10 березня, 2020

Препарати сульфонілсечовини: аспекти застосування в клінічній практиці

Сьогодні в менеджменті цукрового діабету (ЦД) 2 типу застосовуються численні протидіабетичні засоби з різноманітними механізмами дії. Зокрема, препарати сульфонілсечовини (ПС), які використовуються в лікуванні ЦД 2 типу вже понад 50 років і, незважаючи на різноманітність сучасних цукрознижувальних засобів, залишаються одними з найбільш застосовуваних протидіабетичних препаратів. Ймовірно, це зумовлено їхньою невисокою вартістю та доступністю комбінованих із метформіном форм. Водночас застосування ПС, особливо старших поколінь, асоціюється з більшою поширеністю епізодів гіпоглікемій та підвищеним кардіоваскулярним ризиком. Нові ПС пролонгованої дії, безсумнівно, безпечніші, переважно завдяки зниженню кількості епізодів гіпоглікемій, у зв’язку з чим саме їм необхідно віддавати перевагу в менеджменті ЦД. У матеріалі розповідається про результати досліджень застосування ПС, їхній механізм дії та вплив на контроль глікемії.

Класифікація препаратів сульфонілсечовини

Як уже було зазначено, у терапії ЦД 2 типу застосовуються протидіабетичні засоби з різноматнітними механізмами дії: ПС, глініди, тіазолідиндіони, бігуаніди, інгібітори альфа-глюкозидази, а також інкретиноміметики: інгібітори діпептидилпептидази‑4 (DPP‑4) та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (GPL‑1). Попри велику кількість доступних сьогодні цукрознижувальних засобів, ПС залишаються одними з найбільш застосовуваних у лікуванні ЦД 2 типу препаратів.

ПС були відкриті в 1942 році, коли M. Janbon та співавт. встановили, що деякі сульфонаміди спричинюють розвиток гіпоглікемії в експериментальних тварин. Згодом на основі результатів цього дослідження був синтезований перший представник ПС, який застосовувався у веденні ЦД – карбутамід (1-бутил‑3-сульфонілсечовина). У подальшому реалізацію карбутаміду було призупинено через несприятливий вплив препарату на кістковий мозок. Уже в 1960-х роках стали доступними два покоління ПС. Препарати 1-го покоління – толбутамід і хлорпропамід – сьогодні не застосовуються. Препарати 2-го покоління – гліклазид, гліпізид, глібенкламід і глімепірид – широко використовуються в терапії ЦД 2 типу. Вони однаково ефективні щодо зниження рівня глюкози в крові, проте мають відмінності в абсорбції, метаболізмі та дозуванні (табл.).

ПС мають призначатися пацієнтам із ЦД, без надмірної маси тіла, а також тим, кому застосування метформіну протипоказане або не допомагає досягти належного контролю глікемії.

Механізм дії

ПС ефективні лише за умови наявності в підшлунковій залозі (ПЗ) функціонуючих β-клітин. Головний ефект застосування ПС – підвищення концентрації інсуліну в плазмі, яке досягається двома шляхами: стимуляцією секреції інсуліну β-клітинами ПЗ і зниженням печінкового кліренсу інсуліну. У перший місяць лікування зазначається швидке зростання рівня інсуліну у відповідь на підвищення рівня глюкози, що призводить до зниження рівня глікемії.

Разом із тим на сьогодні добре вивчений механізм посилення секреторної активності β-клітин у відповідь на застосування ПС. Зв’язуючись зі специфічними сульфонілсечовинними рецепторами (sulfonylurea receptor, SUR), ПС блокують надходження К⁺ всередину клітини через АТФ-залежні канали. Унаслідок зниження надходження К⁺ розвивається деполяризація клітини, відкриття Са2+-каналів та надходження Са²⁺ у цитозоль. Збільшення надходження Са²⁺ призводить до скорочення філаментів актоміозину, що відповідає за екзоцитоз інсуліну. Як наслідок, відбувається негайна секреція інсуліну у великих кількостях (рис.).

Рецептор SUR1 – протеїн, що складається з 1581 амінокислоти та має високу спорідненість із глібенкламідом. SUR1 є представником суперродини транспортних білків – АТФ-зв’язувальних касетних транспортерів (ATP-binding cassette, ABC), що містять дві нуклеотидзв’язуючі структури (nucleotide binding folds, NBF) NBF‑1 та NBF‑2. Кожна з цих структур містить наступні послідовності: Walker A, Walker B та сигнатурну SGGQ АВС-послідовність, і це має важливе значення в нуклеотидній регуляції функціональної активності білків ABC. Рецептор SUR1 містить три трансмембранні домени (transmembrane domains, TMD): TMD0, TMD1 та TMD2, які, своєю чергою, складаються із сегментів трансмембран (TM). Зокрема, TMD0 містить сегменти TM від 1 до 5, TMD1 – сегменти TM від 6 до 11, а TMD2 – сегменти TM від 12 до 17. Рецептори SUR1 у високих рівнях експресуються в острівцях підшлункової залози, також присутні в головному мозку.

Окрім рецепторів SUR1 є рецептори SUR2А (раніше відомі як рецептори SUR2) – ізоформи рецепторів SUR1. Рецептор SUR2А – протеїн, який складається з 1545 амінокислот (на 68% ідентичний із рецептором SUR1) та має низьку спорідненість із глібенкламідом. Також на сьогодні відомо про існування SUR2В-рецепторів, які містять 42 амінокислоти на С-кінці, що відрізняє їх від рецепторів SUR2А, проте робить подібними до рецепторів SUR1. Рецептори SUR2A експресуються переважно в серцевих та скелетних м’язах, тоді як SUR2B широко представлені в інших тканинах.

Для пояснення взаємодії ПС, глінідів та рецепторів SUR запропонована «two-site model» (модель двох сайтів): сайту А та сайту В. Сайт A розташований на восьмій цитозольній петлі (між 15-м і 16-м сегментами ТМ), специфічній для рецептору SUR1. У свою чергу, сайт В розташований на 3-й цитозольній петлі (між 5-м і 6-м сегментами ТМ), яка є подібною у всіх рецепторів SUR. Залежно від взаємодії з різними сайтами ПС та глініди можна розділити на 3 групи:

1. Перша група (натеглінід, толбутамід і гліклазид): молекули зв’язуються з А-сайтом рецепторів SUR1.
2. Друга група (глімепірид, глібенкламід): молекули зв’язуються як з В-сайтами рецепторів SUR1 та SUR2A, так і з А-сайтом рецепторів SUR1.
3. Третя група (меглітинід, репаглінід): молекули зв’язуються з В-сайтами рецепторів SUR1 та SUR2A.

Крім «першої фази» ПС також підвищують «другу фазу» секреції інсуліну, яка починається через 10 хв після того, як гранули інсуліну переносяться до мембрани β-клітин. Саме ця «друга фаза» сприяє швидкому утворенню нових гранул інсуліну, що можливо при збереженні функціонуючих β-клітин. Важливо наголосити, що вивільнення інсуліну, індуковане ПС, не залежить від рівнів глюкози, і це може підвищувати ризик розвитку гіпоглікемії. Погіршання процесу секреції інсуліну, що виникає при тривалому застосуванні ПС, є наслідком порушення регуляції рецепторів SUR на поверхні β-клітин. Це явище зникає після припинення лікування протягом певного періоду часу. Відновлення прийому ПС характеризується поверненням такого ж ефекту препарату, який був характерний для перших його застосувань. Подібним чином ПС можуть стимулювати секрецію соматостатину в δ-клітинах і пригнічувати секрецію глюкагону в α-клітинах ПЗ.

Отже, ПС впливають не лише на β-клітини ПЗ, але й на багато інших клітин організму. У пацієнтів, які лікуються за допомогою ПС тривалий час, зазначається збільшення рецепторів до інсуліну серед таких клітин, як моноцити, адипоцити та еритроцити. Утилізація глюкози при застосуванні ПС відбувається двома шляхами: підвищенням кількості та чутливості рецепторів до інсуліну та стимуляцією глюконеогенезу в печінці.

Проте все ж головним ефектом застосування ПС є підвищення чутливості β-клітин як до глюкози, так і до неглюкозних секретагогів (зокрема, амінокислот), у результаті чого відбувається вивільнення більшої кількості інсуліну при будь-якій концентрації глюкози в крові. Застосування ПС може супроводжуватися пригніченням (іноді значним) вивільнення глюкози з печінки протягом нічного часу і, як наслідок, ще більшим зниженням рівня глюкози натще.

Екстрапанкреатичний вплив

Сьогодні відомо про безліч екстрапанкреатичних впливів ПС, проте багато з них реалізується лише в разі застосування дуже високих доз ПС, які значно перевищують терапевтичні. Загалом виділяють такі групи екстрапанкреатичних ефектів, асоційованих із застосуванням ПС:

1. Ефекти, які ймовірно пов’язані з протидіабетичною дією ПС:

посилення інсулінової стимуляції транспорту вуглеводів у скелетних м’язах;
посилення впливу інсуліну на печінку.

2. Ефекти, які можливо пов’язані з протидіабетичною дією ПС:

прямий вплив на печінку: інгібування тригліцеридної ліпази, обмеження руху аніонного субстрату по внутрішній мембрані мітохондрій гепатоцитів, інгібування кетозу, пригнічення вивільнення глюкози;
прямий вплив на жирову тканину: інгібування ліполізу, інгібування тригліцеридної ліпази, посилене засвоєння та окислення глюкози.

3. Ефекти, які малоімовірно пов’язані з протидіабетичною дією ПС:

активація аденілатциклази;
інгібування аденозин‑3’, 5’-монофосфат-діестерази;
інгібування вивільнення катехоламінів in vitro;
зміна швидкості включення амінокислот до складу білка;
пригнічення активності трансаміназ;
пригнічення всмоктування глюкози в кишечнику;
інгібування інсуліназ.

4. Ефекти, які не пов’язані з протидіабетичною дією ПС:

посилення серцевих скорочень;
вплив на водний баланс (діуретичний та антидіуретичний ефекти);
пригнічення агрегації тромбоцитів.

Особливості фармакокінетики

Після перорального прийому всі ПС всмоктуються в кишечнику, але різні ПС характеризуються неоднаковими періодами всмоктування та різною біодоступністю. При застосуванні ПС на тлі гіперглікемії може спостерігатися погіршення їх всмоктування, оскільки гіперглікемія знижує моторику кишечника та засвоєння пероральних препаратів. Те саме спостерігається й при прийомі їжі. Саме тому ПС необхідно приймати за 30 хв до їди, а їх дозування збільшувати кожні 2 тиж до досягнення контролю глікемії. Терапію слід розпочинати із застосування якомога менших доз (наприклад, 2,5 мг глібенкламіду або 2 мг глімепіриду). Застосування більш високих доз (наприклад, 10 мг глібенкламіду) не покращує контроль глікемії.

ПС характеризується тривалим біологічним ефектом, тому їх достатньо приймати 1-2 рази на добу. Після всмоктування в кишечнику препарат майже відразу зв’язується з білками плазми, найбільшою мірою – з альбуміном (у середньому на 95%; зв’язування хлорпропаміду з альбуміном плазми крові становить 90%, тоді як глібенкламіду – 99%). Об’єм розподілу ПС – приблизно 0,2 л/кг. Унаслідок взаємодії з рецепторами та утворення активних метаболітів тривалість біологічного ефекту ПС часто значно перевищує період їх напіввиведення та може зберігатися понад 24 години. Період напіввиведення ПС може подовжуватися на тлі ниркової недостатності.

Таким чином, різні представники ПС відрізняються між собою: вони мають різні дозування, швидкість всмоктування, тривалість дії, особливості елімінації тощо. Фармакокінетичні властивості препаратів є визначальним фактором цих відмінностей. Як можна побачити з таблиці, на відміну від інших ПС, які виводяться переважно із сечею, гліклазид та, перш за все, гліквідон виводяться через біліарну систему. Це необхідно враховувати та використовувати в менеджменті пацієнтів із ЦД, які мають порушення функції нирок.

ПС знижують концентрацію глюкози в крові приблизно на 20%, а глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) – на 1-2%. Їх вплив на HbA1c аналогічний такому в метформіну, проте застосування ПС асоціюється з підвищеним ризиком розвитку гіпоглікемії та небажаним збільшенням маси тіла (у середньому на 2 кг).

Побічні ефекти

Гіпоглікемія. Зазвичай ПС добре переносяться. Найбільш поширений побічний ефект, який спостерігається при застосуванні ПС тривалої дії (зокрема, хлорпропаміду та глібенкламіду), – гіпоглікемія. Однак усі ПС можуть спричинювати гіпоглікемію, розвиток якої найчастіше пов’язаний із передозуванням. Гіпоглікемія може зберігатися протягом кількох годин і потребувати лікування в умовах стаціонару. У ретроспективному дослідженні за участю 14 тис пацієнтів у віці ≥65 років із ЦД 2 типу, які приймали різні ПС, епізоди серйозної гіпоглікемії виникали зрідка (Bressler P. et al., 1994): гіпоклікемія частіше розвивалася в пацієнтів, які приймали глібенкламід: 19,9 епізоду на 1 тис людино-років, та рідше – у пацієнтів, які приймали толбутамід: 3,5 епізоду на 1 тис людино-років). Застосування ПС із коротшою дією (толазаміду та гліпізиду) асоціювалося з меншим ризиком розвитку гіпоглікемії, тоді як при застосуванні хлорпропаміду цей ризик був аналогічний такому при застосуванні глібенкламіду. Найвищий ризик мали пацієнти, нещодавно виписані з лікарні (4,5 епізоду на 100 людино-років).

Пацієнта необхідно попередити про те, що ризик розвитку гіпоглікемії є найвищим після фізичних навантажень та внаслідок пропуску прийому їжі, а також при прийомі надто високої дози препарату. ПС необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем, із порушенням функцій нирок, серця, із захворюваннями шлунково-кишкового тракту, а також особам, яким призначено саліцилати, сульфонаміди, похідні фіброєвої кислоти (наприклад, гемфіброзил) та варфарин. Єфективний спосіб запобігти розвитку гіпоглікемії – це розпочати прийом ПС із застосування низької дози препарату з поступовим її підвищенням кожні 2-4 тиж до досягнення цільових показників глікемії. Важливе значення має самостійний контроль пацієнтом рівня глікемії.

Частота розвитку епізодів гіпоглікемії, спричиненої використанням ПС, у літніх людей є різною та часто недооціненою, оскільки зазвичай йдеться лише про тяжкі епізоди. Незважаючи на те що застосування нових ПС (гліпізиду, глімепіриду) асоціюється з нижчим ризиком розвитку гіпоглікемій, у літніх людей ці епізоди спостерігаються частіше та є більш тяжкими, що може обмежувати застосування ПС; також у цій когорті хворих зазначається вегетативна недостатність, яка є вторинною до старіння організму та тривалого перебігу ЦД і може зумовлювати розвиток безсимптомних окультних епізодів гіпоглікемії. Концепція «frail elderly» («тендітні люди похилого віку»), згідно з якою цільовий рівень HbA1c має бути підвищений до 8,6%, дає можливість дотримуватися менш агресивних терапевтичних стратегій і не схвалює застосування лікарських засобів, прийом яких асоціюється з високим ризиком розвитку тривалої гіпоглікемії. Таким чином, вік >75 років, порушення функції нирок і захворювання печінки – це фактори, за наявності яких ПС слід застосовувати як препарати другого чи третього (а не першого) ряду в менеджменті хворих на ЦД 2 типу.

Погіршення відповіді на інсулінотерапію в майбутньому. ПС впливають безпосередньо на β-клітини, що призводить до їх прогресуючої дисфункції та погіршання секреції інсуліну. Отже, попри те що застосування ПС дає можливість досягти кращого контролю глікемії протягом більш короткого терміну, перебіг ЦД у довготривалій перспективі може погіршати. Це явище отримало назву «вторинна недостатність» та є неминучим при застосуванні всіх пероральних гіпоглікемічних засобів, особливо «старих» ПС. Пацієнти, які в минулому застосовували високі дози ПС протягом тривалого часу, мають у подальшому гіршу відповідь на проведення замісної терапії препаратами інсуліну.

Підвищення маси тіла. Набір ваги майже завжди супроводжує застосування ПС, проте є менш вираженим, ніж при застосуванні препаратів інсуліну. Саме по собі підвищення маси тіла може призводити до погіршання перебігу ЦД, де контроль маси тіла є однією з найважливіших цілей лікування. Проте цей побічний ефект ПС є менш вираженим при одночасному застосуванні їх із метформіном.

Вплив на серцево-судинну систему. Згідно з результатами деяких досліджень застосування ПС може негативно впливати на серцево-судинну систему та погіршувати прогноз після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ). У дослідженні «University Group Diabetes Study» («Дослідження діабету університетською групою») повідомлялося про збільшення смертності від серцево-судинних захворювань у хворих на ЦД, які приймали толбутамід протягом останніх 10 років. Ці тривожні результати стали передумовою для проведення інших наукових досліджень. Дослідження клініки Мейо за участю 185 пацієнтів із ЦД, які перенесли черезшкірне коронарне втручання після ІМ, продемонструвало, що хворі, які приймали ПС, мали у 2,77 разу вищий ризик смерті проти пацієнтів, які не приймали ПС. У дослідженні DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction – Цукровий дібет, інфузія інсуліну, глюкози та гострий інфаркт міокарда) було продемонстровано, що пацієнти, які приймали ПС на момент виникнення ІМ, мали найгірший прогноз. Нарешті в ретроспективному канадському дослідженні з використанням фармацевтичних даних 5795 осіб, які отримували початкову монотерапію з застосуванням або ПС, або метформіну, смертність на 1 тис людино-років протягом періоду спостереження (у середньому 4,8 року) становила 67,6 для ПС 1-го покоління; 61,4 – для глібенкламіду та 39,6 – для метформіну. Ризик смерті або гострої ішемії був більшим в осіб, які отримували ПС, а не метформін. Найбільший ризик був зазначений у хворих, які приймали толбутамід або хлорпропамід.

Ці результати можна пояснити особливостями взаємодії ПС та кардіоміоцитів. Так, кардіоміоцити, а також гладенька мускулатура судин містять як АТФ-залежні К⁺-канали, так і ізоформи рецепторів SUR. Якщо під час виникнення ІМ людина використовує ПС, останні можуть погіршити коронарну вазодилатацію, тим самим збільшуючи зону ішемії. Інші гіпотези щодо негативного впливу ПС на серцево-судинні події та смертність ґрунтуються на можливому аритмогенному ефекті ПС, а також на інгібуванні зворотного транспорту холестерину. Також на сьогодні є докази про важливу кардіопротекторну роль, яку мітохондріальні АТФ-залежні К+-канали відіграють у разі розвитку ішемії міокарда.

Водночас взаємодія глібенкламіду з мітохондріальними АТФ-залежними К⁺-каналами призводить до порушення цього кардіозахисту, відомого також як «ішемічне прекондиціювання», тоді як гліклазид не має такого негативного впливу. Необхідно підкреслити, що нові ПС (зокрема, гліклазид) вибірково впливають на рецептори ПЗ, у зв’язку з чим їх застосування, імовірно, не підвищує ризик серцево-судинної смертності в порівнянні з метформіном або іншими протидіабетичними засобами, проте прямі контрольовані клінічні випробовування досі не проводилися.

У французькому дослідженні за участю 1310 пацієнтів із ЦД, госпіталізованих через ІМ, показники внутрішньолікарняної смертності були значно нижчими у хворих, які отримували ПС, проти пацієнтів, яким були призначені інші пероральні препарати, інсулін або які не лікувалися взагалі. На тлі прийому ПС смертність була значно нижчою у хворих, які приймали гліклазид або глімепірид, проти тих, хто приймав глібенкламід (останній не є селективним щодо рецепторів ПЗ).

Нудота та шкірні реакції. Іншими небажаними явищами, які порівняно рідше розвиваються на тлі прийому ПС, є нудота та різного роду шкірні реакції (мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, зрідка – фотосенсибілізація). У деяких випадках застосування ПС може супроводжуватися змінами в печінкових пробах, рідко – призводити до розвитку холестатичної жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності. Застосування глімепіриду та гліпізиду може зумовити розвиток гіпонатріємії внаслідок збільшення секреції антидіуретичного гормону.

Ризик розвитку неопластичних захворювань. У дослідженні S.L. Bowker та співавт. (2006) було продемонстровано, що застосування ПС може підвищувати ризик розвитку неопластичних захворювань. Проте докази щодо цього твердження є доволі слабкими: у дослідженні було встановлено, що смертність від раку в жителів провінції Саскачеван (Канада) була вищою у хворих на ЦД, які отримували інсулін та ПС, проти осіб, які приймали метформін. Разом із тим при аналізуванні кореляції між застосуванням ПС і раком необхідно враховувати багато інших факторів, зокрема тип і тривалість ЦД, рівень контролю метаболізму, наявність коморбідних станів тощо. При цьому ПС – неоднорідна група препаратів, і певні її представники характеризуються специфічним впливом, який не може бути застосований до всієї групи ПС. У дослідженні М. Monami та співавт. (2007) було встановлено, що рак і пов’язана з ним смертність частіше спостерігалися в пацієнтів, які приймали глібенкламід, аніж у тих, кому було призначено гліклазид. На сьогодні відсутні будь-які докази, що застосування ПС в осіб із ЦД 2 типу підвищує ризик розвитку колоректального раку – скоріше навпаки, цей ризик навіть знижується.

Висновки

Незважаючи на різноманітність сучасних цукрознижувальних засобів, ПС залишаються одними з найбільш застосовуваних протидіабетичних препаратів. Це зумовлено їхньою відносно невисокою вартістю, а також можливістю використовувати в складі фіксованих комбінацій. У пацієнтів із ЦД, які страждають від неадекватного контролю глікемії, додавання ПС до лікування метформіном може призвести до швидкого покращання перебігу захворювання. Згідно з останніми рекомендаціями ПС можна комбінувати з глітазонами, GPL‑1-аналогами, інгібіторами DPP‑4 та препаратами інсуліну тривалої дії, якщо комбінування ПС і метформіну не допомагає досягти належного контролю глікемії. Ураховуючи побічні ефекти ПС (особливо «старих»: гіпоглікемія, підвищення серцево-судинного ризику), необхідно надавати перевагу застосуванню «нових» ПС.

Також можна зробити висновок, що ПС необхідно застосовувати в порівняно молодих пацієнтів із ЦД протягом обмеженого періоду часу (3-6 міс) для швидкого досягнення контролю глікемії. Це дає можливість відтермінувати призначення препаратів інсуліну, тим самим покращуючи якість життя та комплаєнс, а також зменшити витрати на лікування. Через 3-6 міс терапії, якщо не було досягнуто належного контролю глікемії, треба розпочати лікування з застосуванням препаратів інсуліну або розглянути доцільність заміни ПС на інші пероральні протидіабетичні препарати відповідно до сучасних рекомендацій.

Sola D., Rossi L. et al. (2015) Sulfonylureas and their use in clinical practice. Archives of Medical Science, Aug 12.

Переклад з англ. Анастасії Козловської

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (47) жовтень 2019 р.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (47) жовтень 2019 р.