Рамиприл в кардиологии: выбор врача и пациента

Л.Ф. Коноплева

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) и ее основное эффекторное звено — ангиотензин II (АТ II) участвуют во множестве важных процессов, в том числе в регуляции артериального давления (АД), ремоделировании миокарда и сосудистой стенки. Именно АТ ІI отводится ключевая роль в поражении органов-мишеней и развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертензии (АГ). В свое время это открытие способствовало поиску агентов, обладающих способностью ингибировать образование АТ II. Поскольку образование АТ II из его предшественника — АТ І происходит при участии ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), последний рассматривают как важнейшую терапевтическую мишень в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Сегодня ингибиторы АПФ (ИАПФ) являются препаратами первой линии в лечении АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), занимая, таким образом, исключительно важное место в терапии наиболее сложных пациентов с высоким кардиоваскулярным риском.

ИАПФ в современных рекомендациях по лечению ССЗ
ИАПФ как блокаторы РАС в руководстве Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2013 года по ведению пациентов с АГ рекомендованы в качестве основы антигипертензивной терапии. Для пациентов с исходно очень высокими цифрами АД или высоким риском рекомендуется применение рациональных антигипертензивных комбинаций, например ИАПФ/диуретик или ИАПФ/антагонист кальция. Согласно рекомендациям европейских экспертов всем больным АГ, кроме отдельных категорий, рекомендовано достижение уровня АД ≤140/90 мм рт. ст. Для пациентов с сахарным диабетом (СД) оптимальными значениями АД являются ≤140/85 мм рт. ст., у больных с наличием протеинурии уровень систолического АД (САД) должен составлять ≤130 мм рт. ст., у пожилых пациентов при исходном САД ≥160 мм рт. ст. снижать его рекомендуется не более чем до 150-140 мм рт. ст. Рациональные антигипертензивные комбинации на основе ИАПФ в большинстве случаев позволяют достичь этих целей.
Следует отметить, что на сегодняшний день ИАПФ наиболее широко применяются в Украине: высокая эффективность препаратов этой группы и широкий спектр показаний, позволяющий применять их при различных сопутствующих заболеваниях, делают их средствами выбора во многих ситуациях. Например, у пациентов с АГ и СД, особенно с микроальбуминурией и протеинурией, ИАПФ являются неотъемлемым компонентом лечения как препараты, обладающие доказанной способностью снижать риск развития диабетической нефропатии, микроальбуминурии и уменьшать выраженность протеинурии. ИАПФ также входят в перечень предпочтительных препаратов у больных АГ с метаболическим синдромом в связи с наличием данных о благоприятном влиянии (или, по крайней мере, отсутствии негативного влияния) на метаболические показатели, в том числе на чувствительность к инсулину.
В рекомендациях ЕОК 2013 года по лечению стабильной ИБС ИАПФ занимают важное место среди прог­ноз-модифицирующих препаратов. Влияние ИАПФ на прогноз у пациентов с ИБС реализуется благодаря антиишемическому и кардиопротекторному эффектам, которые продемонстрированы в экспериментальных и клинических исследованиях. Эксперты ЕОК рекомендуют также назначать ИАПФ больным с острым инфарктом миокарда с последующим длительным (иногда пожизненным) приемом у пациентов с признаками дисфункции левого желудочка — ​ЛЖ (фракция выброса (ФВ) <40%) для снижения риска смерти, повторного инфаркта и госпитализации по поводу СН. В 2016 году вышла в свет обновленная версия европейских рекомендаций по диагностике и лечению СН, в которой указывается на необходимость назначения ИАПФ всем пациентам с СН и сниженной ФВ с целью улучшения выживаемости.
В ежегодно обновляемом руководстве Американской диабетической ассоциации (AДA) рекомендовано использовать ИАПФ при СД 2 типа с хронической болезнью почек как препараты, способные замедлять прогрессирование уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и альбуминурии. С этой же целью, а также для снижения риска кардиоваскулярных осложнений ИАПФ рекомендованы Международной ассоциацией нефрологов по хроническим заболеваниям почек.
Таким образом, с момента внедрения в клиническую практику ИАПФ проделали огромный путь и заняли прочные позиции среди препаратов, стандартно используемых в лечении заболеваний, являющихся наиболее частыми причинами кардиоваскулярной смерти.
Следует отметить, что быстрое продвижение по этому пути началось с момента создания ИАПФ нового поколения, которые во многом превзошли своего предшественника — ​препарат каптоприл. Так, в 1980-х годах прошлого века был получен несульфгидрильный ИАПФ длительного действия рамиприл, по многим важным характеристикам существенно отличающийся от ИАПФ первого поколения. Препарат является изначально активной формой, однако частично метаболизируется в печени в более активное вещество — ​рамиприлат, который в 6 раз активнее рамиприла.

Рамиприл — ​высоколипофильный ИАПФ, который хорошо проникает в ткани, обеспечивает интенсивную связь с АПФ, влияя как на циркулирующую, так и на тканевую РАС, что обусловливает его многочисленные органопротекторные эффекты.

При пероральном приеме рамиприл активно всасывается в течение 1 ч, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч после приема. Период полураспада составляет 23-48 ч, превышая таковой у многих других представителей группы. Важной особенностью рамиприла является двойной путь выведения: ​60% — ​с мочой, 40% — ​через кишечник.
Благодаря существенной доказательной базе и особенностям фармакологического действия рамиприл в настоящее время является одним из наиболее востребованных во всем мире ИАПФ.
Эффективность рамиприла, в отличие от других ИАПФ, установлена не только при его применении по стандартным показаниям, общим для всех препаратов данной группы, но и в профилактике сердечно-­сосудистых осложнений у пациентов группы высокого риска. Классическим в области лечения пациентов с АГ высокого риска (со множественными факторами риска или кардиоваскулярными заболеваниями) считается ­исследование НОРЕ, в ходе которого применение рамиприла у больных высокого кардиоваскулярного риска обеспечило снижение первичной конечной комбинированной точки (инфаркта миокарда, инсульта, кардиовас­кулярной смерти) на 22%. Польза раннего начала терапии рамиприлом была продемонстрирована в исследовании НОРЕ-ТОО, в ходе которого наблюдали за участниками, продолжавшими принимать рамиприл или переведенными на этот препарат с приема плацебо. В конце наблюдения (в среднем 2,6 года) частота развития всех конечных точек продолжала достоверно уменьшаться, а снижение первичной конечной точки составило 17%. Следует отметить, что в реальной клинической практике врачи чаще всего сталкиваются именно с больными высокого риска, и данные, полученные для рамиприла, свидетельствуют в пользу его применения в таких ситуациях.
Кроме того, рамиприл доказал свою эффективность в лечении пациентов с различными кардиоваскулярными заболеваниями.

Рамиприл в лечении больных АГ
Рамиприл обеспечивает не только выраженный, но и длительный антигипертензивный эффект, и вот уже на протяжении долгого времени считается «эталонным» препаратом для лечения АГ. Однократный прием рамиприла в течение суток обусловливает эффективный контроль АД на протяжении 24 ч, и это означает не только удобный режим применения, но и предупреждение наиболее опасных утренних подъемов уровня АД.
Антигипертензивная эффективность рамиприла доказана в ходе нескольких крупных клинических рандомизированных исследований. Так, в открытом исследовании CARE оценивалась эффективность монотерапии рамиприлом в дозе от 2,5 мг/сут до 10 мг/сут у 11 100 пациентов с легкой и умеренной АГ. После 8 нед терапии наблюдалось достоверное снижение уровня АД в среднем со 167/102 мм рт. ст. до 146/89 мм рт. ст. Наибольший эффект был отмечен у пациентов пожилого возраста: у них лечение оказалось эффективным в 87% случаев. Количество побочных явлений в ходе терапии оказалось невысоким (в частности, сухой кашель отмечали только 3% пациентов).
В масштабном исследовании НОРЕ прием рамиприла способствовал достоверному снижению уровня среднего суточного АД у большинства пациентов с АГ по сравнению с группой плацебо, особенно в ночное время. Известно, что наиболее частым и тяжелым ­следствием АГ являются инсульты, поэтому эффективный контроль АД способствует уменьшению риска развития этих осложнений. Однако следует заметить, что не все ИАПФ имеют в своей доказательной базе данные, подтверждающие наличие у них этого эффекта.
В исследовании НОРЕ рамиприл доказал эффективность в предупреждении риска инсультов. При этом влияние рамиприла на снижение частоты случаев ­инсультов (на 32%) оказалось даже большим, чем ­влияние на частоту развития инфаркта миокарда (на 20%), потребность в реваскуляризации (на 15%), СН (на 23%).

Таким образом, рамиприл обеспечивает надежный контроль АД в течение суток и может применяться как в монотерапии на начальных этапах лечения АГ, так и в комбинации с другими препаратами у пациентов с исходно очень высоким уровнем АД или высоким кардиоваскулярным риском. Особенную пользу от применения рамиприла могут получить пациенты с недостаточным снижением уровня ночного АД.

Влияние рамиприла на гипертрофию миокарда
Известно, что поражение органов-мишеней у больных АГ существенно ухудшает прогноз, а наличие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) сердца является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений и смерти.
Способность рамиприла вызывать регресс ГЛЖ у больных с АГ доказана в ходе некоторых рандомизированных контролированных исследований (РКИ). Так, в исследовании HYCAR 115 больным с АГ и ГЛЖ назначали либо рамиприл (n=75), либо плацебо (n=40). После 6 мес лечения масса миокарда ЛЖ, оцениваемая по данным эхокардиографии, достоверно увеличилась в группе плацебо и уменьшилась в группах пациентов, принимавших рамиприл.
Аналогичный эффект — ​уменьшение ГЛЖ на 11% после 6 мес терапии рамиприлом в дозе 2,5-5,0 мг/сут был продемонстрирован в исследовании RACE, в ходе которого рамиприл (до 5 мг/сут) и бета-блокатор атенолол (до 100 мг/сут) сопоставимо снижали уровень АД у больных с АГ. Несмотря на это, в группе пациентов, получавших рамиприл, отмечено более значительное уменьшение массы миокарда ЛЖ.
В плацебо-контролируемом исследовании сравнивали влияние 6-месячной терапии рамиприлом в двух дозах (5 и 1,25 мг) на массу ЛЖ у 115 больных с АГ и ГЛЖ (М. Lievre, Р. Gueret, С. Gayet et al, 1995). У больных, получавших рамиприл в дозе 5 мг, индекс массы ЛЖ достоверно снизился, а у больных группы плацебо – увеличился: -10,8 и +4,1 г/м² соответственно.

Если проанализировать данные исследований с ­использованием различных ИАПФ, то можно сделать вывод, что рамиприл обеспечивает более выраженный регресс ГЛЖ по сравнению не только с препаратами других групп, но и с другими ИАПФ. Исследователи предполагают, что это связано с высокой липофильностью рамиприла, обусловливающей его выраженное влияние на активность тканевой РАС в миокарде.

Рамиприл в лечении больных ИБС
ИАПФ обладают антиишемическим действием вследствие ингибиции образования АТ II, уменьшения вы­свобождения норадреналина, снижения инактивации брадикинина.
Согласно результатам исследования НОРЕ применение рамиприла в дозе 10 мг/сут способствовало снижению риска кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с ИБС с высоким риском осложнений без сопутствующей СН. При этом положительный эффект лишь частично объясняют влиянием препарата на уровень АД и большую роль отводят его органо- и вазопротекторному эффектам.

Рамиприл — ​один из двух ИАПФ, продемонстрировавших влияние на прогноз пациентов с АГ и ИБС в крупных РКИ. Результаты, полученные в исследовании НОРЕ, в значительной степени повлияли на последующие версии международных рекомендаций по лечению таких пациентов.

Когда врач ставит перед собой задачу по снижению риска у больного со стабильной ИБС, в первую очередь он должен подумать о тех препаратах, для которых получены убедительные доказательства влияния на прогноз. В числе таких препаратов — ​рамиприл, по обширности доказательной базы почти не имеющий себе равных среди своих «одногруппников».
Данные многоцентрового регистра Mitra Plus продемонстрировали эффективность рамиприла у больных с инфарктом миокарда по сравнению не только с плацебо, но и с другими ИАПФ. У пациентов, получавших рамиприл, отмечено достоверное снижение общей смертности (на 27%) и внезапной сердечной смерти (на 30%), а также тенденция к снижению риска смерти от СН (на 18%).
Длительному наблюдению за больными, перенесшими инфаркт миокарда, было посвящено клиническое исследование AIREX, в ходе которого оценивали эффективность приема рамиприла на протяжении трех лет. В ходе наблюдения было выявлено, что относительный риск смерти от всех причин в группе рамиприла снизился на 36% по сравнению с плацебо.

Влияние рамиприла на развитие атеросклероза
Способность рамиприла уменьшать толщину комплекса интима-медиа сосудов (ТКИМ) была продемонстрирована в исследовании SECURE, в которое были включены 732 пациента с высоким кардиоваскулярным риском. Участникам исследования назначали рамиприл в дозе 10 мг/сут, рамиприл в дозе 2,5 мг/сут или плацебо в сочетании с витамином Е в дозе 400 ЕД/сут. Средний срок наблюдения составил 4,5 года. Максимальный эффект (достоверное уменьшение ТКИМ) наблюдали у больных, получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут. При этом антисклеротический эффект препарата не зависел от степени снижения уровня АД. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что при длительном применении рамиприл влияет на скорость прогрессирования атеросклеротического процесса. Антиатерогенное действие рамиприла объясняют как блокадой местной тканевой РАС, так и эндотелий-зависимыми реакциями, обусловленными брадикинином, накапливающимся в тканях при применении ИАПФ.
Известно, что у больных ИБС, которым была проведена реваскуляризация коронарных артерий, атеросклеротический процесс продолжает прогрессировать при отсутствии интенсивного патогенетического воздействия. В исследовании APRES больным, у которых до вмешательства диагностировали стабильную стенокардию, проводили лечение рамиприлом или плацебо в течение 33 мес. На фоне приема рамиприла отмечено снижение риска развития комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или СН) на 58%. Положительный эффект рамиприла (снижение риска смерти от кардиальных причин или госпитализации по поводу хронической СН) наблюдали в течение 3-4 лет. Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что рамиприл, как и антитромбоцитарные препараты и статины, можно рассматривать в качестве средства профилактики кардиоваскулярных осложнений после реваскуляризации коронарных сосудов.

На основании данных РКИ НОРЕ (доказано торможение рамиприлом прогрессирования коронарного атеросклероза по данным повторных ангиографий) и EUROPA (положительное влияние периндоприла на функцию эндотелия при ИБС) было внесено новое показание к назначению этих двух ИАПФ — ​вторичная профилактика ИБС без СН или дисфункции ЛЖ сердца.

В отличие от рамиприла и периндоприла, в исследовании с использованием эналаприла (SCAT) не было выявлено влияния на темпы прогрессирования атеросклероза и частоту случаев повторных коронарных событий у больных с ИБС без дисфункции ЛЖ.

Рамиприл в лечении больных с хронической СН
Несмотря на несомненные успехи современной кардиологии, лечение СН и влияние на прогноз больных остаются одной из наиболее сложных проблем. Многочисленные рандомизированные исследования показали, что некоторые ИАПФ улучшают выживаемость и снижают частоту случаев госпитализаций больных по поводу СН. Однако они не ответили на вопрос, является ли этот эффект классовым для ИАПФ. Следует отметить, что в масштабном исследовании, в ходе которого анализировали госпитальные базы трех крупнейших провинций Канады, было показано, что у пациентов старше 65 лет, госпитализированных по поводу СН, рамиприл более выражено снижает риск смерти по сравнению с каптоприлом и эналаприлом. Рамиприл в данном исследовании использовали в качестве эталона для сравнения с другими ИАПФ, поскольку именно рамиприл врачи Канады чаще всего назначают пациентам с хронической СН (L. Pilote, M. Abrahamowicz, M. Eisenberg, 2008).

В современной версии европейских рекомендаций по лечению хронической СН в качестве препаратов первой линии у пациентов ІІ-IV функциональных классов (ФК) по NYHA предложены для применения пять ИАПФ, среди которых и рамиприл. Указывается, что ИАПФ полезны также пациентам с бессимптомной дисфункцией ЛЖ (І ФК по NYHA). В рекомендациях обозначены целевые дозы препаратов, к которым следует стремиться в процессе титрования. Так, начальная доза рамиприла для пациентов с хронической СН составляет 2,5 мг/сут, целевая — ​10 мг/сут.

Рамиприл у специфических категорий пациентов
Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий
Известна способность ИАПФ предупреждать рецидивы фибрилляции предсердий (ФП) у больных с АГ, что объясняется их способностью вызывать регресс структурной патологии сердца, являющейся субстратом для формирования аритмий (A. Zaman, 2004). F. Belluzzi и соавт. изучали профилактический эффект рамиприла у пациентов с первым эпизодом ФП без АГ и/или органической патологии сердца. В ходе исследования половине больных после восстановления синусового ритма пропафеноном был назначен рамиприл (5 мг/сут), остальные получали плацебо. Каждые 3 мес в течение 3 лет проводился холтеровский мониторинг электрокардиограммы и клиническое обследование больных. Установлено, что пароксизмы ФП развились у 3 пациентов, получавших рамиприл, и у 10 пациентов группы плацебо, что дало возможность авторам сделать вывод о том, что рамиприл эффективно предупреждает рецидивы ФП.

В настоящее время ИАПФ предлагается рассматривать для применения в составе up-stream-терапии для профилактики рецидивов ФП, и с учетом частого сочетания ФП с ИБС и СН назначение рамиприла может быть особенно полезным таким пациентам.

Кардиоваскулярная профилактика у пациентов с СД
В ходе субисследования MICRO-HOPE было показано достоверное снижение всех конечных точек на фоне терапии рамиприлом в подгруппе пациентов с СД, который рассматривается сегодня как эквивалент инфаркта миокарда, существенно повышающий кардиоваскулярный риск даже у пациентов с невысокими цифрами АД. Экспертами AДA признана высокая профилактическая эффективность ИАПФ в отношении кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД, а также важность использования препаратов этой группы у данной категории больных.
О том, что контроль уровня АД является важнейшей задачей у больных с сочетанием АГ и СД, свидетельствуют результаты исследования UKPDS, в котором более интенсивный контроль АД обеспечивал более выраженное снижение риска развития инсультов, смерти и ангиопатий по сравнению с контролем гликемии, обязательным в лечении больных с СД.

Рамиприл как препарат с выраженным и длительным антигипертензивным действием, а также множественными органопротекторными эффектами может быть препаратом выбора у пациентов с СД.

Пациенты с нарушением функции почек
АГ приводит к развитию нефросклероза, первым клиническим признаком которого служит альбуминурия. У больных с АГ, независимо от наличия СД, протеинурия (даже микроальбуминурия) является предиктором кардиоваскулярных осложнений.

Рамиприл продемонстрировал выраженный нефропротекторный эффект у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией. Это показано в том числе и в исследовании НОРЕ, в ходе которого оценивали влияние терапии на уровень микроальбуминурии.

Установлено, что прием рамиприла в ходе проведения исследования способствовал снижению риска прогрессирования альбуминурии на 13%, в том числе у пациентов без СД.
В плацебо-контролируемом исследовании REIN оценивались эффекты рамиприла в различных дозировках у больных с хроническими недиабетическими заболеваниями почек и протеинурией. Было показано, что терапия рамиприлом у больных с выраженной протеинурией способствует уменьшению экскреции белка с мочой и замедлению темпов снижения СКФ по сравнению с плацебо. В группе рамиприла гораздо реже по сравнению с плацебо развивалась терминальная почечная недостаточность: 23% случаев против 45,4%. Интересно, что нефропротекторный эффект рамиприла был тем более выражен, чем более выражена была исходная протеинурия. После завершения исследования REIN больных с выраженной протеинурией наблюдали еще в течение 3 лет, и все они получали рамиприл. Оказалось, что поражение почек прогрессировало до стадии терминальной почечной недостаточности у 30% больных, получавших плацебо, но ни у одного больного, принимавшего рамиприл.
В группе пациентов с протеинурией <3 г/сут СКФ снижалась в одинаковой степени в обеих группах, однако в группе плацебо протеинурия увеличилась на 15%, а в группе рамиприла достоверно уменьшилась на 13%.
Таким образом, в исследовании REIN доказано, что рамиприл уменьшает протеинурию и замедляет прогрессирование недиабетической болезни почек до стадии терминальной почечной недостаточности, причем его ренопротекторные эффекты более выражены у больных со значительной протеинурией.
В исследовании DIABHYCAR оценивали эффективность рамиприла у больных СД с нормальной функцией почек, персистирующей микроальбуминурией или протеинурией на фоне терапии сахароснижающими средствами. Было показано достоверное уменьшение выраженности протеинурии и устранение микроальбуминурии на фоне приема низких доз рамиприла. Результаты, подтверждающие нефропротекторный эффект низких доз рамиприла, получены также в исследовании ATLANTIS у пациентов с СД 1 типа без АГ.
Таким образом, высокая эффективность рамиприла в лечении больных АГ, ИБС, СН, пациентов с различными факторами риска доказана в масштабных клинических РКИ. В течение последних 20 лет, несмотря на изменения в подходах к лечению кардиоваскулярных заболеваний и постоянно растущие требования к кардиологическим препаратам, рамиприл сохраняет лидирующие позиции среди ИАПФ по частоте использования в клинической практике. Более того, именно результаты исследований с рамиприлом существенно повлияли на рекомендации по лечению пациентов с различными ССЗ. В настоящее время применение рамиприла является стандартным подходом к ведению больных высокого кардиоваскулярного риска, и его широкое назначение в повседневной клинической практике наряду с другими жизнеспасающими лекарственными препаратами — ​антитромботическими средствами, статинами — ​будет способствовать повышению эффективности первичной и вторичной кардиовас­кулярной профилактики в популяции.