12 січня, 2017
Как не пополнить статистику кровотечений, применяя пероральные антикоагулянты?
Развивая тему, начатую в прошлом номере, мы поговорим о геморрагических побочных эффектах длительной антикоагулянтной терапии, назначаемой с целью профилактики кардиоэмболического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) или для лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма (ВТЭ).
О том, как оценивать и контролировать риски кровотечений рассказывает модератор рубрики, член-корреспондент НАМН Украины, президент Украинской ассоциации по неотложной кардиологии, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.
– Существуют ли достоверные данные о частоте кровотечений и их локализаций при приеме пероральных антикоагулянтов?
– Любая антикоагулянтная терапия повышает геморрагический риск, и пероральные антикоагулянты – не исключение. Прежде всего, мы должны учитывать риск больших кровотечений с повреждением жизненно важных органов или значительной кровопотерей: внутричерепных, спинальных, внутриглазных, в забрюшинное пространство, внутрисуставных, перикардиальных. Незначительные кровотечения, такие как кровоточивость десен, также могут беспокоить пациентов, особенно если возникают неожиданно. Желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) составляют значительную долю геморрагических осложнений антикоагулянтной терапии. Самыми частыми источниками кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются пептические язвы желудка, а кишечные кровотечения обычно происходят из дивертикулов, полипов и скрытых опухолей.
По данным метаанализов ранних исследований по профилактике инсульта, у пациентов с ФП прием варфарина в адекватной дозе ассоциировался с трехкратным приростом числа ЖКК по сравнению с плацебо. Одновременный прием антитромбоцитарных препаратов (в основном ацетилсалициловой кислоты – АСК) увеличивал риск возникновения ЖКК еще в 2 раза. В предрегистрационных исследованиях все новые пероральные антикоагулянты (НОАК) по сравнению с варфарином существенно уменьшали риск внутричерепных кровоизлияний, но чаще вызывали ЖКК. По данным метаанализа четырех исследований длительной профилактики инсульта у пациентов с ФП, частота геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний в группах НОАК была наполовину меньшей, чем в группах варфарина (C. Ruff et al., 2014). Частота ЖКК в группах НОАК, наоборот, была на 25% выше, чем в группах варфарина. ЖКТ является самым уязвимым местом при приеме НОАК, поскольку эти препараты не полностью всасываются, а оставшееся в слизистых оболочках количество до выведения с калом сохраняет антикоагуляционную активность.
В реальной практике преимущества НОАК перед варфарином подтвердились, несмотря на то что различия в абсолютных цифрах могут показаться незначительными. Например, по результатам недавно опубликованного датского обсервационного исследования, в котором сравнивали эффективность и безопасность НОАК и варфарина у более чем 61 тыс. пациентов с ФП (T.B. Larsen et al., 2016), при сопоставимом эффекте профилактики ишемического инсульта комбинированная конечная точка, которая включала все случаи кровотечений, достоверно реже регистрировалась в когортах пациентов, принимавших апиксабан (3,3% в год) или дабигатран (2,4% в год), по сравнению с когортой варфарина (5,0%).
– Как оценить риск кровотечений перед назначением антикоагулянтной терапии?
– Решение о назначении перорального антикоагулянта пациенту с ФП следует принимать в первую очередь на основании оценки риска развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc. Для оценки риска кровотечений у данной категории больных были разработаны шкалы HAS-BLED, ATRIA и ORBIT-AF, учитывающие демографические и клинические факторы риска. Также предложены комбинированные калькуляторы риска, такие как разработанная шведскими учеными система АВС, включающая возраст пациента, клинические факторы риска кровотечений и биомаркеры. Вместе с тем в новых рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП 2016 г. эксперты не отдают предпочтения какой-либо из оценочных шкал, а объединяют факторы риска кровотечений в одну таблицу, выделяя немодифицируемые и те, на которые мы можем влиять (табл.).
Кровотечения и ишемический инсульт имеют общие факторы риска, которые пересекаются в оценочных шкалах (например, пожилой возраст). Поэтому почти все пациенты с высоким риском кровотечений также находятся в зоне высокого риска тромбоэмболических событий. Однако в большинстве случаев риск инсульта без антикоагулянтной терапии намного выше, чем вероятность спровоцировать кровотечение при назначении антикоагулянта. Повышенный расчетный риск геморрагических осложнений (например, 3 и более баллов по шкале HAS-BLED) имеют около 40% пациентов с ФП, но это не должно быть поводом для отказа от назначения антикоагулянтной терапии. У таких пациентов мы должны внимательнее отнестись к оценке модифицируемых факторов риска и попытаться их скорректировать.
Для пациентов, которые перенесли острый эпизод ВТЭ (тромбоз глубоких вен – ТГВ или тромбоэмболию легочной артерии – ТЭЛА), базовая длительность пероральной антикоагулянтной терапии согласно последним рекомендациям составляет 3 мес, с возможностью продления до 6 мес и больше. Для оценки риска кровотечений у пациентов с ТЭЛА, которым показана антикоагулянтная терапия, недавно была предложена шкала VTE-BLEED. Однако еще раз напомню, что повышенный геморрагический риск не является противопоказанием для назначения антикоагулянтов, когда есть показания.
– Как подобрать пероральный антикоагулянт пациенту высокого геморрагического риска?
– Варфарин остается стандартом, однако при отсутствии возможности регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО) (например, пациент из района, где нет лабораторий, определяющих этот показатель), его лучше не назначать, поскольку риск получить серьезное кровотечение будет перевешивать профилактический эффект, что было доказано в наблюдательных исследованиях. Так, при анализе базы данных общей практики Великобритании (более 37 тыс. пациентов с ФП) оказалось, что выживаемость пациентов при недостаточном контроле коагуляции (целевое МНО <50% времени) была хуже, чем у тех больных, которым варфарин не назначался (Gallagher et al., 2011). У варфарина столько существенных взаимодействий с другими препаратами и компонентами пищи, что предусмотреть их все просто невозможно. Все НОАК, из которых в Украине зарегистрированы ривароксабан, дабигатран и апиксабан, в большинстве случаев являются удобной и безопасной альтернативой антагонистам витамина К (АВК), несмотря на то что также могут вызывать кровотечения. В исследованиях 3-й фазы с участием более 70 тыс. пациентов с ФП и более 25 тыс. пациентов с ВТЭ продемонстрирована безопасность НОАК в различных ситуациях. Большинство больших кровотечений на фоне приема НОАК, даже если они и возникали, не угрожали жизни больных, несмотря на отсутствие специфических антидотов. Высокую безопасность НОАК подтверждают наблюдательные исследования в условиях реальной клинической практики, проспективные регистры и анализы баз данных страховых случаев.
Сравнительных исследований НОАК не проводилось, поэтому мы не можем утверждать, что один препарат данного класса безопаснее другого. Можно сравнивать безопасность НОАК только с тем контролем, который применялся в исследованиях. Все НОАК подтвердили безопасность относительно контроля (варфарин – при ФП, низкомолекулярные гепарины (НМГ) + АВК – при ВТЭ), но у каждого есть свои нюансы при назначении тем или иным категориям пациентов. Разработаны четкие рекомендации по дозированию НОАК с учетом массы тела, возраста и функции почек, и их необходимо придерживаться. По данным постмаркетинговых исследований, большие кровотечения на фоне приема дабигатрана чаще возникали у пожилых пациентов с низкой или избыточной массой тела и с почечной недостаточностью. Каждый четвертый случай кровотечения был связан с ошибочными показаниями для назначения антикоагулянта или нарушением режима дозирования (P. Harper et al., 2012). Поэтому независимо от выбранного препарата первое правило защиты пациента от кровотечений – назначать антикоагулянты по правильным показаниям и в правильной дозе.
Еще один важный критерий при выборе антикоагулянта – его межлекарственные взаимодействия. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) совместно с НОАК или варфарином повышает риск ЖКК. Сопутствующий прием дилтиазема повышает концентрацию в плазме апиксабана до 40%; такие антибиотики, как кларитромицин и эритромицин, повышают концентрацию ривароксабана. Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), а также противогрибковые препараты существенно, до 150%, повышают концентрацию в крови ривароксабана и апиксабана. Чтобы не упустить из виду эти важные нюансы, желательно каждый раз обращаться к инструкции по применению антикоагулянта, который назначается.
– А как защитить пациентов, которым противопоказаны пероральные антикоагулянты?
– Следует отметить, что противопоказаний к назначению пероральных антикоагулянтов не так много. Это активное кровотечение, тяжелые заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией, терминальная почечная недостаточность, для НОАК – механические клапаны сердца. У пациентов с венозными тромбозами выход заключается в применении гепаринов, но для продолжительной тромбопрофилактики инъекционный путь введения не подходит. Антитромбоцитарная монотерапия (АСК) или двойная терапия (АСК + клопидогрель) практически не защищает от ишемического инсульта при ФП или от рецидивов ТЭЛА у пациентов с венозными тромбозами, а риск кровотечений сопоставим с геморрагическими рисками антикоагулянтов. Альтернативным средством может стать натуральный гликозаминогликан – сулодексид, обладающий умеренным антикоагулянтным и фибринолитическим действием при низком риске кровотечений. В исследовании SURVET у пациентов с ВТЭ, которые завершили 3-12-месячный курс антикоагулянтной терапии, доказана способность сулодексида уменьшать частоту рецидивов ВТЭ в последующие два года без случаев больших кровотечений.
– Что делать, если пациенту одновременно показана антикоагулянтная и антиагрегантная терапия?
– Действительно, в кардиологической практике это не редкость. Даже АСК, которую принимает практически каждый пациент кардиолога или терапевта с диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС), повышает геморрагический риск в комбинации с антикоагулянтом. В контролируемых исследованиях НОАК от 30 до 40% участников также принимали АСК. И хотя, по результатам субанализов, это не влияло на основные результаты исследований (относительные преимущества НОАК по сравнению с варфарином), частота кровотечений в подгруппах АСК была ощутимо выше, например, в исследовании ROCKET-AF – на 32% (R. Shah et al., 2016).
Риск кровотечений закономерно увеличивается при назначении антикоагулянта в дополнение к двойной антиагрегантной терапии или наоборот. Например, пациент с ФП принимает варфарин для профилактики инсульта, и на каком-то этапе требуется плановая реваскуляризация миокарда по поводу стабильной стенокардии или развивается инфаркт миокарда. После стентирования на фоне острого коронарного синдрома показан прием АСК и клопидогреля (или тикагрелора) как минимум в течение года. Прекращение антиагрегантной терапии может обернуться тромбозом стента и повторным инфарктом. Естественно, на фоне тройной терапии (АСК + клопидогрель + пероральный антикоагулянт) выше вероятность получить кровотечение, и к этому нужно быть готовым. Особенно это касается раннего постинфарктного периода и первых недель после чрескожного коронарного вмешательства, когда антикоагулянтный эффект может потенцироваться нарушением функции почек, в том числе в результате острой контраст-индуцированной нефропатии. Необходимо тщательное соблюдение рекомендаций по дозированию антикоагулянтов с обязательным учетом клиренса креатинина. В этом отношении НОАК имеют неоспоримые преимущества перед варфарином, поскольку их фармакокинетика в меньшей степени зависит от функции почек, а при необходимости отмены препарат быстро выводится из крови. Если все же возникает кровотечение, то оно должно быть остановлено по возможности без прерывания антитромбоцитарной терапии, чтобы не подвергать больного риску повторного инфаркта. Определенную надежду вселяет недавно завершенное исследование PIONEER AF-PCI, в котором показано, что замена варфарина, АСК и клопидогреля на комбинацию ривароксабана 15 мг и клопидогреля 75 мг в сутки более безопасна в плане риска развития кровотечений.
Не стоит пренебрегать элементарными мерами предосторожности в отношении ЖКК. Планируя длительную антитромботическую терапию, пациента нельзя отпустить домой без тщательного сбора анамнеза на предмет перенесенных ЖКК или склонности к кровотечениям, наличия гастрита, язвенной болезни, приема НПВП. У пожилых пациентов оправдан скрининг на полипы и новообразвания толстой кишки. С целью защиты слизистой оболочки желудка у больных с наличием гастроэнтерологических нарушений или у больных высокого риска при приеме двойной антитромбоцитарной терапии или ее сочетания с антикоагулянтами рекомендуется назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые подавляют кислотность как один из ключевых факторов образования кровоточащих дефектов.
– Если возникает необходимость временно приостановить прием антикоагулянта перед плановыми операциями, как это правильно сделать?
– В таких ситуациях в полной мере проявляются преимущества НОАК перед варфарином. Период полувыведения НОАК составляет 12-14 ч, что намного меньше, чем у варфарина (в среднем 40 ч), и это позволяет «выключить» антикоагулянтный эффект достаточно быстро. Медленное выведение варфарина диктует необходимость отменить его как минимум за 4-5 дней до операции во избежание неконтролируемого кровотечения. Чтобы обеспечить безопасность вмешательства у пациента, который принимает НОАК, достаточно отменить его за 1-2 дня (но при этом необходимо еще учитывать состояние почек: у пациентов со сниженной скоростью почечной фильтрации следует отменить препарат еще на день раньше). Таким образом, НОАК по сравнению с АВК позволяют пациенту меньше находиться в том опасном периоде, когда антикоагулянтный эффект приостановлен, а значит, и нет защиты от развития тромбоэмболий.
– Всегда ли нужно отменять антикоагулянт перед плановым хирургическим вмешательством или инвазивной процедурой?
– Это решение не зависит от исходного соотношения риск/польза у конкретного больного, например, определенного по шкалам HAS-BLED и CHA2DS2-VASc. Оно основывается на риске получить опасное кровотечение при конкретном вмешательстве. Если планируется высокотравматичная операция с большой кровопотерей, любой антикоагулянт следует обязательно отменить, независимо от риска инсульта или ТЭЛА. Существует перечень операций, перед которыми антикоагулянтная терапия должна быть приостановлена (например, операции на сердце, ортопедические), и перечень вмешательств, при планировании которых этого не требуется (например, колоноскопия, биопсия кожи, экстракция зуба). Но даже вмешательства низкого риска желательно планировать на время в конце действия последней принятой дозы антикоагулянта (или перед приемом следующей дозы), когда антикоагулянтный эффект минимален.
– Как обезопасить пациента после вмешательства, когда риск кровотечения еще высокий, но необходимо возобновлять прием антикоагулянта для профилактики тромбоэмболий?
– Следует взвешивать и риск послеоперационного кровотечения, и риск ВТЭ, причем к риску тромбоэмболий, связанному с фоновым заболеванием пациента, например ФП, следует добавить риск, обусловленный послеоперационной иммобилизацией. Однако, как правило, в хирургии все пациенты, перенесшие травматичные операции, для профилактики ВТЭ получают инъекции обычного (нефракционированного) или низкомолекулярного гепарина. Гепариновый мост между операцией и возобновлением приема варфарина оправдан тем, что антикоагулянтный эффект варфарина развивается медленно и стабилизируется в течение нескольких дней. НОАК начинают действовать через 1-4 ч после приема, а периоды полувыведения НМГ и НОАК сопоставимы. Поэтому НОАК можно назначать без предварительного введения гепарина, но перед возобновлением приема НОАК следует убедиться в надежности послеоперационного гемостаза. Это также зависит от типа операции. Например, после эдопротезирования суставов нижних конечностей или операций на позвоночнике не следует продолжать пероральную антикоагулянтную терапию в полной дозе раньше чем через 3 дня. При сомнении в надежности гемостаза можно возобновить антикоагулянтную терапию с меньшей дозы на время, достаточное для заживления раны. Например, если пациент принимает ривароксабан, можно возобновить терапию на следующее утро после операции с дозы 10 мг один раз в сутки до 3-го или 4-го дня, а затем продолжить прием препарата в полной дозе 20 мг/сут. Эсли это апиксабан, то профилактическая доза также половинная – 2,5 мг дважды в сутки.
В качестве альтернативы остается бриджинг (мост) с НМГ. Вместе с тем исследование BRIDGE (опубликовано в 2015 г.) не подтвердило преимуществ гепаринового моста у пациентов с ФП, которые перенесли плановые хирургические вмешательства с предварительной отменой варфарина за 5 дней. Риск тромбоэмболий в переходной период не уменьшался, а частота кровотечений практически утроилась. Субанализ результатов исследования RE-LY также не показал преимуществ гепаринизации в период периоперационной отмены дабигатрана. На частоту инсульта или ВТЭ применение гепарина не повлияло, а частота больших кровотечений составила 6,5 против 1,8% у пациентов, которые не получали гепарин. Поэтому сегодня эксперты сходятся во мнении, что в большинстве случаев бриджинг НМГ при отмене НОАК перед плановой операцией не оправдан. После вмешательства с высоким риском кровотечений пациенты должны получать сниженные дозы НМГ или НОАК до тех пор, пока станет возможным возобновление терапевтической (полной) дозы.
То же самое касается острых ситуаций, а именно таких показаний к назначению НОАК, как ТЭЛА или ТГВ. По данным рандомизированных исследований, частота кровотечений при назначении НОАК была существенно меньшей, чем при использовании гепаринового моста перед приемом варфарина. Например, метаанализ исследований RE-COVER I и RE-COVER II с участием около 5 тыс. пациентов с острыми ТГВ или ТЭЛА показал, что прием дабигатрана уменьшал вероятность кровотечений на 40% по сравнению с бриджинг-терапией НМГ + варфарин.
– Как поступать, если у пациента, который принимает НОАК, все-таки возникло кровотечение или он нуждается в срочной, а не плановой операции?
– Пациенты обычно ассоциируют побочные эффекты антикоагулянтной терапии с внешними кровотечениями, но не знают признаков внутренних кровотечений, которые могут быть более опасными. Пациентам, у которых планируется длительный прием НОАК, следует корректно перечислить возможные признаки, такие как кровь в кале или рвоте (кровотечение из ЖКТ), обморок, внезапная головная боль, выпадение чувствительности или движений в конечностях, нарушения речи (геморрагический инсульт). И конечно, нужно рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью, и в любой ургентной ситуации, будь-то травма или внутреннее кровотечение, не забыть сообщить медицинскому работнику всю информацию о приеме антикоагулянта – название препарата, дозировку и когда принята последняя доза. Врачам со своей стороны следует прилагать максимум усилий для выяснения этих обстоятельств у пациента или его родственников. Если эта информация недоступна, то активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время могут служить непрямыми тестами на присутствие в крови дабигатрана, а увеличенное протромбиновое время указывает на продолжающееся действие ингибиторов Ха-фактора.
Если кровотечение не представляет угрозы жизни или хирургическое вмешательство может быть отложено на 8-24 ч (например, при переломах), то достаточно приостановить прием НОАК и дождаться выведения большей части препарата из крови (период «отмывки»). При более серьезных кровотечениях или когда операцию отсрочить нельзя, противодействовать антикоагулянтному эффекту НОАК (к которым в Украине нет антидотов) возможно путем применения неспецифических гемостатических средств. После остановки кровотечения или операции прием НОАК можно возобновлять, как только стабилизируется состояние пациента.
Подготовил Дмитрий Молчанов