10 січня, 2017
Новые возможности оптимизации патогенетической терапии нестабильной стенокардии
По материалам III Международного конгресса по инфузионной терапии (6-7 октября, г. Киев)
Сердечно-сосудистые заболевания лидируют в структуре причин смертности населения. Опасаясь попасть в дорожно-транспортное происшествие или заболеть раком, украинцы на самом деле умирают от инфарктов и инсультов. Роль атеросклероза как патогенетического субстрата ишемической болезни сердца (ИБС) неоспорима, однако в последнее время все больше внимания уделяется нарушениям функции эндотелия и энергетического метаболизма миокарда.
Возможностям оптимизации медикаментозной терапии нестабильной ИБС с использованием препаратов направленных на патогенетические механизмы развития ИБС посвятила свой доклад доцент кафедры кардиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Ирина Владимировна Давыдова.
ИБС занимает 67,5% в нозологической структуре причин смерти от болезней системы кровообращения. Наиболее распространенной формой заболевания является стенокардия, которая тяжело поддается лечению, несмотря на доступный арсенал фармакологических средств и современные возможности реваскуляризации миокарда. По данным отечественного исследования КЛАССИКА (Е.Г. Несукай и соавт., 2010), 9 из 10 пациентов с ИБС испытывают 3 и более приступов стенокардии в неделю, несмотря на оптимальную, с точки зрения современных рекомендаций, комбинированную медикаментозную терапию. Достижение контроля над приступами имеет значение не только для поддержания качества жизни. Как демонстрируют результаты зарубежных и украинских исследований, выживаемость больных также зависит от частоты приступов: чем больше эпизодов ангинозной боли они испытывают, тем выше вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти.
В течение года 3 из 20 пациентов со стабильной стенокардией госпитализируются по поводу сердечно-сосудистых событий. При составлении Унифицированного клинического протокола МЗ Украины «Острый коронарный синдром без элевации сегмента ST», утвержденного в этом году, эксперты обратили внимание на результаты международных регистров ИБС, согласно которым летальность при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST составляет 3% по сравнению с 7% при остром инфаркте миокарда (ОИМ), однако через 6 мес эти показатели практически выравниваются и достигают уже 13 и 12% соответственно. В свете приведенных данных актуальность поиска новых возможностей улучшения контроля симптомов ИБС и клинического прогноза пациентов не вызывает сомнений.
На XVII Национальном конгрессе кардиологов Украины (21-23 сентября, г. Киев) современные тенденции в изучении патогенеза ИБС и ее осложнений прокомментировал Президент Ассоциации кардиологов Украины, академик НАМН Украины, директор ННЦ «Институт кардиологии им. академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, профессор Владимир Николаевич Коваленко: «Сегодня в фокусе внимания исследователей и врачей находятся не только атеросклеротические изменения в коронарных сосудах, но и степень эндотелиальной дисфункции, состояние микроциркуляторного русла, которые приводят к ишемическим изменениям, происходящим на клеточном уровне».
Эндотелий сосудов взрослого человека имеет массу около 1,5 кг, площадь более 800 м2 и продуцирует более 250 активных субстанций. Согласно современным представлениям это важнейший эндокринный орган, первоочередная функция которого состоит в регуляции кровотока.
В современной концепции сердечно-сосудистого континуума (от факторов риска к структурным заболеваниям органов-мишеней и их терминальным стадиям) эндотелиальной дисфункции отводится центральное место. Как традиционные факторы риска (артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, дислипидемия), так и те, которые начали изучаться позже (инфекции и воспаления, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия), ведут к нарушению функционирования сосудистого эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, приводит к нарушениям регуляции тонуса сосудов, протромботическому и провоспалительному состоянию, что способствует развитию и прогрессированию атеросклеротического поражения, нарушает кровоток вследствие тромбоза и вазоспазма. Описанная цепь процессов рано или поздно завершается дестабилизацией атеросклеротических бляшек коронарных артерий или декомпенсированной ишемией миокарда с клиническими проявлениями в форме ОКС.
Как традиционные, так и новые подходы к лечению ИБС активно изучаются с точки зрения способности улучшать функцию эндотелия, так как в этом заложен нераскрытый пока потенциал улучшения клинических исходов.
Можно выделить два основных направления терапии эндотелиальной дисфункции:
1) влияние на модифицируемые факторы риска – дислипидемию, сахарный диабет, курение, артериальную гипертензию, гиподинамию, избыточный вес и ожирение;
2) специфическая фармакотерапия – донаторы оксида азота (NO) как универсального фактора вазодилатации.
Единственным субстратом для синтеза NO клетками эндотелия является левовращающий изомер аминокислоты аргинина – L-аргинин. На сегодняшний день накоплена убедительная доказательная база в пользу того, что уровень L-аргинина у лиц с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями снижается, а его введение извне улучшает функцию эндотелия как у здоровых лиц, так и у пациентов с ИБС.
A. Lerman и соавт. опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по изучению эффектов L-аргинина у пациентов с вазоспастической (не обструктивной) формой ИБС. Пероральный прием L-аргинина в дозе 3 г 3 раза в сутки в течение 6 мес достоверно улучшал эндотелиальную функцию коронарных артерий мелкого калибра: по результатам повторных проб с ацетилхолином коронарный кровоток улучшился на 149±20% против 6±9% в контрольной группе (различия достоверны; р<0,05). Это сопровождалось достоверным облегчением симптомов стенокардии и снижением концентрации в плазме крови эндотелина – мощного вазоконстриктора (A. Lerman et al., 1998).
В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании J.O. Parker и соавт. (2002) L-аргинин в дозе 700 мг 4 раза в сутки проявлял синергический эффект в сочетании с нитратами продленного действия у пациентов со стабильной стенокардией. Во время повторных тредмил-тестов исследователи отмечали достоверное увеличение времени до начала депрессии сегмента ST в группе приема L-аргинина. В подобных исследованиях также была показана способность L-аргинина усиливать эндотелий-зависимую вазодилатацию при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и статинами.
Первое многоцентровое исследование, в котором изучались эффекты L-аргинина у больных с ОИМ, также принесло обнадеживающие результаты. В рамках исследования ARAMI (B. Bednarz et al., 2005) 792 пациента в первые сутки ОКС с подъемом сегмента ST были рандомизированы в группы перорального приема L-аргинина (3 г 3 раза в сутки в течение 30 дней) или плацебо дополнительно к обычной терапии. Комбинированная конечная точка, которая включала кардиоваскулярную смерть в первые 30 дней, повторный инфаркт, успешную реанимацию, развитие шока/отека легких или возвратной ишемии мио-
карда, наступила у 24% пациентов группы L-аргинина и у 27% больных группы плацебо (отношение шансов 0,63; 95% доверительный интервал 0,39-1,02; p=0,06).
Итак, первая попытка применения L-аргинина при ОИМ показала хорошую переносимость положительную тенденцию к снижению частоты повторных сердечно-сосудистых событий в этой группе пациентов , хотя и не удалось достичь достоверных отличий.
Еще одна возможность оптимизации терапии ИБС заключается в коррекции энергетического метаболизма миокарда. Независимо от причины, ишемия миокарда сопровождается дефицитом энергии на уровне кардиомиоцитов. Традиционная терапия хронической ИБС с применением антиангинальных препаратов гемодинамического действия (β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ивабрадина) направлена на уменьшение нагрузки на миокард и снижение потребности кардиомиоцита в аденозинтрифосфате (АТФ). Альтернативный подход, который получил развитие в последнее время, – это метаболотропная (метаболическая) терапия ИБС, направленная на увеличение синтеза АТФ в митохондриях кардиомиоцитов. Важнейшим субстратом энергетического метаболизма являются жирные кислоты, а роль переносчика жирных кислот в митохондриальном цикле играет L-карнитин. При ишемии миокарда уровень L-карнитина резко снижается, а его назначение способствует восстановлению энергетического баланса, что помогает кардиомиоцитам выживать и функционировать в условиях ишемии.
Препарат Тиворель является донатором NO с усиленным комплексным действием на патогенез ИБС. В 1 мл инфузионного раствора содержится 42 мг аргинина гидрохлорида и 20 мг L-карнитина. Таким образом, Тиворель объединяет положительные эффекты двух аминокислот, которые имеют значение как при ОКС, так и при хронической ИБС. Показания к назначению препарата Тиворель включают ОИМ, состояние после перенесенного ИМ, стенокардию.
Метаанализ 13 контролируемых исследований с участием в общей сложности 3629 пациентов показал, что раннее применение L-карнитина при ОИМ ассоциируется со снижением уровня смертности от любых причин на 27% (р=0,05), риска желудочковых аритмий на 65% (р<0,0001) и частоты приступов стенокардии на 40% (р<0,0001) по сравнению с группами плацебо или контроля (J.J. DiNicolantonio et al., 2013).
В 2015 г. опубликованы результаты отечественного рандомизированного исследования (И.П. Вакалюк и соавт.), в котором, начиная с первых суток развития ОКС без элевации сегмента ST, пациентам дополнительно к базисной терапии внутривенно вводили 100 мл препарата Тиворель. Уже на третьи сутки схема «базисная терапия + Тиворель» достоверно превосходила базисную терапию по уменьшению частоты ангинозных болей (-35%) и использования наркотических аналгетиков для ее купирования (-38%). Кроме того, в группе применения препарата Тиворель отмечалось снижение на 26,4% относительно контрольной группы темпов расширения зоны ишемии и некроза, рассчитанных по изменениям активности миокардиальной фракции креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Также в результате дополнительной метаболической терапии наблюдалось снижение частоты регистрации желудочковых экстрасистол: на 36,2% в первые 7 суток и на 44,6% в первые 10 суток лечения.
Авторы заключили, что Тиворель, назначенный в первые часы пребывания в стационаре больным с ОКС без стойкого подъема сегмента ST, обеспечивает положительные результаты терапии в виде улучшения электрофизиологических свойств миокарда, уменьшения проявлений эндотелиальной дисфункции, снижения темпов ремоделирования левого желудочка и предупреждения аритмий.
Таким образом, очевидно, что традиционная терапия пациентов со стабильной стенокардией и ОКС без элевации сегмента ST нуждается в оптимизации. Перспективными путями улучшения контроля симптомов и клинического прогноза при данном заболевании являются улучшение функции эндотелия и оптимизация энергетического метаболизма миокарда. В настоящее время активно изучаются фармакологические средства на основе природных метаболитов – аргинина и карнитина, которые в пилотных клинических исследованиях продемонстрировали свойства кардиопротекции и способность улучшать клинические исходы.
Подготовил Дмитрий Молчанов