21 березня, 2020
Оновлені дані щодо лікування інфекцій, викликаних грибами роду Candida у недоношених немовлят
Недоношені новонароджені, які перебувають у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), мають високий ризик грибкового та бактеріального зараження. Такий ризик наявний через ослаблений імунітет і необхідність протягом тривалого часу отримувати агресивне лікування, яке може посилити ріст, розмноження та поширення грибів.
В основі механізмів зараження грибами роду Candida у новонароджених є адгезія, утворення поверхневих абсцесів, інвазія збудника в глибокі тканини та формування мікроабсцесів у внутрішніх органах. Оскільки адгезія вважається ключовим фактором колонізації грибами, а колонізація є необхідною складовою поширення збудників в організмі, очевидно, що запобігання колонізації/адгезії грибів роду Candida у недоношених новонароджених відіграє вирішальну роль у зменшенні частоти грибкових захворювань.
У ВІТ недоношені новонароджені мають низку специфічних факторів ризику колонізації та поширення кандидозної інфекції. Переважна більшість системних грибкових інфекцій (СГІ), які виникають у недоношених дітей, викликані грибами роду Candida і мають нозокоміальне походження [1]. Грибкові інфекції, які передаються вертикальним шляхом (від матері) та спричинені грибами іншого роду, у доношених новонароджених є рідкістю. До 16,5% усіх новонароджених з ускладненими захворюваннями черевної порожнини, що потребують оперативного втручання, можуть бути уражені кандидозною інфекцією [2], у 44% випадків гриби роду Candida спричиняють перитоніт [3].
У неонатології поширена думка, що інвазивні грибкові інфекції серед новонароджених насправді є рідкісним явищем, про це свідчать багато публікацій. Наприклад, проведене у 2004 р. опитування показало, що у Великій Британії захворюваність на СГІ становить близько 1% при дуже низькій масі тіла (ДНМТ) при народженні у немовлят (<1500 г) і 2% – при екстремально низькій масі тіла (ЕНМТ) при народженні (<1000 г) [4].
Однак чи наявні статистичні дані, які відображають реальну захворюваність на СГІ, не відомо. По-перше, рівень захворюваності на СГІ у різних країнах може кардинально відрізнятися. Однією з причин є те, що кількість недоношених немовлят, які перебувають на реабілітації, і догляд за ними у різних ВІТ можуть відрізнятися, що впливає на епідеміологію СГІ. Установи, які дотримуються політики «не реанімувати» недоношених дітей з ЕНМТ або відправляти їх до інших центрів одразу після народження, можуть мати, як наслідок, нижчі показники захворюваності. Наприклад, у Національному інституті здоров’я та захворювань дитини США було проведене опитування, яке включало 13 ВІТ третього рівня; середня кількість випадків СГІ у них склала 9% з коливанням від 2 до 28% [5].
Інфекції, спричинені грибами роду Candida, мають тіснішу кореляцію з малим гестаційним віком, ніж з низькою масою тіла при народженні. Крім того, слід враховувати можливість проникнення збудника не лише у кров, а й у сечу, перитонеум та центральну нервову систему (ЦНС), що часто не враховується при обстеженні пацієнта. Якщо брати до уваги присутність інфекції у сечі та ЦНС, а не лише у крові, рівень захворюваності зростає на 50-80% [6]. Слід зазначити, що майже у 50% випадків кандидемії виділити збудника не вдається, хоча наявні клінічні прояви інфекції. Для культурального дослідження у дітей до 2 років потрібно брати щонайменше 2-4 мл крові. У цих умовах чутливість методу з виявлення Candida становить не більше 50-75% [7]. Тому загальна частота використання системної протигрибкової терапії приблизно втричі вища, ніж верифікованої кандидозної інфекції у крові недоношених немовлят з ДНМТ.
Слід також зауважити, що показники відрізняються у різних ВІТ залежно від хірургічної активності, а також наявних підходів до антибіотикотерапії і, можливо, практики вигодовування. Фактичний рівень інфекції відображає реальну частоту колонізації. Саме тому структуровані стратегії моніторингу стану колонізації можуть дати корисну інформацію щодо ідентифікації тих пацієнтів, які перебувають у групі ризику прогресування хвороби до системної інфекції. Частота колонізації збудниками роду Candida у пацієнтів ВІТ становить 10-60% від усіх госпіталізованих немовлят, але знову таки слід зважати на їх велику розбіжність.
Важливо мати достовірну інформацію про стан колонізації новонароджених у ВІТ, оскільки у літературі неодноразово показано, що пацієнти з різною колонізацією мають різний ризик розвитку інвазивного захворювання. Це залежить від кількох факторів: індивідуальних особливостей пацієнта, ступеня тяжкості основного захворювання, особливостей колонізації. Призначення антибіотиків та кортикостероїдів сприяє поширенню грибкової інфекції. Доведено, що застосування антибіотиків широкого спектра дії, особливо цефалоспоринів третього покоління, асоціюється з колонізацією та зараженням грибами роду Candida [8]. В експериментальних умовах виявлено, що одночасне лікування антибіотиками та кортикостероїдами посилює інтенсивність колонізації та системного поширення грибкових збудників [9].
Біоплівки
Недоношені новонароджені у ВІТ потребують тривалого застосування допоміжного обладнання (зондів, катетерів тощо) через неможливість перорального харчування, а також необхідність комплексного внутрішньовенного лікування. Це призводить до підвищеного ризику грибкової колонізації: збудники, як правило, прилипають до ендотелію судин і поверхні допоміжного обладнання, утворюючи біоплівки, які можуть стати резервуаром інфекції, сприяючи її подальшому системному поширенню.
Біоплівки складаються з дріжджів і гіфів, вбудованих у позаклітинну матрицю, загальною характеристикою якої є щільне прилягання гриба до тромбінового слизу з довготривалим утворенням вегетацій, від яких можуть відриватися септичні тромби. У біоплівках грибкові колонії захищені від імунної системи та протигрибкових препаратів завдяки зовнішньому слизу. Флуконазол – препарат, який найчастіше застосовують як протигрибковий засіб у новонароджених, погано діє або взагалі не діє на біоплівки.
У недоношених новонароджених грибкові біоплівки можуть призводити до поширення інфекції по органах і системах. Коли септичний тромб відривається від біоплівки та рухається по кровоносному руслі, уражатися може будь-який орган. Найчастіше це очі, нирки та верхні сечовидільні шляхи, ЦНС, печінка та селезінка, кістки.
Ефективна профілактика замість субоптимального лікування
Протигрибкове лікування (навіть якщо воно раннє, ефективне та цілеспрямоване) не запобігає розвитку неврологічних ускладнень [11]. Нейрокогнітивні та нейросенсорні прояви у дітей віком 18 місяців, які отримували лікування проти СГІ у ВІТ, є набагато тяжчими, незважаючи на повне одужання. Тому проведення специфічної протигрибкової профілактики має стати оптимальною стратегією, особливо для таких вразливих груп пацієнтів, як новонароджені з ДНМТ.
Важливо запобігати горизонтальній передачі інфекції у ВІТ шляхом впровадження заходів боротьби з інфекцією [12, 13], проводити профілактику вертикальної передачі інфекції під час вагітності, контролювати застосування центральних венозних катетерів і препаратів (цефалоспорини третього покоління, карбапенеми, блокатори Н2‑гістамінових рецепторів), які потенційно можуть сприяти поширенню грибкової інфекції.
Специфічну профілактику інфекції можна проводити протигрибковими засобами для перорального використання, такими як ністатин, або прийомом деяких штамів пробіотиків, бичачого лактоферину чи внутрішньовенним/пероральним введенням флуконазолу [14]. Усі ці препарати діють на різних рівнях та спрямовані лише на певний вид колонізації.
Пробіотики родини лактобактерій (L. rhamnosus GG, L. reuterii тощо) також діють на ентеральному рівні і є активнішими при колонізації, ніж при системній інфекції [15]. Бичачий лактоферин не впливає на частоту колонізації грибами роду Candida, але знижує швидкість її прогресування до системного поширення [17]. Ністатин, введений перорально, діє на ентеральному рівні і не запобігає системному поширенню інфекції.
Результати 11 досліджень засвідчили, що застосування флуконазолу в разовій дозі 3-6 мг/кг (внутрішньовенно або перорально) 2 рази на тиждень сприяло зменшенню частоти інвазивних інфекцій, спричинених Candida, у немовлят з масою тіла <1000 г на 91% (p=0,0004) і у немовлят з масою тіла <1500 г – на 85% (р<0,0001). Летальність від кандидозної інфекції була практично ліквідована (р=0,006) – зниження смертності становило 96% [19].
Сьогодні використання флуконазолу для профілактики грибкової інфекції має рівень доказовості А1. Препарат ефективніший за ністатин (80-90% порівняно з 50-60%), безпечний для застосування у немовлят з масою тіла <1000 г, має нижчу вартість та може бути призначений усім немовлятам у групі ризику з масою тіла <1000 г [10, 20].
Основні моменти протигрибкового лікування у недоношених дітей
- Кожне недоношене немовля з мікробіологічними чи клінічними проявами інвазивного кандидозу слід розглядати як пацієнта з дисемінацією інфекції.
- Непрямі діагностичні тести (наприклад, визначення 1-3-β-D-глюкану) для потреб неонатології ще не схвалені для клінічного використання.
- Існують дві стратегії протигрибкового лікування: цільова терапія та емпіричне/превентивне/діагностичне лікування. Лікування проводять за наявності переконливих клінічних доказів хвороби чи факторів ризику.
- Інформація про місцеву епідеміологічну та екологічну ситуацію щодо грибкової інфекції має вирішальне значення для вибору терапевтичної стратегії.
- Гематоенцефалічний бар’єр у немовлят ще недорозвинений, тому існує ймовірність виникнення кандидозного менінгоенцефаліту.
- Рекомендоване визначення статусу колонізації.
- Обов’язково потрібно перевірити центральний венозний катетер на можливість формування біоплівки.
- Необхідно оцінити та виключити можливу локалізацію інфекції в органах-мішенях, від чого буде залежати вибір і тривалість терапії.
- Важливо розглянути попередній вплив протигрибкової профілактики, якщо така була, і вибрати протигрибковий препарат іншого класу.
Враховуючи вищесказане, оптимальною стратегією лікування є проведення тривалої терапії сильнодійним фунгіцидним препаратом для зниження ризику дисемінації. Можна застосувати флуконазол у високих дозах, амфотерицин чи мікафунгін – залежно від резистентності та наявності біоплівок.
Мікафунгін сьогодні є єдиним затвердженим Європейським медичним агентством препаратом для застосування у немовлят, який найбільш ефективно діє на біоплівку. Нині доступні достовірні докази, які стосуються фармакокінетики, фармакодинаміки, переносимості, ефективності та безпеки застосування мікафунгіну у немовлят [38].
Амфотерицин Б залишається ефективною альтернативою і є препаратом вибору другої лінії через недостатній обсяг інформації про застосування у немовлят, а також його високу токсичність. Оскільки існує чітка залежність між рівнем смертності у стаціонарі та початком протигрибкової терапії, фунгіцидну терапію слід розпочинати негайно. Затримка терапії на менше ніж 12 год призводить до зростання смертності на 10%, а на понад 24 год – на 30%.
Стратегії лікування СГІ у немовлят
1. Емпірична терапія (за припущення СГІ) базується на врахуванні наявних факторів ризику, клінічних ознак, статусу колонізації та імовірної наявності антигенів у сироватці крові. Препаратами вибору є мікафунгін у дозі 7-10 мг/кг маси тіла на добу, або флуконазол у початковій дозі 25 мг/кг зі зниженням її до 12 мг/кг на добу (якщо попередньо не був застосований для профілактики), або ліпосомальний амфотерицин Б по 2,5-7,0 мг/кг на добу, або амфотерицин Б деоксихолат у дозі 1 мг/кг на добу. Тривалість терапії не довше ніж 10-14 днів.
2. Цільова терапія (у разі задокументованого факту наявності СГІ) включає: вибір препарату (мікафунгін 7-10 мг/кг на добу або амфотерицин Б); видалення центрального венозного катетера при першій можливості; хірургічне лікування у разі потреби. Тривалість емпіричної терапії – 10‑14 днів. Тривалість таргетного лікування ізольованої кандидемії становить 14 (21) днів після останнього позитивного результату аналізу крові. Локалізована інфекція потребує лікування від 6 тижнів до 1 року залежно від місця ураження.
Висновки
Запобігання колонізації та/або поширенню грибів роду Candida є найкращою стратегією уникнення СГІ у новонароджених з низькою масою тіла. Цієї мети можна досягти шляхом дотримання гігієни, використання пробіотиків, харчових імуномодулювальних добавок або застосування низьких доз флуконазолу. За наявності факторів ризику СГІ, клінічних ознак кандидозної інфекції та етіології колонізації необхідно розпочати емпіричну протигрибкову терапію. У разі підтвердженої інфекції слід призначити цільове лікування, бажано фунгіцидним засобом, який проходить через гематоенцефалічний бар’єр або досягає терапевтичних концентрацій у можливих місцях локалізації грибів роду Candida. При веденні новонароджених з СГІ обов’язковим є видалення центрального венозного катетера.
Стаття друкується в скороченні.
Manzoni P. et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 0: F1-F6. doi: 10.1136/archdischild‑2012-303350.
Переклала з англ. Ольга Мигалатюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (61), 2019 р.