. Р. Дорожкова, М. А. Карачунский, Э. Т. Абдуллаева и др. Проблемы туберкулеза. 1989;3:14‑7.
Туберкулез мочеполовой системы сегодня / И. И. Жукова и др. Урология. 2013;1:13‑6.
Кульчавеня Е. В., Альховик О. И., Чередниченко А. Г. К вопросу о причинах низкой выявляемости M. tuberculosis в моче. Урология. 2014;5:53‑5.
Кульчавеня Е. В., Баранчукова А. А. Классификация, клиническая картина и диагностика туберкулеза мочевой системы. Медицинские и фармакологические науки. 2013;5:30‑5.
Кульчавеня Е. В., Холтобин Д. П., Брижатюк Е. В. Нефротуберкулез и мочекаменная болезнь. Урология. 2018;1:48‑52.
Выявление LAM-антигена в моче – быстрый метод диагностики туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией / С. Л. Максимов, А. А. Ибикунле, А. В. Кравченко, В. Н. Зимин. Журнал для непрерывного медицинского образования врачей. 2014;2:80‑3.
Наказ МОЗ України 04.09.2014 р. № 620 «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги дорослим (туберкульоз)».
Ривкин А. М. Лейкоцитурия в структуре инфекции мочевыводящих путей. Лечащий врач. 2012;1:60‑2.
Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. 40 с. ВОЗ: WHO/HTM/TB/2015.01.
Туберкульоз (оновлення 2017): Клінічна настанова, заснована на доказах. 536 с.
Холтобин Д. П., Кульчавеня Е. В. Маски урогенитального туберкулеза как причина диагностических ошибок. Урология. 2017;5:100‑5.
Цинзерлинг В. А., Агапов М. М. Современные подходы к морфологической диагностике туберкулеза. Тuberculosis and Lung Diseases. 2017;95(2):7‑12.
Цинзерлинг В. А., Свистунов В. В. Туберкулез в сочетании с ВИЧ-инфекцией: клинико-морфологические аспекты. Туберкулез и болезни легких. 2014;6:56‑60.
Определение уровня настороженности (index suspicion) в отношении мочеполового туберкулеза у специалистов различного профиля / С. Ю. Шевченко и др. Туберкулез и болезни легких. 2017;10:76‑81.
Шевченко С. Ю., Потапов В. В., Холтобин Д. П. Эпидемиологическая ситуация по внелегочному туберкулезу. Вестник урологии. 2017;5(2):50‑9.
Яковлева Т. П. Туберкулезная аллергия, 2013. http://www.tubintox.ru/2013/02/ blog.-post. html.
Altez – Fernandez et al. Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification (NAATs) in urine for genitourinary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis BMC infections Diseases. 2017;17:309‑18.
Beran V., Havelkova M., Kaustova J. et al. Cell wall deficient forms of mycobacteria: a review. Veterinarni Medicina. 2006;7(51):365‑89.
Cardona P.A. Dynamic reinfection hypothesis of latent tuberculosis infection Infection. 2009;37(2):80‑6.
Cardona P., Ruiz-Manzano J. On the nature of Mycobacterium tuberculosis – latent bacilli. Europ. Respir J. 2004;24(6):1044‑51.
Elizabeth De Francesco Daher, Geraldo Bezerra da Silva Junior, Elvino Jose Guardao Barrоs. Renal Tuberculosis in Modern Era. The American jornal of Tropical Medicine and Hygiene. 2013;88(1):54‑64.
European Association of Urology Guidelines on Urological infection // G.  Bronkat (Co-chair), R. Pickard (Co-chair), R. Bartoletti et al. / Urological infection – limited update, mach 2018, 66 p.
Flynn J., Chan J. Tuberculosis: latency and reactivation. Infect Immunity. 2001; 69(7): 4195‑201.
http://www.network.org.ua/…2018/…/onovlenya- klinichnogo- protokolu- nadannya- medychnoy…
Peter J., Green C., Hoelseher M., Mwaba P., Zumla K.A., Dheda K. Urine for the diagnosis of tuberculosis: current approaches, clinical applicability and new developments. Cirr Opin Pulm Med. 2010; 16(3): 262‑70.
Kulchavenya E. Best practice in the diagnosis of management urogenital tuberculosis. Sage Journal. First Published March 2013. Review Article https:/doi.org/10.1177/17562872134.
Kulchavenya E. Some aspects of urogenital tuberculosis. Int J Nefrol Urol. 2010; 2: 351‑60.
Kulchavenya E. Urogenital tuberculosis: definition and classification Ther Adv Infect Dis. 2014; 2(1): 117‑22.
Kulchavenya E., Kholtobin D. Diseases masking and delaying the diagnosis of urogenital tuberculosis. Ther Adv Urol. 2015; 7(6): 331‑8.
Kumar V., Jha V., Sakhuja V. Putty kidney ranian. J Kidney Dis. 2012; 6: 255.
Markova N., Michailova M. et al. Exhibition of persistent and drug tolerant L-form habit of Mycobacterium tuberculosis during infection in rats. Central Eur Biology. 2008; 3(4): 407‑16.
World Health Organization. Global tuberculosis report 2018. http//www.who.int/tb/publications/global report/en/.

* Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – № 5 (118), 2019.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2-3 (16-17) 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2-3 (16-17) 2019 р.