24 березня, 2020
Системная красная волчанка в исследованиях одного года: обзор 2019 года
Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся чрезвычайно разнообразными клиническими проявлениями и сложным патогенезом. Нами выполнен поиск статей, опубликованных в базе данных Medline на английском языке с 1 января по 31 декабря 2018 года, с использованием биомедицинских терминов и свободных текстовых слов для обнаружения следующих ключевых слов: СКВ, патогенез, биомаркеры, клинические проявления, сопутствующие заболевания, терапия. Мы проанализировали все доступные публикации и выбрали наиболее релевантные сообщения, раскрывающие особенности течения СКВ у взрослых, исключив при этом обзорные статьи. Целью данного обзора является описание наиболее актуальных сведений об СКВ, полученных в течение 2018 года.
Патогенез и новые терапевтические подходы
Внутренний и приобретенный иммунитет
Данные доказательной медицины подтверждают наличие сильной взаимосвязи между СКВ и дефицитом C1q-компонента системы комплемента. В одном недавно опубликованном исследовании изучалась роль C1q в подавлении активации и экспансии CD8+ T‑клеток в экспериментальной модели СКВ, что привело к обнаружению новой функции этой молекулы помимо ее роли в активации комплемента. C1q сдерживал ответ на аутоантигены посредством модуляции митохондриального метаболизма CD8+ Т‑клеток, их дефицит, спровоцированный избыточным CD8+ T‑клеточным ответом на хроническую вирусную инфекцию, способствовал хронизации аутоиммунного процесса.
Большое значение в развитии аутоиммунных процессов при СКВ отводится аутореактивным В- и Т‑клеткам. B‑клетки вырабатываются при помощи отдельной субпопуляции CD4+ T‑клеток, называемых Т‑фолликулярными вспомогательными клетками (Тfh), в специальной микросреде, известной как зародышевый центр. Beccaria и соавт. проанализировали роль галектина‑3 в развитии зародышевого центра, процесса, основанного на тонких перекрестных взаимодействиях между популяциями В- и Т‑клеток. В этом исследовании отсутствие галектина‑3 у мышей провоцировало рост уровня интерферона (ИФН)-γ, что увеличивало аберрантное формирование зародышевого центра и продукцию аутоантител.
Даже если предположить, что продукция аутоантител у больных СКВ связана с дисрегуляцией Тfh-дифференциации, остается неясным, каким образом происходит постоянное восполнение иммунопатологического Тfh-пространства. Т‑клетки, подобно стволовым клеткам, вероятно, являются клеточным источником дифференцировки Тfh-клеток у больных СКВ. Пока неизвестно, какие факторы вызывают Тfh-ответ и реакцию зародышевого центра. Роль такого цитокина, как интерлейкин (ИЛ)-27, стала тщательно анализироваться после публикации Ryu и соавт., в которой они сообщили, что атерогенная среда в экспериментальной мышиной модели СКВ индуцирует высвобождение ИЛ‑27 из дендритных клеток в зависимости от Toll-подобных рецепторов, а блокада этого пути приводит к снижению Тfh-клеточного ответа. В любом случае высокий уровень утилизации глюкозы, вероятно, является уникальным условием для аутореактивных Тfh-клеток, учитывая тот факт, что в экспериментальных моделях СКВ ингибирование гликолиза приводило к уменьшению экспансии аутореактивными Тfh-клетками.
Генетические и эпигенетические факторы
В ходе генетических исследований обнаружено более 80 локусов, ассоциированных с повышением чувствительности к СКВ; одним из самых значимых локусов, сопряженных с высоким риском развития СКВ, является переносчик сигнала и активатор транскрипции (STAT)-4. Он участвует в воспалительном ответе после стимуляции рецептора ИЛ‑12 или рецептора ИФН (в неканоническом сигнальном пути 1 типа). Исследование с участием 52 генотипированных больных СКВ подтвердило, что аллель STAT4 (rs7574865[T]), как известно, ассоциированная с высокой вероятностью возникновения СКВ, увеличивает чувствительность к ИЛ‑12 и провоцирует рост продукции ИФН‑γ в Т‑клетках. Следовательно, эта аллель может являться потенциальной мишенью для сигнального пути JAK-STA. Кроме того, в одном сообщении высказано предположение о способности ИЛ‑12-опосредованной коактивации STAT1 и STAT4 изменять модификацию гистонов и обусловливать последующую экспансию Tfh-Th1-подобных клеток. Последствия этих эпигенетических модификаций приводят к индукции патогенных Tfh-клеток; данный факт может быть потенциально полезным в разработке клеточно-специфичного и эффективного лечения СКВ. Эпигенетическая регуляция является важным фактором, способствующим развитию СКВ. В одном широкомасштабном исследовании проводился полногеномный анализ профилей метилирования ДНК у больных СКВ и здоровых лиц. Наиболее значимые различия в профилях метилирования зафиксировали у лиц с 1 типом ИФН‑регулируемых генов, опосредующих снижение метилирования при СКВ.
Биомаркеры
На протяжении последнего года опубликовано несколько исследований, представивших информацию о появлении новых биомаркеров, отражающих активность системного заболевания, поражение различных органов и ответ на терапию.
В одном исследовании продемонстрирована важная роль белка‑1, содержащего тройную спираль коллагена (CTHRC1), в качестве маркера активности патологического процесса. В частности, отмечено, что сывороточный уровень CTHRC1 коррелирует с индексом активности СКВ, а его содержание в сыворотке крови возрастает у больных СКВ с артритом, анемией по сравнению с пациентами без таких проявлений.
Рассматривая значимость регуляторных Т‑клеток в поддержании иммунной аутотолерантности, следует отметить одно китайское исследование, в котором показано, что при СКВ почти 3% CD4+ Т‑клеток экспрессируют Foxp3 (отличительная черта транскрипционного фактора Treg-клеток), но не экспрессируют CD25 с фенотипом CD4+CD25-Foxp3+. Зафиксирована статистически значимая положительная корреляция между этой субпопуляцией клеток и активностью патологического процесса, уровнем антител к двухцепочечной ДНК; в то же время количество CD4+CD25-Foxp3+ T‑клеток достоверно возрастало у больных с дерматологическими, гематологическими и суставными проявлениями СКВ. Интересные сведения получены в двух корейских исследованиях, выполненных Ahn и соавт.: в первой работе анализировалась клиническая значимость сывороточной концентрации аминоацил-тРНК‑синтетазы, взаимодействующей с многофункциональным протеином‑1 (AIMP1); во втором трайле изучалась зависимость между уровнем α2-гликопротеина, богатого лейцином (LRG), в сыворотке крови с активностью заболевания у больных СКВ. В обоих исследованиях зафиксирована положительная корреляционная взаимосвязь между двумя указанными сывороточными маркерами (AIMP1 и LRG) и активностью заболевания; таким образом, AIMP1 и LRG могут использоваться для прогнозирования активности процесса при СКВ. Уровень циркулирующей внеклеточной ДНК также может быть полезен: медианные уровни внеклеточной ДНК у больных СКВ превышали таковые у представителей контрольной группы, особенно у пациентов с активным течением заболевания.
В одном интересном исследовании изучалась потенциальная роль сывороточной концентрации ИФН‑регулируемого цитокина CXCL13. Установлено, что уровень CXCL13 коррелировал с активностью заболевания, за исключением кожной формы СКВ (подострого и хронического волчаночного дерматита). Более того, в исследовании высказано предположение о том, что высокие уровни CXCL13, вероятно, отражают эволюцию СКВ. Исследование Ribeiro и соавт. подтвердило наличие взаимосвязи между уровнем CXCL13 и активностью заболевания, однако подобная зависимость между указанными параметрами отсутствовала при условии вовлечения в патологический процесс суставов.
Клинические проявления
Последние несколько лет большой интерес у исследователей вызывает вовлечение суставов в патологический процесс при СКВ, именно оно являлось одной из основных причин для широкого применения визуализирующих методов исследования.
Di Matteo и соавт. констатировали высокий уровень распространенности ультразвуковой патологии у больных СКВ с текущим или ранее перенесенным поражением суставов (35% случаев визуализированных суставов, 32,6% случаев сканированных сухожилий, 24,4% визуализированных энтезий). Следует отметить, что в ранее проведенных исследованиях не анализировали множественные ультразвуковые изменения различных анатомических структур, в том числе энтезы, сухожилия без синовиальных влагалищ.
В ходе перекрестного многоцентрового исследования 151 взрослый больной СКВ прошел скринирование, после чего были проанализированы клинические признаки вовлечения в патологический процесс суставов, данные B‑режима и УЗИ‑допплерографии 40 суставов и 26 сухожилий. Подтверждая явления энтезита, описанного в предыдущем исследовании, ученые зафиксировали высокую частоту субклинической ультразвуковой патологии у бессимптомных больных: у 85% пациентов, не имевших суставной симптоматики, выявлен по крайней мере один признак ультразвуковой патологии. Чаще всего диагностировали такие патологии, как суставной выпот, синовиальная гипертрофия и синовит. Допплерографические признаки поражения суставов или сухожилий (степень >1) обнаружены у 44% пациентов.
Thilo Burkard и соавт. проанализировали распространенность субклинической патологии сердца при СКВ посредством кардиоваскулярной магнитно-резонансной томографии (кМРТ) у пациентов без сопутствующих сердечно-сосудистых (СС) заболеваний. Патологические результаты кМРТ зафиксированы у 13 (43%) из 30 отобранных пациентов, позднее усиление с гадолинием (LGE) констатировали в 9 из 13 случаев, стресс-индуцированные дефекты перфузии – в 5, перикардиальный выпот – в 7. Исследователи не отметили значимой взаимосвязи между клиническими симптомами и результатами кМРТ.
Согласно представленным данным, 80 больных СКВ с атипичными кардиальными симптомами/проявлениями (усталость, незначительная одышка, ранняя реполяризация и синусовая тахикардия) и нормальными результатами эхокардиографии обследовали при помощи МРТ. Патологические результаты кМРТ зафиксировали у 22/80 (27,5%) больных СКВ, включая 4/22 пациентов с недавно перенесенным бессимптомным миокардитом, 5/22 больных с ранее перенесенным миокардитом, 9/22 пациента с перенесенным инфарктом миокарда и 4/22 больных с васкулит-индуцированным диффузным субэндокардиальным фиброзом. Установлено, что МРТ у больных СКВ с атипичными кардиальными симптомами/проявлениями и нормальной эхокардиографией может помочь диагностировать латентное поражение сердца.
Исследовалось и вовлечение почек в патологический процесс. Так, Moroni и соавт. представили результаты ключевого исследования прошлого года. Авторы анализировали изменения демографических, клинических и гистологических проявлений СКВ, прогноза люпус-нефрита (ЛН) в рамках многоцентрового когортного исследования, проведенного с участием больных волчаночным нефритом (n=499) на протяжении 1970-2016 гг. Ученые констатировали, что в течение последних нескольких лет клиническое течение ЛН стало более легким, что привело к увеличению отдаленной ренальной выживаемости. В ходе этого исследования 46-летнюю длительность наблюдения разделили на 3 периода (П): П1 охватывал 1970-1985 гг., П2 – 1986-2001 гг., П3 – 2002-2016 гг.; пациентов сгруппировали в зависимости от года диагностики ЛН. Частота почечной недостаточности на момент манифестации ЛН достоверно уменьшилась, в то время как частота изолированных мочевых проявлений значимо возросла с течением времени. Гистологические проявления заболевания и индекс активности СКВ не претерпели значимых изменений, а значения индекса хронизации существенно снизились на протяжении 1970-2016 гг. (p=0,023). Выживаемость без развития терминальной болезни почек (ТБП) составила 87% в П1, 94% в П2 и 99% в П3 спустя 10 лет, 80% в П1 и 90% в П2 спустя 20 лет. Мужской пол, артериальная гипертензия, отсутствие поддерживающей иммуносупрессивной терапии, высокая сывороточная концентрация креатинина, высокая активность заболевания и индекс хронизации признаны независимыми предикторами ТБП.
Наличие тубулоинтерстициального поражения (ТИП) по данным биопсии почек расценивается как позднее осложнение ЛН. Согласно данным ретроспективного исследования (проведенного под руководством Broder), полученным в популяции пациентов с гистологически подтвержденным ЛН (n=131), среднетяжелое ТИП, но не тубулоинтерстициальное воспаление является значимым предиктором прогрессирования ТБП независимо от расчетной скорости клубочковой фильтрации либо состояния клубочков.
В отношении психоневрологических проявлений (ПНП): одно из наиболее интересных исследований в этой области осуществлено Papadaki и соавт. У 76 пациентов с СКВ (37 больных с первичными ПНП СКВ, 16 – со вторичными, 23 – без ПНП СКВ) и 31 здорового добровольца проведены традиционная МРТ (тМРТ) и динамическая перфузионная МРТ с контрастным усилением (дпМРТ; малоинвазивный метод оценки церебральной перфузии). Авторы установили, что первичные ПНП СКВ характеризовались значимой гипоперфузией в белом веществе головного мозга, которая не определялась в ходе тМРТ. Исследователи считают, что комбинация дмМРТ (необходимой для измерения кровотока в полуовальном центре головного мозга) с тМРТ целесообразна для повышения точности диагностики ПНП СКВ. Определение уровня кровотока в левом полуовальном центре обладает более высокой чувствительностью по сравнению с тМРТ (81 vs 19-24%) в диагностике ПНП СКВ, а сочетанное использование двух этих методов обладает еще большей специфичностью (94-100%) в дифференцировке первичных и вторичных ПНП СКВ.
Сопутствующие заболевания
Коморбидные заболевания существенно осложняют течение болезни у пациентов с СКВ. Английское исследование, проведенное врачами первичного звена с участием больных СКВ (n=1605) и сопоставимыми здоровыми добровольцами (n=6284), показало, что течение СКВ сопряжено с высоким риском развития некоторых сопутствующих заболеваний как на момент установления диагноза, так и после его подтверждения; кроме того, наличие коморбидной патологии на момент диагностики СКВ ассоциировано с увеличением смертности больных на 27,6% по сравнению с контролем.
В другом исследовании у афроамериканцев, страдающих СКВ, чаще диагностировали разнообразную коморбидную патологию с поражением практически всех органов и систем; наиболее часто выявляли гипертензию (отношение шансов, OШ 4,25), гемодиализ (ОШ 10,90), пневмонию (OШ 3,57).
Ниже приведены результаты некоторых исследований, раскрывающих особенности поражения СС системы и опорно-двигательного аппарата (ОДА) при СКВ.
Сопутствующие метаболические и СС заболевания
Несмотря на общепризнанную значимость коморбидной СС патологии, соответствующая оценка кардиоваскулярного риска у больных СКВ иногда не проводится; об этом свидетельствуют результаты опроса 91 члена Канадской ревматологической ассоциации. Действительно, почти все респонденты (91%) считают, что СКВ является основным фактором СС риска, 68% опрошенных полагают, что ревматологи должны оценивать кардиоваскулярный риск; однако 42% врачей утверждают, что недостаточно знакомы с рекомендациями по коррекции СС риска.
Среди множества СС факторов риска основной проблемой для больных СКВ является метаболический синдром (МС); в одном недавно опубликованном исследовании анализировалось влияние МС на поражение внутренних органов, уровень смертности в популяции больных СКВ (n=577). Установлено, что пациентам с МС свойственно повышение риска СС событий (11 vs 2,8%), смертности от всех причин (14 vs 5,5%), кардиоваскулярной смертности (7,1 vs 0,2%) по сравнению с контролем.
В другом исследовании, проведенном с участием больных СКВ (n=453), получавших антималярийные препараты, анализировалось влияние этого вида терапии на возникновение ЭКГ‑патологии. Оказалось, что прием суммарной дозы антималярийных препаратов, превышающей медианные значения (1207 г), ассоциирован с уменьшением вероятности обнаружения ЭКГ‑признаков нарушений проводимости; относительно подобной взаимосвязи с гипертрофией левого желудочка / увеличением предсердий зафиксирована пограничная статистическая достоверность.
Патология ОДА
В отношении коморбидной патологии ОДА необходимо отметить следующие факты; в когортном исследовании больных ЛН (проведенном в г. Торонто, Канада) распространенность симптоматического асептического некроза составила 13,5%. Чаще всего в патологический процесс вовлекались бедренные кости и коленные суставы, у 47% пациентов диагностировано поражение нескольких суставов; терапия глюкокортикоидами признана основным предиктором развития асептического некроза.
Аналогично, в корейской популяции больных СКВ (n=1219), симптоматический асептический некроз признан наиболее распространенным типом поражения ОДА (10,8%; n=132). Суммарная доза глюкокортикоидов, превышающая 20 г (ОШ 3,62), и прием иммунодепрессантов, включая циклофосфамид или микофенолата мофетил (МФМ; ОШ 4,51), оказались независимыми факторами риска асептического некроза.
Смертность, поражение внутренних органов, ремиссия, низкая активность заболевания
В популяционном когортном исследовании сравнивались когорты пациентов, у которых диагноз СКВ был установлен на протяжении 1999-2006 гг. (ранняя когорта; n=1470) и 2007-2014 гг. (поздняя когорта; n=1666). Интересно, что в обеих когортах уровень смертности, хотя и превышал таковой у здоровых лиц, оказался сопоставимым: 15,9 vs 7,9 летального исхода / 1000 человеко-лет в ранней когорте и 13,8 vs 7,0 летального исхода / 1000 человеко-лет в поздней когорте; тем самым подтверждая, что смертность больных СКВ на протяжении последних нескольких лет не снизилась и по крайней мере вдвое превышает аналогичный показатель в группе сравнения.
Данные, полученные в исследовании UCSF Lupus Outcomes Study (n=728), продемонстрировали, что два физических компонента – шкалы SF36 и самооценка здоровья – взаимосвязаны с уровнем смертности, например низкие значения физического функционирования по шкале SF36 являются независимым предиктором летального исхода.
В последнее время предложены новые дефиниции ремиссии СКВ и низкой активности заболевания, проанализирована целесообразность их определения в качестве критериев эффективности лечения. В 2018 г. в рамках моноцентрического когортного исследования, проведенного с участием европеоидных больных СВК (n=293) с длительностью динамического наблюдения 7 лет, анализировали влияние распространенности, длительности поражения внутренних органов на вероятность достижения ремиссии или поддержания состояния с низкой активностью заболевания. Пациенты, у которых активность патологического процесса на протяжении не менее 2 лет подряд расценивалась как минимальная, имели менее значимые повреждения внутренних органов по сравнению с остальной когортой; данный факт подтверждает защитное влияние низкой активности заболевания в отношении поражения внутренних органов.
Tselios и соавт. описали распространенность атипичного «монофазного» течения СКВ, которое определяли как клиническую ремиссию, достигнутую в течение 5 лет с момента включения в исследование и удерживаемую на протяжении ≥10 лет наблюдения; данному условию соответствовало всего 7,5% сформированной когорты. Интересно, что спустя 10 лет после достижения ремиссии 2/3 пациентов смогли отказаться от приема кортикостероидов, тогда как оставшиеся больные продолжили их прием в средней дозе 5 мг/сут.
Лечение
Новые перспективы «старых» препаратов
Глюкокортикоиды остаются основными медикаментами для лечения СКВ, особенно при вовлечении в патологический процесс различных внутренних органов. Разного рода комбинированные схемы могут использоваться для уменьшения дозы стероидов и нивелирования их побочных эффектов. К такому мнению пришли Ruiz-Arruza и соавт., основываясь на результатах проведенного ими исследования, в котором сравнивались разные схемы лечения больных СКВ. Полученные результаты свидетельствуют, что пациентам (n=74), принимавшим низкие дозы стероидов, пульсовую терапию метилпреднизолоном, раннюю иммуносупрессивную терапию и высокие дозы гидроксихлорохина, свойственны подобные СКВ‑индуцированные поражения внутренних органов, что и другим группам больных (n=213), однако частота возникновения стероид-ассоциированных побочных действий и кардиоваскулярной патологии оказалась значительно меньше.
В последнее время возрастает интерес к применению ингибиторов кальциневрина для лечения почечной формы СКВ и коррекции внеренальных манифестаций заболевания. Новые данные об особенностях применения такролимуса в реальной клинической практике, полученные в азиатских и европейских когортах, подтверждают, что такролимус может быть эффективным способом лечения ЛН, а также внепочечных проявлений заболевания, в том числе гематологических. По данным Yang и соавт., назначение больным СКВ циклоспорина ассоциировано с хорошим ренальным ответом. Полной или частичной ремиссии заболевания смогли достичь, соответственно, >25 и 65% пациентов из 60 лиц, включенных в исследование; при этом не было зафиксировано ни одного случая летального исхода, а также прогрессирования ТБП.
Мультитаргетная терапия МФМ, циклокспорином является другой многообещающей стратегией терапии рефрактерного ЛН.
Исследования III фазы, постмаркетинговые исследования и данные реальной клинической практики о применении биологических препаратов
С момента одобрения белимумаба для лечения СКВ появилось много результатов долговременных исследований и реальных практических данных об эффективности и безопасности этого препарата. Furie и соавт. анализировали безопасность длительной терапии белимумабом в рамках многоцентрового исследования с участием больных СКВ (n=268), завершивших 76-недельное исследование III фазы первоначального исследования BLISS‑76 в США. В целом 54,1% учасников отметили появление как минимум одного нежелательного явления, обусловленного, по мнению исследователей, приемом исследуемого препарата. Отмена приема белимумаба из-за появления нежелательных явлений зафиксирована у 9,7% пациентов; большая часть этих событий произошла на протяжении первых 4 лет исследования. Наиболее распространенными побочными действиями (их появление отметило >25% больных) оказались артралгия, тошнота, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные инфекции мочеполовых путей. В отношении долгосрочной эффективности терапии белимумабом: в одном исследовании констатировали снижение активности заболевания, в частности 75,6% пациентов достигли значимого ответа на терапию СКВ на 7-й год лечения.
В 2018 г. Zhang и соавт. опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы, в котором приняли участие 49 центров в Китае, Японии, Южной Корее. В этом крупномасштабном азиатском исследовании подтверждены эффективность и безопасность белимумаба в лечении СКВ.
В отношении применения препарата в условиях реальной клинической практики: в Италии проведено крупномасштабное многоцентровое исследование с участием 188 больных активной СКВ, получавших белимумаб. За состоянием больных наблюдали в 11 специализированных центрах; трайл проводился с конкретной целью: определить исходные предикторы ответа на медикаментозную терапию / преждевременную ее отмену. По данным многофакторного анализа, исходно высокая активность заболевания (индекс активности заболевания SLEDAI‑2K ≥10) и высокие дозы кортикостероидов (преднизолон 7,5 мг/сут) оказались хорошими предикторами улучшения значения индекса SRI‑4. Авторы также констатировали достоверное снижение частоты обострений и уменьшение количества пациентов, перенесших обострение после начала приема белимумаба, по сравнению с аналогичным предшествующим периодом; приведенные факты подтверждают преимущество данного препарата в предотвращении рецидивов / ремиттирующего течения заболевания.
Выводы
В течение 2018 года опубликовано немало интересных статей об СКВ, что свидетельствует о возрастающем интересе к этому тяжелому заболеванию. Представлены впечатляющие данные в отношении нескольких аспектов заболевания, в том числе о патогенезе, способах диагностики, эффективных стратегиях лечения СКВ; все они обобщены в этом обзоре.
Статья печатается в сокращении.
Clin. Exp. Rheumatol. 2019; 37: 715-722.
Перевела с англ. Татьяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (473), лютий 2020 р.