2 березня, 2020

Аерофілін® – бронходилататор нового покоління з поліпшеним профілем безпеки і вираженими протизапальними властивостями

Синдром бронхіальної обструкції (СБО) – це об’єднаний спільним патогенезом комплекс симптомів, результатом яких є порушення прохідності дихальних шляхів (ДШ). Указаний симптомокомплекс характерний як для гострої (гострий бронхіт, ГБ), так і для хронічної респіраторної патології, зокрема хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та бронхіальної астми (БА).

Згідно з даними, які висвітлюють глобальний вплив респіраторних захворювань за 2017 рік «велику п’ятірку» респіраторних захворювань, які є найчастішими причинами втрати працездатності та смертності, очолюють саме ХОЗЛ, БА та гострі захворювання ДШ. За оцінками, 65 млн світової популяції страждають від ХОЗЛ, а майже 3 млн помирає щороку внаслідок цієї хвороби, що робить ХОЗЛ третьою провідною причиною смерті у всьому світі. Загальне число хворих на БА складає приблизно 334 млн осіб, причому левова частка пацієнтів представлена педіатричною популяцією. Поширеність БА в дітей становить 14% і продовжує зростати [1].

Виникнення СБО, особливо за умови його несвоєчасної або неадекватної терапії, негативно впливає на клінічний перебіг та прогноз захворювань, які призводять до його розвитку. Ось чому питання належної діагностики та лікування СБО продовжує залишатись актуальним.

Основними складовими механізмами патогенезу, спільними для СБО будь-якої етіології, є [2-4]:

дискринія, унаслідок якої відбувається накопичення надмірної кількості бронхіального секрету зі зміненими реологічними властивостями;
запалення, яке супроводжується набряком слизової ДШ;
бронхоспазм, який виникає в результаті впливу на гладку мускулатуру бронхів низки прозапальних медіаторів: гістаміну, брадикініну, тромбоксану та лейкотрієнів.

Зазначені механізми так чи інакше присутні при будь-якому гострому респіраторному захворюванні, та можуть призвести до «транзиторної (факультативної) бронхообструкції». При ХОЗЛ та БА, у основі якої лежить стійке запалення, обструкція є стійкою, з різним ступенем варіабельності.

Згідно з глобальними рекомендаціями основою лікування бронхообструкції вважається інгаляційна терапія. З одного боку, перевагами цієї форми препаратів є низька терапевтична доза, локальність дії та швидкість розвитку лікувального ефекту. У результаті, за умови правильного використання, мінімізується системне всмоктування препарату, що знижує ризик розвитку побічних реакцій та позитивно впливає на співвідношення «користь-ризик». З другого боку, усі ці переваги втрачаються за відсутності прихильності до лікування. Психологічне несприйняття пацієнтом інгалятора, доволі висока вартість препарату та нерозуміння способу використання та важливості лікування призводять до низького комплаєнсу, особливо в пацієнтів із легкими та помірними симптомами БА та ХОЗЛ.

Так, у дослідженні Rifaat та співавт. було показано, що лише 21% хворих на БА, які не були належним чином інформовані щодо свого захворювання, дотримувалися призначеної інгаляційної терапії (β₂-агоніст короткої дії + інгаляційний глюкокортикоїд). Але після навчання цей показник зріс до 60,25% у пацієнтів, які отримували комбінацію вказаних засобів в одному флаконі, і до 34,5% у хворих, які ці самі засоби отримували в двох окремих інгаляторах [5]. Проте навіть розуміння можливих наслідків не забезпечувало 100% комплаєнс. З огляду на це, важливо мати ефективну й безпечну альтернативу інгаляційним бронходилататорам, представлену більш зручною та зрозумілою для пацієнтів пероральною формою препарату.

Сьогодні в Україні фармацевтичний ринок пропонує доволі багато препаратів для усунення бронхіальної обструкції. Представляємо деякі з них.

Сальбутамол у комбінації з муколітиком

Сальбутамол – це β₂-агоніст короткої дії. Його молекула не проникає всередину клітини, а взаємодіє з рецептором на її мембрані. Це призводить до активації вбудованого в мембрану ферменту аденілатциклази, яка каталізує перетворення [аденозинтрифосфату] АТФ у [циклічний аденозинмонофосфат] цАМФ – «вторинний месенджер», чия концентрація визначає тонус гладком’язових клітин. Підвищення концентрації цАМФ запускає каскад реакцій, які сприяють розслабленню гладкої мускулатури.

Згідно з результатами Кокранівського огляду, опублікованого в 2015 р., немає доказів того, що використання системних (пероральних) β₂-агоністів (сальбутамолу) має переваги при лікуванні ГБ як у дітей, так і в дорослих. Водночас є висока вірогідність розвитку побічних реакцій: хиткості при ходьбі, тремору, нервозності (ВР 7,94; 95% ДІ 1,17-53,94) [6].

Сумніви щодо належного співвідношення ефективності та безпеки знайшли відбиток у низці європейських та міжнародних рекомендацій, зокрема в Глобальній ініціативі з лікування бронхіальної астми (GINA 2014) [7].

Монтелукаст

Монтелукаст – селективний антагоніст цистеїніл-лейкотрієнового рецептора CysLT1. Цистеїніл-лейкотрієни (LTC₄, LTD₄, LTE₄) – це продукти метаболізму арахідонової кислоти, які виділяються з різних клітин, у тому числі тучних та еозинофілів. Вони зв’язуються з цистеїніл-лейкотрієновими рецепторами (CysLT), локалізованими в респіраторних шляхах людини. Зв’язування цистеїніл-лейкотрієнів із лейкотрієновими рецепторами напряму корелює з патофізіологічними механізмами виникнення астми, включаючи набряк ДШ, скорочення гладких м’язів та порушення клітинної активності, асоційованої із запальним процесом. Монтелукаст має високу спорідненість і селективність до рецептора CysLT₁, не зв’язуючися при цьому з простаноїдними, холінергічними або β-адренергічними рецепторами [8]. Препарат має вагому доказову базу щодо ефективності та безпеки в лікуванні БА та алергічного риніту, але дані щодо його користі в терапії ГБ чи ХОЗЛ на сьогодні відсутні [9,10].

Фенспірид

Оригінальний фенспірид був представлений в Україні під торговою назвою Ереспал. Препарат було відкликано з ринку після отримання результатів доклінічних досліджень, які давали підстави припустити, що діюча речовина здатна подовжувати інтервал QT і таким чином стати причиною виникнення загрозливих життю поліморфних шлуночкових тахікардій [11].

Теофілін

Теофілін зменшує бронхообструкцію шляхом стимуляції розслаблення гладкої мускулатури і пригнічення реактивності ДШ на подразники. Препарат належить до ксантинів 1-го покоління, основними субстратами його фармакодинамічного впливу є фосфодіестераза (ФДЕ) та аденозинові рецептори. Бронходилатація опосередковується пригніченням двох ізоферментів ФДЕ: ФДЕ_III і, меншою мірою, ФДЕ_IV. Негативним наслідком інгібування ФДЕ_ІІІ є розвиток небажаних реакцій, наприклад гіпотонії, тахікардії, головного болю та блювання, а антагонізм рецепторів аденозину може спричинити порушення кровопостачання мозку [12]. У Глобальній ініціативі з лікування бронхіальної астми GINA 2019 наголошується на тому, що теофілін не має використовуватися рутинно в лікуванні БА через слабку ефективність, а також не рекомендується для контролю симптомів астми в дітей [13].

Доксофілін

Доксофілін – це єдиний представник нового покоління ксантинів із поліпшеним профілем безпеки та яскраво вираженими протизапальними властивостями. Завдяки додаванню в молекулу діоксоланової групи доксофілін позбавлений спорідненості до більшості аденозинових рецепторів, окрім А_2А, а також високоселективно блокує тільки один тип ФДЕ – ФДЕ_2А1. Ця особливість унеможливлює виникнення таких характерних для теофіліну негативних реакцій, як серцебиття, порушення ритму, тахіаритмії, безсоння, підвищення секреції соляної кислоти та гіпотензія [14].

Механізм протизапальної дії доксофіліну пов’язаний із депресією фактору активації тромбоцитів (PAF), тромбоксану А₂ (TX_A2), LTC₄ і антигістамінною активністю, а також зі зменшенням міграції нейтрофілів, пригніченням лімфоцитів, нейтрофілів та активації моноцитів [14].

Ще одним позитивним фармакодинамічним ефектом доксофіліну є його потенціюючий вплив на протизапальну активність глюкокортикостероїдів. У доклінічних дослідженнях було виявлено, що протизапальний ефект низької дози дексаметазону в присутності низької дози доксофіліну посилювався вдесятеро [16].

З фармакокінетичної точки зору доксофілін відрізняється від теофіліну ще й тим, що не впливає на ферменти цитохрому CYP1A2, CYP2E1 і CYP3A4 і тому не взаємодіє з препаратами, що метаболізуються в печінці за їх участю [17].

Молекула доксофіліну вперше була синтезована італійською фармацевтичною компанією АВС farmaceutici, а оригінальний препарат доксофіліну представлений на ринку України під назвою Аерофілін^®.

Ефективність і безпека цього препарату в пацієнтів різних вікових груп підтверджені в ході численних контрольованих клінічних досліджень.

Так, у рандомізованому клінічному дослідженні Rajanandh та співавт. взяли участь понад 100 пацієнтів (віком від 46 до 62 років) із легкою і середньою БА. Хворих було рандомізовано в 2 групи. Протягом 120 днів 1-ша група отримувала інгаляційний будесонід у комбінації з монтелукастом, 2-га – інгаляційний будесонід у комбінації з доксофіліном. Результати досліджень щодо клінічної та лабораторної ефективності й безпеки виявилися порівнюваними в обох групах [18].

У багатоцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих дослідженнях DOROTНEO I і DOROTНEO II, проведених на базі 37 клінічних центрів у США, оцінювалась ефективність доксофіліну в порівнянні з теофіліном і плацебо. У кожному з досліджень був тижневий період, протягом якого суб’єкт приймав плацебо, після чого проводилися 12-тижневий період лікування та однотижнева сліпа фаза виведення плацебо. У DOROTНEO I всі пацієнти були рандомізовані 1:1:1:1 для отримання 200 мг доксофіліну, 400 мг доксофіліну, 250 мг теофіліну і плацебо. У DOROTНEO II пацієнти були рандомізовані 1:1:1 для отримання 400 мг доксофіліну, 250 мг теофіліну і плацебо. Усі препарати приймалися перорально 3 рази на день протягом усіх фаз дослідження.

Результати досліджень показали, що доксофілін у дозі 400 мг достовірно (р>0,05) не підвищував ризик виникнення небажаних явищ у порівнянні з плацебо. Навпаки, у пацієнтів, які отримували терапію теофіліном у дозі 250 мг, ризик побічних ефектів був значно вище в порівнянні з плацебо (р<0,05). Це дозволило авторам дослідження зробити висновок, що доксофілін є перспективною альтернативою теофіліну і при цьому має поліпшений профіль «ефективність/безпека» в лікуванні пацієнтів із БА.

У ще одному масштабному порівняльному метааналізі, опублікованому в тому ж році, порівнювали терапевтичній ефект теофіліну та препарату Аерофілін^®. Було проаналізовано 14 клінічних досліджень (n=998). Оцінка ефективності та безпеки (ризику виникнення побічних явищ) проводилася за допомогою аналізу поверхні під кривою сукупного ранжирування (SUCRA) (зміна ОФВ1 від вихідних показників). Було виявлено, що доксофілін перевищує амінофілін (порівнянна ефективність і достовірно кращий профіль безпеки), баміфілін (достовірно вища ефективність і порівняний профіль безпеки) та теофілін (порівнянна ефективність і достовірно кращий профіль безпеки). З огляду на загальний профіль ефективності/безпеки досліджуваних препаратів, науковці дійшли висновку, що доксофілін є найкращим ксантином для лікування ХОЗЛ [20].

Завдяки своїм фармакодинамічним властивостям Аерофілін^® зменшує спазм бронхів та активність запального процесу, має протикашльову та антигістамінну дію. Відсутність лікарської взаємодії дозволяє лікарю в разі необхідності комбінувати Аерофілін^® із кортикостероїдами, β₂-агоністами, зменшуючи потребу пацієнта в цих засобах у періоди загострень ХОЗЛ або БА, зокрема тих, що спровоковані гострими респіраторними вірусними інфекціями. Препарат має селективний вплив на ФДЕ_2А1 та практично не взаємодіє з аденозиновими рецепторами, що зумовлює надзвичайно високий профіль безпеки. Цей лікарський засіб з успіхом використовується в лікуванні будь-яких захворювань із бронхоспастичним компонентом (ГБ, комплексна терапія загострень ХОЗЛ і БА) у пацієнтів віком від 6 років, що підтверджено результатами досліджень високого ступеня доказовості та тривалим досвідом застосування препарату в умовах реальної клінічної практики.

Література

Forum of International Respiratory Societies. The Global Impact of Respiratory Disease. Second Edition, 2017.
William J. Hueston, Arch G. Mainous III. Acute Bronchitis. Am Fam Physician. 1998 Mar 15;57(6):1270-1276.

…

20. Mario Cazzola, Luigino Calzetta, Peter J. Barnes et al. Efficacy and safety profile of xanthines in COPD: a network meta-analysis. European Respiratory Review 2018 27: 180010; DOI: 10.1183/16000617.0010-2018.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (49), 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (49), 2019 р.