21 березня, 2020
Застосування мікафунгіну у доношених і недоношених немовлят
Систематичний огляд дев’яти клінічних досліджень
У зв’язку з підвищенням народжуваності недоношених немовлят та їх виживання зросла поширеність інвазивної грибкової інфекції (ІГІ) у недоношених новонароджених з дуже низькою масою тіла (<1500 г) [1, 2]. Дослідники зосередили увагу на розробленні ефективних і безпечних протигрибкових препаратів для профілактики та лікування ІГІ у немовлят.
Методи
У цьому ретроспективному дослідженні було проаналізовано масиви даних щодо демографічних особливостей, безпеки та ефективності, отриманих протягом усіх завершених клінічних досліджень І-ІІІ фази, наявних у базі даних клінічних досліджень компанії Astellas. Дослідження проводилися з 1999 по 2012 р. Критерієм включення у дослідження був вік до 2 років у немовлят, які отримували мікафунгін з метою профілактики або лікування підтвердженої інвазивної кандидозної інфекції, незалежно від дози та тривалості лікування. Пацієнти були розподілені на дві категорії: доношені (народжені на ≥37-му тижні) та недоношені (<37 тижнів + 0 днів гестаційного віку та/або з масою тіла <2500 г при народженні).
Безпеку оцінювали окремо для доношених і недоношених пацієнтів, враховуючи різницю у масі тіла (низька, дуже низька і екстремально низька). Функцію печінки оцінювали шляхом визначення лабораторних показників: аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази (ЛФ), загального білірубіну, функцію нирок – за вмістом креатиніну у сироватці крові.
Коефіцієнт ефективності терапії був розрахований як співвідношення загальної кількості випадків успішного лікування та загальної кількості пацієнтів.
Результати
Характеристики пацієнтів, включених у дослідження
Із учасників 9 досліджень 116 пацієнтів молодше 2 років отримали щонайменше 1 дозу мікафунгіну та були включені в об’єднаний аналіз. З них 60 (52%) були доношеними і 56 (48%) – недоношеними. З 56 недоношених дітей 55 були додатково розподілені за ступенем недоношеності: з низькою масою тіла (НМТ; n=8), дуже низькою масою тіла (ДНМТ; n=20) та екстремально низькою масою тіла (ЕНМТ; n=27).
Дев’яносто (78%) пацієнтів завершили дослідження, 13 (11%) померли, 6 (5%) були втрачені для подальшого контролю, 4 (3%) не закінчили дослідження з невідомих причин, а дані 3 пацієнтів були втрачені.
З 13 пацієнтів, які померли, 9 були доношеними. Смерть у більшості випадків не була пов’язана із застосуванням мікафунгіну.
Серед 55 пацієнтів, розподілених за ступенем недоношеності, 45 (82%) завершили дослідження: 5 (63%) з НМТ, 16 (80%) із ДНМТ та 24 (89%) із ЕНМТ. Троє пацієнтів були втрачені для подальшого контролю. Летальність становила 4 випадки: 1 хворий з НМТ, 2 з ДНМТ та 1 з ЕНМТ. П’ятеро пацієнтів припинили лікування.
Безпека
Побічні ефекти лікування виникли у 105 (91%) пацієнтів. Значної різниці між ступенем їх тяжкості у доношених і недоношених пацієнтів не було. Новонароджені з ЕНМТ та ДНМТ мали тяжчі побічні ефекти, проте розбіжності не були статистично значущими. Дев’ять (8%) пацієнтів припинили терапію: 2 (4%) недоношених і 7 (12%) доношених (Р=0,17). Причинами припинення лікування стали підвищення рівня печінкових ферментів (n=3), серцева недостатність (n=2), нейтропенія, зниження сатурації киснем, внутрішньочерепний крововилив і гіпотензія.
Ефективність
Дослідження F. Queinoz-Telles та співавт. (2008) включало 30 пацієнтів з інвазивною кандидозною інфекцією (15 з них недоношені) віком до 2 років, які отримали щонайменше 1 дозу мікафунгіну. Жоден із учасників дослідження не мав нейтропенії та не зазнав трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Candida albicans, Candida parapsylosis і Candida tropicalis були найпоширенішими збудниками в обох групах (40; 20 і 17% інфікованих відповідно). Найчастішою локалізацією інфекції була кров – у 93% (n=28) пацієнтів. Середня добова доза мікафунгіну та тривалість лікування були зіставні у доношених і недоношених пацієнтів. У цілому лікування було ефективним у 73% пацієнтів. У більшості пацієнтів досягнута повна мікологічна ерадикація. У 3 пацієнтів, у яких виник рецидив захворювання, збудником інфекції була C. albicans [19].
У дослідження J.A. van Burik та співавт. (2004) були включені 5 доношених пацієнтів молодших 2 років без нейтропенії, які перенесли алогенну ТГСК (середня маса тіла 11,28±3,17 кг). Середня добова доза мікафунгіну становила 0,99±0,02 мг/кг маси тіла, тривалість лікування – 33,6±10,9 дня. Профілактика мікафунгіном після проведеної алогенної ТГСК була успішною [28].
Обговорення
Це перше на сьогодні дослідження, де відображено зібрані дані із контрольованих рандомізованих досліджень щодо безпеки та ефективності мікафунгіну у немовлят віком до 2 років. Ці показники також порівняли у доношених і недоношених пацієнтів та пацієнтів з різними ступенями недоношеності. Наш аналіз не виявив жодних непередбачуваних проблем щодо безпеки застосування мікафунгіну у зазначених групах, навіть у разі щоденного використання високих доз і тривалих курсів лікування. Побічні ефекти мікафунгіну у цій популяції, як правило, незначні і рідко призводять до припинення терапії [30, 31].
Результати цього аналізу безпеки застосування мікафунгіну у недоношених новонароджених і немовлят молодших 2 років зіставні з представленими в огляді 6 клінічних досліджень мікафунгіну у пацієнтів педіатричного профілю віком до 16 років [32]. Загалом результати 2 досліджень свідчать, що мікафунгін добре переносився дітьми будь-якого віку, включаючи недоношених новонароджених. За результатами нашого аналізу, тяжкі, серйозні побічні ефекти, асоційовані з терапією, виникали однаково часто у недоношених і доношених немовлят. Побічні ефекти у немовлят з ЕНМТ та ДНМТ були тяжчими, ніж у групі з НМТ, але їх аналіз не продемонстрував залежності від дози та тривалості лікування мікафунгіном. Це було підтверджено результатами досліджень в інших групах пацієнтів, включаючи дітей старшого віку [32-34].
Амфотерицин Б деоксифолат (АМБ-Д), що є основою терапії при ІГІ, має низький рівень безпеки переважно через нефротоксичність, гіпокаліємію та місцеві інфузійні реакції [35]. АМБ-Д, як правило, краще переноситься новонародженими, ніж дорослими; однак зареєстровані випадки нефротоксичності у немовлят із ДНМТ [37]. Ліпосомальний амфотерицин Б (Л-АМБ) був розроблений як безпечніша альтернатива АМБ-Д, але зафіксовано велику кількість побічних ефектів, які потребували припинення лікування [19]. На відміну від Л-АМБ, частота побічних ефектів при введенні мікафунгіну була нижчою, що робить препарат хорошою альтернативою для застосування у дітей.
В об’єднаному аналізі даних педіатричних пацієнтів [32], які лікувалися мікафунгіном, майже у половини хворих виявлено підвищений початковий рівень АСТ або АЛТ, у третини – початковий рівень білірубіну. Цілком імовірно, що в нашому аналізі частота підвищеного рівня АСТ/АЛТ та білірубіну була наслідком основного стану хворих, а не наслідком проведеної терапії. Зміни рівня АСТ й АЛТ були досліджені в поточному аналізі до та під час лікування у 30 пацієнтів віком до 2 років, які отримували мікафунгін при інвазивному кандидозі; у деяких пацієнтів з високим вмістом печінкових ферментів показники нормалізувалися під час терапії [19].
Летальні випадки, що мали місце в аналізованих дослідженнях, були визнані такими, що не мають відношення до застосування мікафунгіну. Два летальних випадки були пов’язані з недостатньою ефективністю лікування. На нашу думку, 1 пацієнт, якого лікували Л-АМБ та мікафунгіном з приводу кандидозного перитоніту та сепсису, викликаного C. albicans, помер через невдалу комбіновану терапію. Інший летальний випадок, на наш погляд, не пов’язаний із застосуванням мікафунгіну: пацієнт з ендокардитом, викликаним Aspergillus, отримував комбіновану терапію Л-АМБ, мікафунгіном і флуцитозином. Ехінокандини не володіють фунгіцидними властивостями щодо Aspergillus, особливо у пацієнта з вегетаціями в серці, тому цей випадок ми не пов’язуємо з неефективністю мікафунгіну.
Фармакокінетика мікафунгіну характеризується коротшим періодом напіввиведення і швидшим кліренсом у дітей молодшого віку [39] та новонароджених з недостатньою масою тіла [20]. Тому дозування для дітей розраховують відповідно до віку або маси тіла [40-42]. Дані про фармакокінетичні особливості застосування підвищеної дози у немовлят спонукають призначати високі дози мікафунгіну (до 10 мг/кг) для лікування інвазивних кандидозних інфекцій (ІКІ) у новонароджених у разі можливості поширення інфекції на центральну нервову систему. Дані клінічних досліджень доводять, що мікафунгін у дозі 2 мг/кг забезпечує таке саме ефективне лікування ІКІ у дітей, як і Л-АМБ [19]. За результатами окремого дослідження мікафунгін також виявився ефективним проти Candida у недоношених дітей з ДНМТ [44]. Були сумніви щодо ефективності ехінохандинів, у тому числі мікафунгіну, проти C. parapsilosis – найпоширенішого грибкового збудника у новонароджених [43, 45-48]. Однак у клінічних дослідженнях отримано успішні результати лікування мікафунгіном захворювань, спричинених цим збудником, як і при інфекціях, викликаних C. albicans і C. glabrata.
Крім лікування діагностованих інфекцій, мікафунгін також можна розглядати як альтернативу флуконазолу для профілактики грибкової інфекції. Препарат активний проти грибів роду Candida, резистентних до флуконазолу, таких як C. glabrata та C. krusei, і проти видів Aspergillus. У дослідженні щодо ефективності профілактичного використання мікафунгіну та флуконазолу під час нейтропенічної фази після трансплантації виявлено перевагу мікафунгіну [28]. Із 5 пацієнтів віком до 2 років у 4 не розвинулася ІГІ під час фази нейтропенії.
Таким чином, за даними 9 проаналізованих багатоцентрових досліджень, мікафунгін добре переносився недоношеними та недоношеними новонародженими віком до 2 років. Були повідомлення лише про кілька побічних ефектів, які стосувалися лікування та потребували припинення терапії.
Ці дані свідчать про те, що мікафунгін добре переноситься і є ефективним препаратом першої лінії у лікуванні ІГІ у доношених і недоношених немовлят віком до 2 років.
Стаття друкується в скороченні.
Manzoni et al. Micafungin in Premature and Non-premature Infants A Systematic Review of 9 Clinical Trials. The Pediatric Infectious Disease Journal. Volume 33, Number 11, November 2014.
Переклала з англ. Ольга Мигалатюк
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (61), 2019 р.