18 березня, 2020
Новітні напрямки в онкології в Україні та світі
За останні 100 років в усьому світі онкологічні захворювання за рівнем поширеності перемістилися з десятого на друге місце, причому статистика свідчить про те, що кількість людей із злоякісними новоутвореннями буде збільшуватися й надалі. На жаль, Україна посіла друге місце в Європі за темпами поширення онкологічних захворювань. Щороку в нашій країні реєструють більше 160 тисяч випадків злоякісних новоутворень, помирають близько 90 тисяч пацієнтів, із них 35% – працездатного віку. Це говорить про необхідність розробки нових підходів у лікуванні та діагностиці онкологічної патології. Саме цій тематиці був присвячений ІХ Міжнародний науковий конгрес «Нове в хірургії раку шлунково-кишкового тракту» з курсом «Сучасні аспекти імунотерапії злоякісних новоутворень». Захід проводився за підтримки Української спілки онкохірургів (УСО) та Європейської асоціації хірургів-онкологів (ESSO). Під час конференції присутні мали змогу почути виступи провідних фахівців із Південної Кореї, США, Швеції, Італії, Польщі. Окрім тематичних доповідей, були представлені онлайн-трансляції оперативних втручань на шлунку та прямій кишці із застосуванням лапароскопії, хірургії за допомогою найсучаснішого робота Da Vinci Surgical System Xi. Трансляція велася з операційних клініки університету «Йонсей» (Південна Корея). Також під час конгресу були розглянуті найновіші рекомендації стосовно лікування злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Проведення заходів такого формату є невід’ємною частиною безперервного розвитку всіх лікарів, які працюють із онкохворими.
У вступному слові голова УСО, директор Національного інституту раку (НІР), доктор медичних наук Олена Олександрівна Колеснік наголосила, що участь у конференціях та майстер-класах і здобуття нових знань є невід’ємною частиною життя кожного лікаря. Вона звернула увагу на те, що поруч із хірургічним лікуванням, променевою та хіміотерапією дедалі більшого поширення і розвитку набуває імунна терапія пухлин. Саме ця новітня технологія має активно використовуватися лікарями під час лікування пацієнтів з онкологічною патологією. Олена Олександрівна побажала всім присутнім плідної праці, нових корисних знань та цікавого спілкування з колегами.
Тему «Рак стравоходу. Сучасні підходи у хірургічному лікуванні» висвітлив член-кореспондент Національної академії медичних наук України (НАМН) України, президент ГО «Асоціація хірургів України», директор ДУ «Національний інститут хірургії і трансплантології (НІХТ) імені О.О. Шалімова», завідувач кафедри хірургії та трансплантології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика доктор медичних наук, професор Олександр Юрійович Усенко.
– Рак стравоходу посідає 8 місце в структурі онкологічної захворюваності
Таким чином, за можливості слід використовувати переважно мініінвазивний метод оперативного втручання, яке повинно виконуватися у високотехнологічних центрах з можливістю лікування післяопераційних ускладнень з боку анастомозу за допомогою ендоскопічних маніпуляцій. Інвагінаційний механічний езофагогастроанастомоз довів свою надійність у порівнянні з механічним анастомозом «кінець в бік» у зв’язку зі зменшенням кількості післяопераційних ускладнень.
.jpg)
Доповідь «Сучасні підходи в імунотерапії раку» представила завідувачка науково-дослідної лабораторії експериментальної онкології НІР, доктор медичних наук Наталія Миколаївна Храновська.
– Хоча імунотерапія – це новий метод у лікуванні злоякісних новоутворень, вона має давню історію. Так, ще в 1890 році вченими було повідомлено про регрес пухлин після інокуляції стрептококами, що викликають бешиху. В 1957 році вперше були проведені дослідження використання інтерферонів при лікуванні меланоми, а в 1995 Intron A одобрений як ад’ювантна терапія при цьому захворюванні. В 2001 р. вчені відкрили PD‑1 – мембранний білок надсімейства імуноглобулінів, що відіграє роль у клітинному диференціюванні імунних клітин та має два ліганди – B7-H1 (який також відомий як PD-L1) і B7- DC (або PD-L2). З винайденням їхніх блокаторів розпочалася нова ера в імунотерапії. У 2010 році була описана перша ефективна блокада PD‑1. У цьому ж році схвалено використання анти-CLTA‑4 антигену, а в 2014-му – першого інгібітору PD‑1 – пембролізумабу. В 2017 році розроблена та прийнята терапія T-лімфоцитами з химерними рецепторами до антигенів (СAR).
Сучасна концепція імунних взаємодій між пухлиною та організмом така: видалення – успішна елімінація трансформованих клітин і попередження розвитку новоутворення; рівновага – пухлинні клітини уникають загибелі під впливом імунних механізмів; «висковзування» – прогресування росту, коли злоякісні клітини повністю уникають контролю з боку імунної системи.
Протипухлинна імунотерапія може бути активною та пасивною. Активна буває: неспецифічною – модифікатори біологічних реакцій (імуностимулятори, імуномодулятори та імунодепресанти); специфічною – протипухлинні вакцини на основі клітин злоякісних новоутворень, пептидів, ад’ювантів, гангліозидів, а також противірусні, ідіотипічні вакцини, антиідіотипічні антитіла. Пасивна поділяється на таргетну, до якої належать гуманізовані моноклональні антитіла та їх кон’юганти, та клітинну (адаптивну) – лімфокін-активовані кілери, цитотоксичні
У 2018 році Тасуку Хондзе та Джеймс Елісон отримали Нобелівську премію з медицини та фізіології за відкриття імунних контрольних точок та розробку препаратів для їх блокади. В нормі контрольні точки беруть участь у регуляції активації імунної відповіді, пригнічуючи опосередковану Т-клітинами відповідь, що попереджає пошкодження власних тканин під час інфекцій та аутоімунних процесів. Вони також беруть участь у блокуванні імунної системи під час вагітності та приживлення аллотрансплантата. Ці механізми підтримки імунного гомеостазу пухлина використовує для пригнічення імунної відповіді, тому ефектом терапії інгібіторами контрольних точок є стимуляція протипухлинної імунної відповіді.
Важливу роль у підтриманні імунного гомеостазу відіграють дендритні клітини, які називають професійними антигенпрезентуючими клітинами. Вони мають здатність до захоплення антигенів (фагоцитоз, ендоцитоз, піноцитоз), а також можливість представляти на своїй поверхні чужерідний для організму антиген разом із молекулами головного комплексу гістосумісності. На основі цього розробляють протипухлинну вакцину шляхом забору клітин із новоутворення, вирощування дендритних клітин із моноцитів крові пацієнта та їх культивування з пухлинними антигенами. Це забезпечує індивідуальну імунну відповідь на новоутворення, специфічну для кожного пацієнта.
Показаннями до імунотерапії є можливість ідентифікувати злоякісні неоантигени та створити додатковий вплив на супресоване мікрооточення пухлини; більш рання стадія захворювання, мінімальні залишкові явища новоутворення чи його невеликий об’єм (збільшується ймовірність розвитку імунної відповіді), поєднання декількох видів терапії.
Таким чином, імунотерапія – це сучасна методика лікування онкологічної патології, яка надзвичайно активно розвивається і перед якою стоїть дуже багато нових завдань та викликів. Перевагою такого лікування є те, що воно легше переноситься та менш токсичне для пацієнтів, ніж хіміо- та променева терапія.
Завідувач відділення хіміотерапії КНП ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», кандидат медичних наук Ярослав Васильович Шпарик представив доповідь «Імуноонкологія та біомаркери: еволюція та вплив на тактику лікування пацієнтів».
– Біомаркери, за визначенням International Programme on Chemichal Safety, це будь-яка речовина, структура або процес, які можна виміряти в організмі або його продуктах, завдяки чому можливо прогнозувати або впливати на перебіг захворювання. Враховуючи нові знання та розробки, зараз перед практикуючими лікарями стоїть питання: які біомаркери необхідно визначати (і від цього буде залежати подальший вибір імунотерапії), а які – ні (бо їхня роль у перебігу конкретного онкологічного захворювання вже визначена).
Вважається, що не мають підстав для оцінки рецептори для гормонотерапії раку передміхурової залози, мутація EGFR при злоякісних новоутвореннях голови та шиї, експресія EGFR при колоректальному раку та будь-які маркери для хіміотерапії. Водночас потребують визначення ER, PgR, суперекспресія HER2 neu при раку грудної залози, мутації b-raf при меланомі, k-ras/n-ras при раку товстої кишки, BRCA 1/2 при раку грудної залози, яєчників, простати, підшлункової залози, c-KIT при GIST.
Важливим біомаркером є інгібуючий ліганд PD-L1, адже він має значення у підтримці імунного гомеостазу. В нормі він визначається у багатьох типах тканин і клітин та зв’язується з двома рецепторами – B7.1 та PD‑1. B7.1 експресується на імунних клітинах: переважно на дендритних і, меншим чином, на Т-клітинах, а PD‑1 – найчастіше на активованих Т-клітинах. Тому взаємодія рецептора PD‑1 та ліганда PD-L1 може блокувати імунну відповідь.
Є різні підходи до оцінки рецепторів PD-L1. Це визначення за допомогою імуногістохімії (ІГХ) таких показників: tumor proportoin score (відсоток життєздатних пухлинних клітин, які демонструють повне фарбування мембрани), tumor cell та infiltrating immune cell (одночасне забарвлення пухлинних та імунних клітин), combined positive score (кількість пофарбованих клітин з PD-L1 – пухлинні клітини, лімфоцити, макрофаги, поділена на загальну кількість оцінюваних пухлинних клітин та помножена на 100).
До препаратів анти-PD‑1/PD-L1 терапії належать інгібітори імунних контрольних точок: пембролізумаб, ніволумаб, атезолізумаб, авелумаб та дурвалумаб. Вони ефективні при багатьох пухлинних утвореннях: раку легені, меланомі, раку нирки, при резистентних до попереднього лікування лімфомі Ходжкіна, гепатоцелюлярній карциномі, раку шлунка та ін. Загалом така імунотерапія показана при більш ніж 50 видах злоякісних новоутворень.
Водночас біомаркер PD-L1 має певні недоліки: тести технічно складні та недосконалі, а висновки можуть бути різними залежно від антитіл чи аналізу; дані для архівованих тканин відрізняються від нещодавньої біопсії, неоднорідність пухлини може давати хибнопозитивні результати. PD-L1 більш корисний у визначенні того, які саме пухлини, а не пацієнти, підлягають лікуванню. Експресія цього маркеру є менш актуальною для комбінованої терапії. За відсутності імунної інфільтрації результати дослідження будуть хибними.
Ще однією групою біологічних маркерів є MMRd (дефіцит репарації неспарених основ ДНК) та MSI-H (високий рівень мікросателітної нестабільності). Методом ІГХ тестують 4 білки: MLH1, MLH6, PMS2, MSH2. Їх наявність є нормою, в іншому випадку потрібне генетичне тестування, зокрема, методами секвенування. MSI частіше визначається при раку шлунково-кишкового тракту та геніто-урологічних новоутвореннях.
Також перспективним є визначення мутаційного навантаження на пухлину (tumor mutatiоnal burden, TMB). Це група антигенів, які імунна система може розпізнати і знищити. Однак, як правило, лише один (зрідка декілька) специфічних неоантигенів запускають усю імунну відповідь – це називається імуногенним навантаженням на неоантиген. Він є ідеально клональним, тобто присутній в усіх ракових клонах. При цьому важливий тип HLA пацієнта. Якщо вдасться ідентифікувати неоантиген та стимулювати імунну відповідь саме проти нього, то можна буде отримати ідеальний біомаркер та, відповідно, імунотерапевтичну мішень. Але ця методика перебуває на стадіях розробки.
Таким чином, біомаркери широко використовуються для визначення показань до ефективного протипухлинного лікування. При застосуванні імунотерапії анти-PD‑1/PD-L1-препаратами для деяких типів раку (низькодиференційованої карциноми легені, раку шийки матки, урогенітальних злоякісних новоутворень) рекомендовано оцінювати експресію рецепторів PD-L1. Крім того, показанням до імунотерапії є виявлення MSІ/MMRd, незалежно від типу пухлини. Водночас проводиться пошук нових біомаркерів (TMB, неоантигени та ін.).
Тему «Пацієнти з метастазами в головний мозок» розкрив завідувач кафедри онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов.
– Частота метастазування злоякісних пухлин у головний мозок становить 8%, а найчастіші локалізації первинної пухлини – легені та молочні залози. Найчастіше метастази бувають при меланомі, нирково-клітинному та колоректальному раку. Варто зазначити, що раніше безсимптомні метастази в мозок залишалися непоміченими, а симптомні метастази у хворих на онкологічні захворювання окремо не реєструвалися. Протоколи ведення пацієнтів не рекомендували проводити МРТ головного мозку до появи симптомів. Зараз спостерігається збільшення тривалості життя онкологічних хворих, в тому числі на стадії метастатичної прогресії, збільшення випадків ятрогенного метастазування, розвиток потужних методів нейровізуалізації. За різними оцінками, у 20% пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями клінічно будуть розвиватися метастази в головний мозок, при цьому під час розтинів їх виявляють у 40% випадків.
Метастазування в центральну нервову систему (ЦНС) – це серйозна проблема, адже вона свідчить про здатність пухлинних клітин проникати через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ). Водночас протипухлинні препарати не володіють такою здатністю. ГЕБ має важливе значення на ранніх етапах метастазування, адже перешкоджає потраплянню злоякісних клітин у ЦНС; у разі вже реалізованих метастазів його проникливість збільшується. При пухлинних ураженнях до 0,2 мм ГЕБ залишається непошкодженим. Коли ж у паренхімі мозку діаметр метастазів перевищує 1-2 мм, ГЕБ стає структурно та функціонально проникливим. Руйнування ГЕБ може бути локальним. При деяких пухлинах він довго залишається інтактним. Цікаво, що метастази в мозку, як правило, виникають на межі сірої та білої речовини, поширення злоякісних клітин та їх локалізація залежать від об’єму та кровотоку в тканинах, тому 80% з них знаходяться в півкулях, 15% – у мозочку та 5% – у стовбурі; в більшості хворих вони носять множинний характер.
Метастази починають проявлятися тоді, коли відбувається руйнування чи зміщення мозкової тканини, виникає перитуморальний набряк, судинні тромбози, підвищується внутрішньочерепний тиск. Клінічно це проявляється головним болем, неврологічним дефіцитом, судомами та когнітивними порушеннями. Виживаність пацієнтів після розвитку симптомів метастазів зазвичай вимірюється в тижнях чи місяцях. Протягом 2 років виживає 8,1% пацієнтів.
Важливо, що завдяки щільним контактам між ендотеліальними клітинами лікарські препарати можуть проникати через ГЕБ тільки у вигляді дрібних гідрофільних молекул, а великі молекули, з яких складаються цитостатики, таргетні препарати та антитіла, потребують активного транспорту через рецептор-опосередкований трансцитоз. При цьому ABC-транспортери (Р-глікопротеїни) активно відкачують та видаляють препарати з мозку.
Системна терапія може використовуватися у пацієнтів, симптоми метастазів у яких відсутні чи незначні. Якщо ж вони стають вираженими та супроводжуються набряком, додатково призначають дексаметазон 4 мг/добу. Хіміотерапія при метастазах у ЦНС застосовується, якщо неможливо застосувати променеву терапію чи виконати оперативне втручання. Зазвичай використовують ті ж цитостатики, що і для системного лікування первинної пухлини. Вважається, що добре проникають через ГЕБ наступні препарати: топотекан, іринотекан, прокарбазин, карбоплатин з паклітакселом, цисплатин, пеметрексед та темозоломід.
Зараз для лікування метастазів у ЦНС також використовується імунотерапія. Важливо, що адаптивний протипухлинний імунітет є поліклональним, імунна відповідь спрямована на всі клітини пухлини, а не тільки на ті, які експортують мутантні гени. Адаптивний протипухлинний імунітет має властивості пам’яті, що збільшує тривалість ремісії. Водночас анти-PD-L1-препарати не проникають через ГЕБ, а експресія PD-L1 у клітинах первинної пухлини при церебральних метастазах іноді може відрізнятися. Відсоток пухлинних інфільтруючих лімфоцитів (TIL) варіює від повної відсутності до високої щільності і тільки 50% метастазів мають щільний імунний функціональний інфільтрат. Мутаційне навантаження в тканині ЦНС низьке, що також впливає на результати лікування. Ще одним проблемним аспектом є те, що пацієнти з метастазами в ЦНС для зменшення набряку тканин отримують кортикостероїди, а під час їх прийому частота імунної відповіді знижується на 15%.
Препарати для анти-PD‑1-терапії нейротоксичні, під час їх використання може виникати міастенія, моторна нейропатія, полінейропатія, мієліт, енцефаліт та мозочкова атаксія. Тому цей вид лікування підходить лише для пацієнтів із супратенторіальними метастазами, а наявність їх у середньому мозку, мості, мозочку, продовгуватому чи спинному мозку, а також внутрішньочерепні крововиливи в анамнезі та постійна потреба в кортикостероїдах є протипоказанням для призначення анти-PD‑1-препаратів.
Для оцінювання результатів лікування пацієнтів з новоутвореннями у головного мозку була розроблена нейроонкологічна оцінка, де враховувалися зміни розмірів пухлини, клінічний статус пацієнта та використання стероїдів. Згідно з цими критеріями, якщо у клінічно стабільного пацієнта спостерігається ріст старих чи поява нових метастазів, необхідно повторювати нейровізуалізацію через 3 місяці, а при погіршенні стану – раніше. Якщо клінічний стан пацієнта значно погіршується на тлі росту старих чи появи нових уражень головного мозку (це можна назвати істинною прогресією), в такому випадку імунотерапію слід припинити.
Отже, проблема метастазів у ЦНС є надзвичайно складною та потребує особливих комплексних підходів у веденні онкологічних пацієнтів. А можливість проведення імунотерапії у таких випадках залишається доволі дискутабельним питанням.
Кількість онкохворих в Україні та світі невпинно зростає. У цьому винні глобальні зміни екології та клімату, харчування та шкідливі звички. Зараз онкологічна патологія займає друге місце за рівнем смертності, поступаючися лише серцево-судинним захворюванням. Це створює нові виклики перед дослідниками та лікарями, адже зростає необхідність у ранній діагностиці та ефективному лікуванні. Все більшого поширення поряд із такими традиційними методами лікування, як променева та хіміотерапія, разом з хірургічним втручанням набуває імунотерапія. Вона дозволяє підібрати специфічну для конкретного пацієнта методику лікування, а також легше переноситься хворими. Тому чимало доповідей на ІХ Міжнародному науковому конгресі «Нове у хірургії раку шлунково-кишкового тракту» з курсом «Сучасні аспекти імунотерапії злоякісних новоутворень» було присвячено цій тематиці. Також на заході були представлені найсучасніші методики оперативних втручань при різноманітних онкологічних захворюваннях, які зацікавили не лише онкологів, але й хірургів загальної практики, які стикаються з ними щодня в ургентних умовах. Проведення конференцій та майстер-класів на такому високому рівні, а також можливість поділитися своїм досвідом з колегами відіграє ключову роль у повноцінному безперервному розвитку як лікарів, так і медичної системи в цілому.
Підготувала Роксоляна Денисюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (61), 2019 р.