29 березня, 2020
Сучасні аспекти використання про- та пребіотиків у контексті доказової медицини
21 лютого в Києві відбувся ІІ Міжнародний конгрес Pro/prebiotics, присвячений проблемі мікрофлори організму. Учасниками цієї масштабної події стали більше п’ятисот лікарів, для яких також проводилася онлайн-трансляція. Програма заходу була розділена на кілька секцій: акушерство та неонатологія, фармакологія та мікробіологія, педіатрія, алергологія та пульмонологія, гастроентерологія. Своїм досвідом ділилися не лише вітчизняні фахівці, а й іноземні науковці та лікарі. Зокрема, у секції гастроентерології доповіді представили член та дослідницький менеджер Глобальної організації з вивчення здорового харчування «DuPont. Nutrition and Biosсiences» (Фінляндія) Артур Оувехенд («Підтримка та розвиток мікробіоти у немовлят і не тільки»), а також президент Фармацевтичного науково-дослідницького інституту (PRI), науковий директор компанії Yakult Europe, професор Брюссельського вільного університету Бруно Пот («Таксономічне перейменування генів лактобактерій»). Питання використання про- та пребіотиків на конгресі розглядалися лише з точки зору доказової медицини.
Захід став надзвичайно корисним для терапевтів, сімейних лікарів, педіатрів, імунологів, алергологів, дієтологів, акушерів-гінекологів і дерматологів, які мали змогу дізнатися про всі найактуальніші рекомендації щодо підтримання балансу здорової мікрофлори в організмі людини, а також її впливу на розвиток різних видів патології.
.jpg)
Роботу секції гастроентерології відкрив професор кафедри терапії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Андрій Едуардович Дорофєєв із доповіддю «Роль мікробіоти у розвитку патології шлунково-кишкового тракту».
– Найчастіше ураження стравоходу спричинені недостатністю головного антирефлюксного бар’єра – нижнього стравохідного сфінктера. Зокрема, його часті транзиторні релаксації, неадекватність хімічного та механічного кліренсів, а також феномен гіперчутливості призводять до порушення балансу між факторами агресії та захисту. Здоровий морфологічний і функціональний стан стравоходу підтримується завдяки оптимальному співвідношенню муцинових і немуцинових білків, епідермальному фактору росту, буферній ємності слини. Водночас у формуванні амонієвого буфера відіграє роль Helicobacter pylori (HP), тому, згідно з V Маастрихтським консенсусом, ерадикація цієї бактерії не сприяє покращенню перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ).
Незмінений стравохід містить багато грампозитивних бактерій, тоді як у разі патології переважають грамнегативні. Збільшення кількості останніх може стимулювати експресію генів, що виявляються в епітелії при стравоході Барретта і аденокарциномі. При цьому також може активуватися система міжклітинних сигнальних шляхів, зокрема NF-kb. Кінцевими ефектами цього може стати каскад реакцій: індукція запалення, трансформація ГЕРХ у стравохід Барретта і канцерогенез.
Найбільше вивченою бактерією шлунка є НР. Проте там можуть міститися представники Lactobacillus, Candida, Streptococcus, Prevotella, Rothia та ін. Відомо, що HP – це фактор ризику розвитку раку, який можна коригувати. Водночас у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями шлунка обсіменіння HP знижується, а Fusobacterium та Clostridium – збільшується, тому є припущення, що ці бактерії також можуть брати участь у розвитку онкологічної патології.
Одним із важливих факторів як протекції, так і ризику розвитку колоректального раку є порушення метаболізму кишкової мікробіоти. Важливу роль у цьому процесі відіграють продукти життєдіяльності бактерій – коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК). Однією з таких речовин є бутират, який проявляє протизапальну активність, пригнічує ріст атипових клітин і в умовах енергодефіциту сприяє розвитку нормальних клітин кишкового епітелію. Зв’язок бутирату та онкогенезу потребує подальших досліджень і, можливо, стане підставою для розроблення лікарських засобів для профілактики злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
Мікробіом також може впливати на ліпідний обмін (змінювати рівень тригліцеридів і ліпопротеїдів високої щільності в крові), всмоктування холестеролу, печінковий метаболізм і периферичну інсулінорезистентність. Тому зараз активно досліджується взаємозв’язок між порушеннями мікробіоти й ожирінням.
Таким чином, мікрофлора відіграє важливу роль у патогенезі захворювань ШКТ. Її вплив на розвиток функціональних і запальних гастроентерологічних захворювань є очевидним і потребує обов’язкової терапевтичної корекції. Вивчення змін мікробіоти при злоякісних новоутвореннях є особливо актуальним питанням і, можливо, стимулюватиме розроблення нового підходу до покращення медикаментозного лікування таких пацієнтів.
.jpg)
Продовжив тему впливу мікробіому на патологію ШКТ президент Української гастроентерологічної асоціації, заслужений діяч науки і техніки України, проректор з науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), доктор медичних наук, професор Ігор Миколайович Скрипник. Він представив доповідь «Роль Helicobacter pylori та мікробіоти в генезі захворювань внутрішніх органів: за матеріалами ХХХІІ Міжнародного симпозіуму EHMSG (м. Інсбрук, 5-7 вересня 2019 р.)».
– Існує низка публікацій, у яких стверджується, що НР має протективний вплив на перебіг ГЕРХ. У дослідженнях, у які були включені пацієнти із виразковою хворобою дванадцятипалої кишки та шлунка, зафіксовано, що рефлюкс-езофагіт розвинувся у 26% осіб через 3 роки після ерадикації НР та у 2 рази меншої кількості пацієнтів, яким ерадикацію не проводили. Було також доведено, що між розвитком ГЕРХ та антихелікобактерною терапією існує статистично достовірний взаємозв’язок, особливо у пацієнтів з гіперсекреторним статусом.
На противагу цим даним доступні результати досліджень, які заперечують гіпотезу, що наявність НР-інфекції є активним чинником захисту стравоходу. У цілому ерадикація НР не викликає підвищення частоти розвитку рефлюкс-езофагіту і рекомендована хворим, котрі тривалий час прийомають ІПП. Однак результати широкомасштабних регіональних досліджень вказують на позитивний зв’язок між НР і розвитком аденокарциноми. Цей мікроорганізм індукує розлади кишкової мікробіоти шляхом розвитку гіпохлоргідрії та хронічного запалення з можливим впливом на патогенез каскаду ГЕРХ – стравохід Барретта – аденокарцинома.
Також досліджується вплив НР на розвиток позакишкових захворювань. Сьогодні вже доступні дані про роль бактерії у виникненні ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, В12- та залізодефіцитної анемії, метаболічного синдрому й алергічних захворювань. За деякими даними, інфекція НР причетна до розвитку інсулінорезистентності та цукрового діабету. Водночас ерадикація НР сприяла зниженню рівня глікозильованого гемоглобіну та ліпопротеїдів низької щільності. Одна з причин – підвищення рівня глюкагоноподібного пептиду (GPL-1), викликане змінами мікробіоти після лікування хелікобактерної інфекції.
Взаємозв’язок між ГЕРХ і цукровим діабетом встановлено на підставі того, що поширеність ГЕРХ серед пацієнтів з цукровим діабетом є вищою, ніж у загальній популяції; чутливість до кислотного рефлюксу у пацієнтів з цукровим діабетом нижча, ніж в осіб без нього; частота порушень моторики стравоходу вища серед пацієнтів з цукровим діабетом, ніж у загальній популяції; нейропатія є фактором ризику порушень моторики стравоходу.
Тому варто дослідити доцільність проведення езофагогастродуоденоскопії у хворих на цукровий діабет, навіть якщо вони не висувають скарг, пов’язаних із кислотним рефлюксом, особливо при наявності у них нейропатії.
Інфікування НР асоціюється зі зниженням ризику розвитку бронхіальної астми. НР індукує експресію регуляторних Т-клітин, що призводить до формування імунологічної толерантності дендритних клітин легень.
Отже, НР – це мікроорганізм, який спричиняє не лише патологію шлунка. У численних дослідженнях встановлено зв’язок між інфікуванням НР та виникненням інших захворювань.
.jpg)
Тему «Пробіотики та постбіотики у взаємодії харчових речовин мікробіоти» розкрив президент Асоціації дієтологів України, кандидат медичних наук, доцент Олег Віталійович Швець.
– Покращення здоров’я людини через модуляцію мікробіоти – стратегія, яка швидко набуває популярності та є частиною комплексного підходу у формуванні здорового способу життя. Спроможність досягнення змін у композиції мікробіоти та її метаболічних характеристиках завдяки дієтичним та іншим втручанням відкриває багато нових можливостей для збереження здоров’я та лікування різноманітних захворювань.
Пребіотики – це харчові продукти або дієтичні добавки, які стимулюють ріст і розмноження коменсальних кишкових бактерій (переважно лактобацил і біфідобактерій). Основними характеристиками пребіотиків є стійкість до ферментів у тонкій кишці, стимуляція колонізації ободової кишки пробіотичними бактеріями, участь у регуляції важливих для здоров’я функцій.
Пребіотики не повинні абсорбуватися чи гідролізуватися кишковим епітелієм або ферментами. Вони мають селективно стимулювати ріст і розмноження коменсальних або пробіотичних мікроорганізмів. Їх хімічна структура не має руйнуватися при широкому спектрі pH (від шлунка до ободової кишки). Пребіотики також не повинні підвищувати колонізацію бактеріями, які відповідають за утворення великої кількості кишкового газу (до таких не належать біфідо- і лактобактерії, клостридії).
Є різні типи пребіотичних харчових волокон: ферментовані – вуглеводи, що розчиняються у воді (містяться у фруктах, вівсі, ячмені та бобових); нерозчинні, малоферментовані волокна (є у пшеничних, житніх висівках та інших злаках); олігосахариди, що не перетравлюються. Щоденно в середньому 10-60 г вуглеводів потрапляє в ободову кишку, де вони використовуються як основний субстрат для бактеріального росту. Серед них: резистентний крохмаль (становить більшість неперетравлюваних вуглеводів та ферментується майже всіма кишковими бактеріями), неперетравлювані полісахариди, цукри, які не абсорбуються в тонкій кишці.
Пребіотичні вуглеводи також впливають на абсорбцію нутрієнтів. Бактерії ободової кишки, ферментуючи пребіотики, утворюють КЖК – ацетат, пропіонат і бутират. Вони виконують роль палива для колоноцитів, поліпшують бар’єрну функцію, сприяють позитивним змінам мікробіоти, мають протизапальні та десенсибілізаційні властивості. Ацетат – джерело енергії для організму людини, метаболізується скелетними м’язами, серцем, нирками та головним мозком. Пропіонат зменшує вивільнення глюкози у печінці та печінковий біосинтез холестерину, регулює відкладення запасів жиру. Бутират є джерелом енергії для колоноцитів, модулює їх диференціацію та проліферацію, регулює експресію генів і транскрипцію протеїнів.
Парапробіотики (також відомі як неживі, або інактивовані, пробіотики) є нежиттєздатними мікробними стінками, споживання яких у значній кількості може зумовити корисні ефекти для організму людини. Незважаючи на доведену користь пробіотиків, нежиттєздатні бактеріальні оболонки можуть мати переваги, принаймні з погляду безпеки застосування. Вони не становлять ризику інфекційних і запальних ускладнень в імуноскомпрометованих пацієнтів.
Постбіотики – продукти життєдіяльності бактерій або такі, що утворюються внаслідок лізису мікроорганізмів, – ферменти, білки, КЖК, тейхоєві кислоти, пептидоглікани, поверхневі протеїни бактеріальних клітин, органічні кислоти тощо. Постбіотичні речовини мають різну хімічну структуру, містять багато сигнальних молекул, які здатні зумовлювати протизапальний, імуномодулювальний, антигіпертензивний, гіполіпідемічний, антипроліферативний та антиоксидантний ефекти.
Отже, використання пре- та постбіотиків у комплексі з дієтою впливає на мікробіоту ШКТ, а також забезпечує місцеві та системні позитивні для людського організму ефекти.
Президент ГО «Асоціація педіатрів-гастроентерологів та нутриціологів України», керівник відділення проблем харчування та соматичних захворювань у дітей раннього віку ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олег Геннадійович Шадрін висвітлив напрями сучасних досліджень мікробіому та ефектів пробіотикотерапії.
– До сприятливих ефектів сучасних пробіотиків належать покращення балансу мікробіоти ШКТ, імуномодулювальні властивості, боротьба з небажаними мікроорганізмами. Вплив мікробіому людини на репродуктивну систему здоров’я жінки вивчали у багатьох клінічних дослідженнях. Так, встановлений взаємозв’язок між порушенням нормальної мікрофлори та перериванням вагітності, передчасними пологами, смертністю немовлят у перинатальний період. За результатами дослідження Медичної школи Перельмана Університету Пенсильванії та Медичної школи Університету Меріленду, існує 7 типів бактерій і певні імунні фактори мікробіому шийки матки та піхви, які відповідають за ризик передчасних пологів.
Результати клінічних досліджень, організованих V. Taverniti та співавт. із Міланського університету, свідчать, що застосування високих доз лікарських засобів із різними штамами пробіотиків сприяє кращому, швидшому та тривалішому виділенню пробіотиків у калі здорових осіб. Зокрема, під час періоду спостереження, що тривав 2 тижні після припинення прийому цих препаратів, виділення живих клітин було кращим і довшим у тих, хто приймав вищі дози. Такі результати доводять, що більша кількість клітин бактерій у лікарських засобах, які містять пробіотики, дозволяє краще та довше виділяти штам, а також є ознакою того, що такі дози сприяють швидкій та більш стабільній колонізації кишечнику.
За даними ВООЗ, антибіотикорезистентність – одна з найбільших світових загроз для здоров’я людини. Необхідність пошуку альтернатив постає гостро як ніколи, адже антибіотики негативно впливають як на шкідливі бактерії, так і на корисні, а їх масове використання поглиблює проблему резистентності. Саме тому зараз активно вивчається новий метод лікування інфекційних хвороб – фаготерапія. Спрямована на ДНК, ця технологія селективно руйнує патогенні бактерії, при цьому не ушкоджуючи інші види мікроорганізмів. Якщо під час клінічних досліджень буде доведена безпека та ефективність цих продуктів, це може стати поворотним моментом у світовій боротьбі з антибіотикорезистентними інфекціями й іншими порушеннями мікробіому людини.
Лізини – ензими, отримані з бактеріофагів, що руйнують важливі зв’язки стінок клітин бактерій, а це дозволяє швидко знищувати цільові мікроорганізми. Технологія використання ендолізинів відкриває нові терапевтичні можливості для лікування хронічних запальних станів, наприклад, атопічного дерматиту, ран, що довго не гояться, у тому числі через мультирезистентний золотистий стафілокок.
Також активно розробляються новітні підходи до протиракової імунотерапії на основі так званої молекулярної мімікрії, згідно з якими отримані з мікробіому антигени бактерій демонструють молекулярну подібність до пухлиноспецифічних неоантигенів. На основі цієї подібності антигени бактерій (онкоміміки) імітують основні антигени пухлини, що можуть викликати специфічну імунну відповідь цитотоксичних Т-клітин.
Хоча ми вже багато знаємо про пробіотики, активно застосовуємо їх у своїй практиці, та нові дослідження свідчать, що перед лікарями й науковцями є ще багато завдань щодо їх вивчення. Це допоможе покращити профілактику та лікування різноманітних захворювань.
Завідувачка кафедри педіатричної гастроентерології та нутриціології Харківської медичної академії післядипломної освіти, доктор медичних наук, професор Ольга Юріївна Бєлоусова представила доповідь «Targeting therapy: Probiotics or something bigger? Ключові положення, що пролунали у рамках 27 Європейського гастротижня (Іспанія) та Всесвітнього конгресу з мікробіоти (Бангкок)».
– Ринок пробіотиків росте дуже швидко без тенденції до сповільнення. Водночас дослідження кишкової мікробіоти поставили під сумнів їх користь для здоров’я людини. Зокрема, було опубліковано дані, згідно з якими пробіотики в більшості випадків не здатні до адгезії або лише тимчасово колонізують товсту кишку. Також є інформація про те, що вони порушують баланс, а не сприяють відновленню мікробіоти до початкового рівня після лікування антибіотиками.
Варто розуміти, що пробіотики мають неоднаковий вплив на організм людини. Різні штами можуть бути по-різному корисними для різних органів. Тому дослідники остаточно не вирішили, який із пробіотиків слід використовувати при конкретному захворюванні чи стані. Також поки не відомо, чи безпечні вони для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції імунної системи. Необхідні додаткові дослідження перед тим, як можна буде зробити остаточний висновок про безпеку пробіотиків у цілому чи окремих їхніх видів і штамів. У майбутньому буде визначено, чи можна ці препарати використовувати для лікування захворювань, чи є вони безпечними для застосування протягом тривалого часу і чи допустимо приймати занадто багато пробіотиків. Дослідження також дадуть нам змогу розробити рекомендації, які з цих засобів необхідно використовувати при різних проблемах зі здоров’ям, а які є потенційно небезпечними.
У використанні будь-яких препаратів нульового ризику не існує. Сьогодні гастроентерологи Європи розглядають і доводять 4 потенційні побічні ефекти пробіотиків: системна інфекція при тяжкому фоновому захворюванні (розвиток інфекційних ускладнень); метаболічні порушення (активація синтезу жовчі чи слизу, продукція шкідливих метаболітів); імунопатологічні ефекти (алергізація, рецидиви аутоімунних захворювань внаслідок надлишкової імунної стимуляції); перенесення генів від мікроорганізмів на ендогенну флору (трансгенні реакції підвищення резистентності до антибіотиків і вірулентності). Результати досліджень вказують, що деякі пробіотики підвищують ризик розвитку ускладнень у пацієнтів окремих груп, а саме в імуноскомпрометованих пацієнтів, у хворих із катетеризацією центральних вен і тяжким перебігом захворювання (J. Tap et al., 2017; G. Gargami et al., 2018).
У низці досліджень поставлено під сумнів мікробіологічну якість і маркування багатьох пробіотиків: лише деякі з них містять необхідну кількість визначених життєздатних мікроорганізмів, а нерідко до складу цих препаратів входять також інші види бактерій. Для продуктів, що призначаються для конкретних клінічних ситуацій, мають використовуватися більш суворі процедури контролю якості.
До найбільш часто призначуваних препаратів, котрі негативно впливають на мікробіом ШКТ, належать усі класи ІПП, пероральні цукрознижувальні препарати (метформін), антибіотики та проносні засоби. Таксономічну структуру та метаболічну функцію мікробіоти також порушують антиандрогени та пероральні контрацептиви, інгаляційні бета-адреноміметики, нестероїдні протизапальні препарати, пероральні кортикостероїди, антидепресанти. У рекомендаціях IV Маастрихтського консенсусу підкреслювалася наявність ризику розвитку Clostridium defficile-асоційованої хвороби в осіб, які тривалий час приймають ІПП. Тому Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) у лютому 2014 р. опублікувало попередження про можливість прямого зв’язку застосування ІПП та ятрогенної діареї. Прийом ІПП збільшує кількість стрептококів і біосинтез жирних кислот. Метформін призводить до посилення росту Escherihia colі. Цей препарат, а також антиандрогени і пероральні контрацептиви, інгаляційні бета-адреноміметики, нестероїдні протизапальні препарати сприяють поширенню механізмів антибіотикорезистентності. Пероральні кортикостероїди збільшують кількість метаногенних бактерій, які пов’язані зі збільшенням індексу маси тіла. Використання антидепресантів асоційоване з колонізацією Eubacterium ramulus. Зміни мікробіому, пов’язані з фармакотерапією, можуть підвищувати ризик розвитку ентеральних інфекцій та ожиріння.
Ще одним видом пробіотичної терапії, яка широко обговорюється в наукових колах, є трансплантація фекальної мікробіоти. Вона може бути ефективною при лікуванні деяких захворювань: панкреатиту, ожиріння, хвороби Паркінсона, біполярного розладу та інших. FDA повідомило про розвиток серйозних бактеріальних інфекцій у двох пацієнтів і смерті одного з них після пересадки кишкових бактерій. Це перший задокументований летальний результат, пов’язаний із цим методом лікування. В обох випадках інфікування його причиною став супермікроб – штам кишкової палички, який виробляє бета-лактамазу широкого спектра дії. Цей фермент руйнує антибіотики не тільки пеніцилінового ряду (як звичайна бета-лактамаза), а й цефалоспорини та карбапенеми. Після цього FDA стало вимагати перевірки всіх калових мас, які пересаджуються, на резистентність. Крім того, багато клінічних досліджень, пов’язаних із трансплантацією фекальної мікробіоти, були призупинені доти, доки дослідники не доведуть, що можуть забезпечити виконання цих умов.
Таким чином, при виборі пробіотиків слід розуміти, що в різних ситуаціях є клінічні переваги, але рівень користі у кожному конкретному випадку індивідуальний і дуже варіабельний. Тому значення пробіотиків не можна перебільшувати.
Людський організм населяє багато бактерій, які беруть участь у підтримці гомеостазу наших органів і систем. Їх життєдіяльність сприяє збереженню здоров’я людини, а дисбаланс призводить до розвитку найрізноманітнішої патології. І хоча медицина досягла неймовірного розвитку, зрозуміти та дізнатись до кінця, які процеси ініціюють та підтримують бактерії, а також як ними керувати, поки не вдалося. Саме тому тема про- та пребіотиків досі досліджується та активно обговорюється. І щоб узагальнити наявні знання, поділитися досвідом і думками, вже вдруге для лікарів проводиться Міжнародний конгрес Pro/prebiotics.
Підготувала Роксоляна Денисюк
Тематичний номер «Педіатрія» №1 (52) 2020 р.