10 січня, 2017
Милдронат® в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: известные факты и новые перспективы
В настоящее время в связи с изменением взглядов на роль различных патогенетических механизмов в развитии некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) несколько изменились и подходы к оптимизации их медикаментозного лечения. В частности, при заболеваниях, в патогенезе которых значимую роль играет ишемическое повреждение клеток и тканей, все больше внимания уделяется возможностям, связанным с применением цитопротекторов, обеспечивающих защиту и энергоснабжение клеток в условиях ишемии и повышенной нагрузки. Один из таких препаратов – Милдронат® – хорошо известен украинским врачам и успешно применяется в нашей стране на протяжении многих лет. Доказательная база оригинального препарата Милдронат® была представлена в докладах, прозвучавших в ходе XVII Национального конгресса кардиологов (21-23 сентября, г. Киев).
Доктор медицинских наук Вилнис Дзерве (Институт кардиологии и регенеративной медицины Университета Латвии) отметил, что Милдронат® широко используется в кардиологии благодаря наличию солидной доказательной базы, свидетельствующей о его положительном влиянии на течение ряда ССЗ.
Милдронат® является структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ) и конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы – последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. Необратимо снижая концентрацию карнитина в плазме крови, в цитозоле и митохондриальном матриксе, Милдронат® способствует уменьшению скорости активации и транспорта длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) к месту их окисления в митохондриях и уменьшает, таким образом, накопление в них длинноцепочечных ЖК. Это важный момент, так как активированные длинноцепочечные ЖК обладают разрушающим действием на мембрану митохондрий. Поскольку транспорт ЖК в митохондрии уменьшается, то концентрация ЖК в цитозоле увеличивается, и это служит сигналом для включения альтернативного пути производства энергии (АТФ) путем аэробного гликолиза. Помимо этого, Милдронат® повышает чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину, стимулируя захват глюкозы и повышая ее доступность для включения в процессы производства энергии. Кроме того, Милдронат® индуцирует биосинтез и активирует два наиболее важных фермента аэробного гликолиза – гексокиназу и пируватдегидрогеназу, предотвращая образование лактата. Таким образом, Милдронат® помогает клеткам регулировать работу собственных ферментных и рецепторных систем во время эпизодов ишемии и улучшает их способность переносить продолжительные ишемические периоды.
В ходе экспериментальных и клинических исследований были установлены многочисленные благоприятные эффекты оригинального препарата Милдронат® (восстановление функции эндотелия, улучшение энергетического метаболизма миокарда, нормализация сосудистого тонуса, уменьшение агрегации тромбоцитов), которые имеют важное значение для пациентов с ССЗ ишемического генеза.
В двойном слепом перекрестном исследовании, которое провели Л.Г. Воронков и соавт. (2008), было продемонстрировано влияние препарата Милдронат® на эндотелий-зависимую вазодилятацию у больных с симптомной гемодинамически стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), получающих стандартную терапию (диуретик, ингибитор АПФ, β-блокатор). В этом исследовании результаты лечения оценивались с помощью манжеточной пробы с реактивной гиперемией: после инфузии препарата Милдронат® отмечен существенный прирост диаметра плечевой артерии в фазе реактивной гиперемии, в то время как в группе плацебо достоверная динамика данного показателя отсутствовала.
Клинические эффекты препарата Милдронат® у больных с ХСН были изучены в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проводившемся в двух клинических центрах Латвии и Литвы (В. Дзерве и соавт., 2005). В этом исследовании участвовали пациенты с ХСН I-III функционального класса (ФК) по NYHA, которые в составе базисной терапии получали ингибитор АПФ лизиноприл. Пациенты были рандомизированы на три группы: в первой назначали Милдронат® в дозе 1000 мг/сут и лизиноприл 20 мг/сут (группа ML 20); во второй – Милдронат® в дозе 1000 мг/сут и лизиноприл 5 мг/сут (группа ML 5); в третьей – только лизиноприл в дозе 20 мг/сут (группа L 20). Как показали результаты исследования, у пациентов в группах ML 5 и ML 20 статистически значимо улучшились показатели общего клинического состояния и результаты велоэргометрии. Кроме того, на фоне комбинированной терапии препаратом Милдронат® и лизиноприлом у больных с ХСН улучшились показатели систолической функции левого желудочка (ЛЖ).
Авторы исследования сделали вывод, что в случае непереносимости целевой дозы лизиноприла оптимальной альтернативной терапией могла бы стать комбинация энергометаболического корректора (препарат Милдронат®) в дозе 1000 мг/сут с лизиноприлом 5 мг/сут.
Доказательная база препарата Милдронат® содержит также данные о его позитивном влиянии на ряд параметров диастолической функции ЛЖ. Эти данные получены в ходе открытого рандомизированного исследования, включавшего 140 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Установлено, что Милдронат®, применяемый в комплексной терапии ОК, существенно ускорял восстановление ряда параметров диастолической функции ЛЖ независимо от проведения тромболизиса в отличие от группы сравнения (А.В. Титова и соавт., 2016). Так, на фоне приема препарата Милдронат® отмечен более выраженный прирост соотношения скорости раннего/позднего наполнения ЛЖ (VE/VA) и времени замедления скорости потока в фазу раннего диастолического наполнения (DTe). Кроме того, наблюдалось менее выраженное снижение величины времени изоволюмического расслабления (IVRT) в ответ на усиление физической нагрузки в период постгоспитальной реабилитации пациентов. Эти результаты перекликаются с результатами другого исследования с участием пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и последующим исходом в Q-инфаркт миокарда. Больные с первых часов развития ОКС получали Милдронат® (1000 мг/сут внутривенно – в/в) в течение 2 нед с переходом на пероральный прием до 1,5 мес. Терапия этим препаратом способствовала ускорению восстановления диастолической функции ЛЖ, что, в свою очередь, сопровождалось снижением концентрации NT-proBNP в крови (В.П. Михин, 2014).
Формированию современных представлений о препарате Милдронат® как о корректоре метаболизма, способствующем повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни у больных с ССЗ ишемической природы, в значительной степени способствовали результаты исследований в области ишемической болезни сердца (ИБС) – МИЛСС I и МИЛСС II. В этих исследованиях участвовали пациенты со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК) из 4 стран (74 центра в исследовании МИЛСС І и 37 – в МИЛСС ІІ). В исследовании МИЛСС І продолжительность терапии препаратом Милдронат® составила 12 нед, в МИЛСС II – 12 мес.
Было показано, что Милдронат® в дозе 1000 мг/сут способствует значительному улучшению динамики продолжительности теста с физической нагрузкой и динамики максимально достигаемой нагрузки, а также увеличение периода до начала развития ангинозной боли и появления депрессии сегмента ST. В исследовании МИЛСС І также было установлено, что доза препарата Милдронат® 1000 мг/сут у пациентов с ИБС является оптимальной для достижения необходимого клинического эффекта, поскольку доза 3000 мг/сут не имеет значимых преимуществ.
Очень важно, что в ходе исследования МИЛСС ІІ Милдронат® продемонстрировал хороший профиль безопасности даже при продолжительном приеме (12 мес).
Докладчик отметил, что на сегодняшний день нет четких доказательств превосходства в/в способа введения препарата Милдронат® перед пероральным. Однако некоторые данные свидетельствуют, что при ургентных состояниях (ОКС, острый инфаркт миокарда) целесообразным является введение этого лекарственного средства в/в по 1000 мг/сут в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием (Н.Х. Олимов, 2015; В.П. Михин, 2014; А.В. Титова, 2016).
Возможности применения препарата Милдронат® выходят за рамки лечения ИБС и ХСН. Благоприятный терапевтический эффект этого препарата наблюдался в ходе одноцентрового проспективного рандомизированного двойного слепого исследования ІІ фазы МI&CI с участием пациентов с перемежающейся хромотой. Время наблюдения за пациентами в этом исследовании составило 33 нед, из них 24 нед проводилось лечение и 4 нед – наблюдение после его прекращения. Пациенты принимали Милдронат® в дозе 500 мг 2 р/сут, и на фоне лечения было отмечено более значительное увеличение дистанции безболевой ходьбы (с 85 до 231 м) по сравнению с группой больных, принимавших плацебо (увеличение дистанции с 54 до 126 м). Через 4 нед после окончания лечения в группе больных, принимавших Милдронат®, наблюдалось усиление эффекта от терапии.
Таким образом, в исследовании MI&CI продемонстрировано протективное влияние метаболического корректора (препарата Милдронат®) на клетки скелетных мышц в условиях ишемии, что позволяет рассматривать его применение при заболевании периферических артерий (ЗПА) как многообещающее направление в медикаментозном лечении таких пациентов.
Еще одна перспективная область для цитопротекторной терапии препаратом Милдронат® – нарушения мозгового кровообращения. В исследовании Y. Zhu и соавт. (2013) Милдронат® назначали пациентам с острым ишемическим инсультом в/в в дозе 500 мг/сут. Пациенты контрольной группы получали инъекции вазодилататора синепазида малеата. Оценку результатов лечения по модифицированной шкале Рэнкина проводили дважды: через 2 нед и через 3 мес после курса лечения; оценку по шкале NIHSS (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США) и по индексу Бартел – через 2 нед после лечения с последующим анализом витальных функций и побочных реакций. После 3 мес терапии в группах выявили существенные различия по показателям модифицированной шкалы Рэнкина. Авторы заключили, что Милдронат® не менее эффективен и безопасен, чем универсальный периферический вазодилататор синепазида малеат в лечении острого церебрального инсульта.
В исследовании М.Ю. Максимовой (2009) установлено, что терапия препаратом Милдронат® (1000 мг 10 мл 10% раствора в/в капельно) в течение 20 дней оказывает статистически значимое влияние на тяжесть неврологических симптомов у пациентов с ишемическим инсультом в остром периоде. На фоне лечения этим препаратом отмечалось улучшение церебральной перфузии в зонах ее изначального снижения, соответствующих ишемическим очагам повреждения по данным МРТ.
Завершая выступление, В. Дзерве обратил внимание слушателей на то, что применение энергометаболического корректора Милдронат® не соответствует классическому пониманию допинга: его прием действительно увеличивает работоспособность организма в условиях экстремальных нагрузок, однако чрезмерного увеличения физической активности и выносливости не происходит.
Доцент кафедры неврологии № 1 Национальной академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Александр Витальевич Клименко более подробно рассмотрел возможности препарата Милдронат® в лечении пациентов с цереброваскулярными нарушениями, уделив основное внимание синдрому позвоночной артерии (СПА).
Под СПА, который впервые был описан в 1925 году Жаном Барре, сегодня подразумевают комплекс церебральных, сосудистых, вегетативных симптомов, возникающих вследствие поражения симпатического сплетения позвоночной артерии (ПА), деформации ее стенки или изменения просвета.
Анатомические особенности ПА обусловливают в случае патологии формирование вертебробазилярной недостаточности (ВБН), которая часто встречается у пациентов с гипертоническими кризами.
Причины СПА могут быть вертеброгенными (дегенеративно-дистрофический процесс; аномалия Киммерли; аномально высокое расположение зубовидного отростка атланта; спазм, возникающий в волокнах косой мышцы шеи) и невертеброгенными (нетипичное отхождение ПА от подключичной артерии; атеросклеротическое поражение сосудов; аномальный ход, извитость и разветвление сосудов).
К этиологическим факторам СПА относятся окклюзирующие заболевания артерий (атеросклероз, тромбозы, эмболии, артерииты различного генеза); деформации артерий (патологическая извитость, перегибы, аномалии структуры и хода); экстравазальные компрессии артерий (сдавление их костными аномалиями, ребрами, мышцами, остеофитами и суставными отростками шейных позвонков, рубцами, опухолями) (Я.Ю. Попелянский, 2000).
У больных с вертеброгенной патологией и аномалией Киммерли СПА встречается в 82% случаев, у остальных пациентов – только в 32% случаев.
На сегодняшний день выделяют несколько клинических разновидностей СПА: базилярную мигрень (возникает при спазме ПА), задний шейный симпатический синдром (синдром Барре-Льеу), синдром вегетативных изменений, вестибуло-кохлеарный синдром, офтальмический синдром (светобоязнь, кратковременное нарушение полей зрения), эпизоды дроп-атаки, транзиторные ишемические атаки, синкопальный вертебральный синдром (синдром Унтерхарншайдта).
Для функциональной стадии СПА характерны головные боли в затылочной области и в шее, расстройства со стороны вегетативной системы, вестибуло-кохлеарные нарушения, ухудшение зрительной функции.
Органическая стадия СПА развивается на фоне образования в головном мозге стойких очагов ишемии, которые формируются на фоне продолжительных сосудистых нарушений. Течение заболевания сопровождается транзиторными и гемодинамическими расстройствами: головокружением, тошнотой, рвотой, дизартрией.
Золотым стандартом диагностики структурных изменений сосудов является магнитно-резонансная ангиография артерий шеи, поэтому данный метод целесообразно использовать в случае подозрения на СПА.
Определяющее значение в выборе метода лечения СПА имеет причина его развития. В зависимости от этого для лечения СПА используются хирургические методы (эндартерэктомия, артериолиз или редрессация, стабилизация подвижных позвонков, удаление унковертебральных остеофитов, фиксация шейного отдела позвоночника); физиотерапевтические методы (электрофорез с препаратами анальгезирующего действия, магнитотерапия, фонофорез з гидрокортизоном, применение диадинамических токов); лечебная физкультура, а также медикаментозная терапия, которая включает назначение противоотечных, противовоспалительных, вазоактивных, нейропротекторных и метаболических препаратов. Метаболической терапии при СПА докладчик уделил особое внимание.
Если вспомнить особенности метаболизма клеток мозга, которые потребляют 20% всего кислорода, необходимого организму для обеспечения процессов жизнедеятельности, и используют глюкозу в качестве главного энергетического субстрата, то становится очевидной роль метаболической терапии в лечении церебральных нарушений, обусловленных ишемией. Известно, что в условиях отсутствия кислорода и глюкозы нейроны погибают очень быстро – менее чем за час. Поэтому крайне важно при данных состояниях уменьшить влияние факторов, снижающих перфузию головного мозга. При выборе терапии следует принимать во внимание, в частности, результаты исследования М.Ю. Максимовой и соавт. (2009), согласно которым применение препарата Милдронат® способствует уменьшению степени церебральной гипоперфузии в лобной, теменной и височной долях головного мозга.
Эти же авторы доказали, что Милдронат® способствует повышению общей активности, внимания, увеличению темпа выполнения заданий, улучшению памяти и когнитивных функций.
Существуют и другие данные, свидетельствующие о том, что применение энергометаболического корректора (препарат Милдронат®) может оказывать ряд позитивных эффектов при СПА. В частности, показано, что его прием уменьшает проявления астении (М.Е. Стаценко и соавт., 2013), способствует улучшению динамики неврологической симптоматики, уменьшая головную боль, головокружения, нарушения сна, утомляемость (В.А. Суслина, 2005).
На основании данных клинических исследований разработаны оптимальные схемы применения препарата Милдронат® в составе комплексной терапии в острой фазе нарушения мозгового кровообращения и при хронической цереброваскулярной недостаточности. Так, при острых состояниях рекомендовано применение препарата в дозах 500-1000 мг/сут, в/в в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием. В составе комплексной терапии при подострых и хронических нарушениях мозгового кровообращения Милдронат® назначается в дозе 1000 мг/сут перорально в течение 4-6 нед.
Повторные курсы (обычно 2-3 раза в год) возможны после консультации с врачом.
На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы:
1. Результаты клинических рандомизированных контролируемых исследований подтверждают и значительно дополняют наши представления о препарате Милдронат® как о препарате, улучшающем клеточный метаболизм и адаптирующем клетки миокарда, головного мозга и скелетных мышц к условиям ишемии.
2. Результаты продолжительных (до 12 мес) исследований с применением препарата Милдронат® (МИЛСС II) подтверждают безопасность его длительного приема.
3. Применение препарата Милдронат® в лечении ИБС, ЗПА и нарушений мозгового кровообращения основано на данных доказательной медицины, и в ряде ситуаций именно этот компонент может принести дополнительную ощутимую пользу в виде улучшения течения заболевания, общего состояния пациентов, повышения качества их жизни и социальной активности.
4. Милдронат® является оригинальным препаратом, и именно его применяли во всех крупных клинических исследованиях, составляющих доказательную базу этого метаболического корректора. Назначая Милдронат®, можно рассчитывать на те эффекты и на ту степень безопасности, которые были продемонстрированы в ходе рандомизированных исследований.
Подготовила Наталья Очеретяная