9 грудня, 2016

НОВОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Опубликованы первые данные европейского регистра кардиомиопатий в рамках программы EORP
P. Elliott, P. Charron, J.R.G. Blanes et al.
European Heart Journal (2016); 37: 164-173

Кардиомиопатии  – гетерогенная группа заболеваний миокарда, которые повышают риск преждевременной смерти вследствие развития желудочковых аритмий или сердечной недостаточности (СН). Распространенность отдельных подтипов кардиомиопатий в популяции относительно невысокая, но вместе они представляют серьезную медицинскую проблему для европейской популяции.
В 2009 г. по инициативе Европейского общества кардиологов стартовал регистр EORP (EURObservational Research Programme) – многоцентровое обсервационное исследование, задачей которого является сбор эпидемиологической и клинической информации о кардиомиопатиях в разных европейских странах с целью выработки обоснованных рекомендаций для совершенствования диагностики и лечения этих состояний. В декабре 2014 г. завершилась первая пилотная фаза исследования с однолетним наблюдением пациентов на базе 27 клиник в 12 странах Европы (Великобритания, Германия, Греция, Дания, Испания, Италия, Нидерланды, Польша, Португалия, Финляндия, Франция, Чехия).

Результаты
В рамках пилотной фазы регистра проанализированы данные 1115 пациентов. Наиболее распространенным подтипом кардиомиопатий была гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП; n=681); за ней по частоте следовали дилатационная кардиомиопатия (ДКМП; n=346), аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ; n=59) и рестриктивная кардиомиопатия (РКМП; n=29). Только 20% участников были первичными пациентами, у остальных кардиомиопатии были диагностированы задолго до включения в регистр. Семейный анамнез заболевания прослеживался у 423 обследованных (46,4%); у 56 пациентов (5%) наблюдались редкие патологические фенотипы, чаще всего амилоидоз. Медиана возраста больных на момент включения в регистр составила 54 года, на момент постановки диагноза – 46 лет. В гендерной структуре мужчины доминировали при всех подтипах кардиомиопатий, кроме РКМП, которую достоверно чаще диагностировали у женщин. Большинство пациентов на момент включения относились к I и II функциональным классам (ФК) по NYHA (n=813, 72,9%).
Наиболее частыми путями к постановке диагноза кардиомиопатий были симптомный дебют заболевания (56,1%) и семейный скрининг (15,1%). Симптомное течение было более характерным для ДКМП и РКМП. Первые проявления возникали в более молодом возрасте при АКПЖ (36,4±16,5 года) и в более позднем – при РКМП (54,2±21,2 года). Аритмические синкопе отмечались в дебюте заболевания у 139 пациентов (12,5%), чаще при АКПЖ. У 246 пациентов (22,1%) в семейном анамнезе зарегистрирована внезапная кардиальная смерть (ВКС), чаще при АКПЖ и ГКМП.
У 507 участников (45,5%) на этапе диагностического поиска выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, у 117 (10,6%) – эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ). У 462 пациентов (41,4%) проводилось генетическое тестирование, и в половине случаев (n=236, 51,1%) была обнаружена мутация, послужившая причиной развития кардиомиопатии.
Что касается подходов к лечению, то постоянную медикаментозную терапию с применением одного и более препаратов получали практически все пациенты (n=1026, 92%). Чаще всего при всех кардиомиопатиях назначались бета-адреноблокаторы. Также при всех подтипах применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР). У 283 пациентов (27,6%) применялись оральные антикоагулянты, включая 213 больных с фибрилляцией предсердий. Практически каждому третьему пациенту имплантировали постоянный кардиовертер-дефибриллятор (n=316, 28,3%). Больше всего устройств было имплантировано в группе АКПЖ.

Комментарий
Данный регистр по изучению кардиомиопатий является первым в Европе. Поскольку для участия были отобраны только высокоспециализированные клинические центры с большим опытом, полученные результаты не обязательно отражают реальную практику в разных европейских странах. Тем не менее пилотная фаза регистра была успешной и показала, что пациенты с подозрением на кардиомиопатию нуждаются в тщательном обследовании с участием разных специалистов и с применением специфических методов, включая МРТ и биопсию сердца. Также заслуживают внимания высокая частота семейных форм кардиомиопатий и важная роль генетического тестирования для подтверждения диагноза и раннего начала лечения. Вместе с тем данные регистра указывают на недостаточное и неравномерное использование специальных диагностических методов. Так, МРТ сердца выполнялась менее чем в половине случаев, что свидетельствует о недостаточном внедрении этого метода даже в специализированных клиниках Европы, вероятно, в связи с высокой стоимостью. Две трети ЭМБ проводились в двух из 12 стран-участниц регистра.
Результаты в отношении медикаментозной терапии кардиомиопатий были ожидаемыми и в целом соответствуют ранее опубликованным данным. Неожиданным было то, что 32% пациентов с ГКМП постоянно принимали ИАПФ или БРА, хотя только 15% из них относились к III-IV ФК по NYHA. По-видимому, опытные специалисты кардиологических клиник считают, что при ранней постановке диагноза и эффективной профилактике ВКС для пациентов с ГКМП основной угрозой остается СН. Высокая частота установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, преимущественно в целях первичной профилактики ВКС при АКПЖ, может быть обусловлена отсутствием четких показаний к применению этого метода у данной категории больных. Вместе с тем 36% пациентов с АКПЖ имели ВКС в семейном анамнезе, что могло повлиять на решение врачей.
После успешного проведения пилотной фазы регистра EORP в сентябре 2014 г. стартовал долгосрочный европейский регистр кардиомиопатий, в котором запланировано участие большего количества стран и клинических центров, что поможет собрать больший объем информации об актуальных диагностических и терапевтических подходах.

Нестероидные АМР: многообещающие результаты доклинических и клинических исследований
P. Bramlagе, S.L. Swift, M. Thoenes
European Journal of Heart Failure (2016); 18: 28-37

Доступные в настоящее время АМР – спиронолактон и эплеренон – продемонстрировали органопротекторные эффекты и способность улучшать клинические исходы у пациентов с СН, хронической болезнью почек (ХБП), первичным альдостеронизмом и гипертензией. Вместе с тем их широкое применение ограничено развитием побочных реакций, в первую очередь риском возникновения гиперкалиемии вследствие калийсберегающего эффекта. С целью минимизировать нарушения натрий-калиевого обмена и сохранить полезные кардиоваскулярные эффекты ведутся разработки АМР нового поколения с нестероидной химической структурой и улучшенными характеристиками распределения в тканях и рецепторной селективности.
Финеренон – новый мощный нестероидный АМР дигидропиридиновой структуры с избирательностью связывания с минералокортикоидными рецепторами в >500 раз выше, чем со стероидными. Доказано отсутствие взаимодействий финеренона с более чем 65 типами других рецепторов и ионных каналов. Финеренон демонстрирует одинаковое распределение в тканях сердца и почек, в отличие от традиционных АМР, которые в большей мере накапливаются в почках, что может усиливать их калийсберегающий эффект и повышать риск развития гиперкалиемии. У здоровых лиц период полувыведения финеренона в плазме крови составляет около 2 ч, что намного меньше, чем у спиронолактона (15 ч), и приближается к показателю эплеренона (4-6 ч).
В доклинических исследованиях на моделях артериальной гипертензии, постинфарктной СН, гиперальдостеронизма у животных финеренон продемонстрировал способность уменьшать гипертрофию миокарда, улучшать систолическую и диастолическую функции левого желудочка (ЛЖ), снижать уровень натрийуретических пептидов.
Финеренон изучался в клинических исследованиях I-IIb фаз. В 4-недельном исследовании ARTS у пациентов с СН со сниженной фракцией выброса (ФВ) и ХБП финеренон в дозах 2,5 и 5 мг/сут в меньшей степени повышал сывороточный уровень калия по сравнению со спиронолактоном и без достоверных отличий показателей калиемии от таковых в группе плацебо. Менее выраженное влияние финеренона на уровень калия сохранялось у пациентов старше 75 лет и с тяжелой хронической СН – ХСН (III ФК по NYHA). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижалась только при применении самой высокой дозы (10 мг/сут), а в дозах 2,5 и 5 мг/сут финеренон практически не влиял на СКФ по сравнению с плацебо. На фоне приема финеренона наблюдалась тенденция к снижению концентрации натрийуретических пептидов.
Благоприятный профиль безопасности финеренона был также подтвержден в исследовании ARTS-DN у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и диабетической нефропатией. В исследовании ARTS-HF у пациентов с ухудшением СН со сниженной ФВ на фоне СД 2 типа и ХБП финеренон в дозах 2,5-20 мг/сут продемонстрировал сопоставимую с эплереноном (25-50 мг/сут) способность снижать уровень NT-proBNP. Комбинированная конечная точка, включавшая смерть от любых причин, кардиоваскулярную госпитализацию или госпитализацию в связи с ухудшением СН, реже наступала в подгруппах пациентов, которые принимали финеренон в дозах 10 и 20 мг/сут, по сравнению с меньшими дозами и с группой эплеренона. Частота развития побочных эффектов не различалась между группами. Гиперкалиемия (>5,6 ммоль/л) чаще наблюдалась у пациентов, принимавших эплеренон (4,7%), чем во всех дозовых подгруппах финеренона (3,6-3,8%), кроме 20 мг/сут (6,3%).

Комментарий
Разработка финеренона – важный шаг в эволюции АМР от калийсберегающих диуретиков к сердечно-сосудистым средствам, улучшающим прогноз. Обобщенные данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют о том, что финеренон может обеспечивать эквивалентные органопротекторные эффекты при меньшем риске развития электролитных нарушений по сравнению с традиционными АМР. В исследованиях II фазы финеренон в дозе 5 мг/сут улучшал характеристики сердечных биомаркеров с таким же успехом, как спиронолактон в дозах 25-50 мг, подтвердив способность противодействовать процессам ремоделирования желудочков. В то же время финеренон в значительно меньшей степени, чем спиронолактон и эплеренон, влияет на функцию почек и уровень калия в крови. Особую практическую ценность представляют данные о том, что большинство побочных эффектов, связанных с приемом финеренона, были слабо выраженными. В настоящее время продолжается разработка других АМР с нестероидной структурой молекул, которые могут обеспечить существенный прогресс в контроле течения различных заболеваний, связанных с нарушением активности минералокортикоидных рецепторов.

Лечение антагонистами ренин-ангиотензиновой системы и смертность пациентов с СН и выраженной почечной недостаточностью
M. Edner, L. Benson, U. Dahlstrom, L.H. Lund
European Heart Journal (2015); 36: 2318-2316

Доказано, что у пациентов с СН со сниженной ФВ антагонисты ренин-ангиотензиновой системы (РАС), к которым относятся ИАПФ и БРА, снижают смертность и частоту госпитализаций. Однако пациенты с СН и выраженной почечной дисфункцией не включались в клинические исследования этих препаратов. Шведские ученые в проспективном когортном исследовании проверяли гипотезу о том, что антагонисты РАС также повышают выживаемость пациентов с СН и выраженной почечной недостаточностью.

Материалы и методы
Анализировались исходы у пациентов с ФВ ЛЖ ≤39% из шведского регистра ХСН (SwedeHF). Критериями тяжелой почечной дисфункции считали уровень креатинина >221 мкмоль/л и клиренс креатинина <30 мл/мин. Связь лечения с показателем смертности от всех причин оценивали в регрессионной модели Кокса с попарным подбором пациентов по возрасту и клиническим характеристикам, которые получали или не получали антагонисты РАС. Для проверки результата также был выполнен анализ с положительным контролем – у пациентов без выраженной почечной дисфункции.

Результаты
В период с 2000 по 2013 г. в регистр включили 24 283 пациента с ФВ ЛЖ ≤39%. Из них у 2410 (средний возраст 82 года, 45% женщин) отмечалась выраженная почечная недостаточность. 1602 пациента получали лечение антагонистами РАС, 808 – не получали. Анализ в попарно составленной когорте по 602 пациента, получавших и не получавших антагонисты РАС, показал, что применение и не применение этих препаратов ассоциировалось с уровнями однолетней выживаемости 55 и 45% соответственно. Относительный риск смерти при использовании антагонистов РАС составил 0,76 (95% доверительный интервал 0,67-0,86; р<0,001). При анализе в группе положительного контроля у пациентов без почечной недостаточности (n=21873, средний возраст 71 год, 27% женщин) ОР смерти составил 0,79 (95% ДИ 0,72-0,86; р<0,001).

Вывод
У пациентов с СН и выраженной почечной недостаточностью применение антагонистов РАС ассоциируется с меньшей смертностью от всех причин.

Комментарий
Данное проспективное исследование, основанное на большом и качественном регистре пациентов с ХСН, предоставило ценную информацию для оптимизации существующей практики лечения достаточно многочисленной категории пациентов с коморбидной почечной недостаточностью. Согласно действующим европейским рекомендациям применение ИАПФ и БРА противопоказано при уровне креатинина ≥221 мкмоль/л или при расчетной СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м² в связи с отсутствием доказательств
безопасности (поскольку пациенты с такими показателями исключались из всех крупных исследований). Несмотря на это, 2/3 больных с выраженной почечной недостаточностью из числа включенных в шведский регистр и в обсуждаемое исследование получали терапию ИАПФ (67%), БРА (31%) или препаратами обоих классов (2%) с достижением ≥50% целевых доз в половине случаев. Авторы смогли продемонстрировать, что выживаемость в течение 1 года у этих пациентов практически не отличается от аналогичного показателя в когорте с нормальной или незначительно сниженной функцией почек. Это очень важный и обнадеживающий результат. Также заслуживает внимания более старший средний возраст пациентов с почечной недостаточностью относительно общей когорты (82 против 71 года), но даже при ХБП 4-5 стадий возраст не влиял на результаты анализа выживаемости на фоне приема антагонистов РАС. Основной результат также сохранялся в разных клинических подгруппах пациентов, в том числе с ишемической болезнью сердца (ИБС) и СД. Результаты исследования указывают на то, что выраженная почечная дисфункция не должна оставаться противопоказанием к назначению ИАПФ или БРА пациентам с симптомной ХСН. При условии тщательного мониторирования функции почек и электролитов крови (особенно на этапе титрации дозы) терапия антагонистами РАС у данной категории больных может быть безопасной и эффективной.

Альгинат-гидрогелевые импланты ЛЖ – новый метод лечения пациентов с далеко зашедшей ХСН:
результаты исследования AUGMENT-HF
S.D. Anker, A.J.S. Coats, G. Cristian et al.
European Heart Journal (2015); 36: 2297-2309

В международном многоцентровом рандомизированном исследовании AUGMENT-HF изучались эффективность и безопасность нового инвазивного метода модификации характеристик ЛЖ путем внутримиокардиальных инъекций альгинат-гидрогеля.

Материалы и методы
Альгинат-гидрогель  – нейтральный материал для формирования постоянных имплантов непосредственно в толще сердечной мышцы. Импланты образуют каркас, изменяющий форму и размеры дилатированного ЛЖ. Вмешательство выполняется через ограниченный латеральный торакотомический доступ.
В исследование включали пациентов с далеко зашедшей ХСН, которых рандомизировали в две группы: 1) альгинат-гидрогелевые инъекции (n=40) на фоне стандартной оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ); 2) только ОМТ (группа контроля, n=38). Первичной конечной точкой служило изменение пикового потребления кислорода через 6 мес по сравнению с исходным. Также анализировалось влияние лечения на вторичные конечные точки (результаты теста 6-минутной ходьбы, изменение ФК СН по NYHA) и оценивалась безопасность вмешательства.

Результаты
Включенные пациенты (средний возраст 63±10 лет) имели ФВ ЛЖ 26±5%, средний показатель пикового VO₂ – 12,2±1,8 мл/кг/мин; 74% из них были отнесены к III ФК по NYHA. У 35 пациентов было успешно выполнено вмешательство по внедрению альгинат-гидрогелевых имплантов. Медиана пребывания в отделении интенсивной терапии составила 2 дня, длительность госпитализации – 15 дней. Постоперационная 30-дневная летальность составила 8,6% (3 смерти). При повторных нагрузочных тестах через 6 мес отмечалось достоверное улучшение показателя пикового VO₂ в среднем на 1,24 мл/кг/мин
по сравнению с результатами в группе контроля (95% ДИ 0,26-2,23; р=0,014). В группе инъекций альгинат-гидрогеля также достоверно увеличились дистанция 6-минутной ходьбы и ФК по NYHA по сравнению с контрольной группой (р<0,001 для обеих переменных). Через 6 мес 84% пациентов основной группы и только 26% пациентов контрольной группы были отнесены к I-II ФК. Эхокардиографические показатели достоверно не различались между группами. Также не выявлено достоверного влияния лечения альгинат-гидрогелем на качество жизни пациентов, оцениваемое по Канзасскому опроснику кардиомиопатий (KCCQ), хотя общие оценки самочувствия улучшились у 55% пациентов основной группы по сравнению с 28% в контрольной (p=0,019).

Выводы
Метод альгинат-гидрогелевых инъекций на фоне стандартной терапии у пациентов с далеко зашедшей ХСН более эффективно по сравнению с только стандартной медикаментозной терапией улучшал толерантность к нагрузкам и симптомы. Результаты AUGMENT-HF подтвердили первоначальную гипотезу и открывают перспективу для проведения основного исследования.

Комментарий
Известно, что патологическое ремоделирование камер сердца при ХСН ассоциируется с худшими клиническими исходами. Поэтому концепция вмешательства, направленного непосредственно на изменение формы несостоятельного ЛЖ, представляется очень перспективной. Предварительные эксперименты на животных подтвердили, что альгинат- гидрогелевые импланты могут улучшать структуру и функцию ЛЖ, предположительно за счет уменьшения растяжения стенки желудочка и подавления механизмов прогрессирования ХСН, индуцированных перерастяжением. Исследование AUGMENT-HF, как и другие подобные исследования для проверки гипотезы, не планировалось достаточно мощным по выборке, чтобы показать влияние нового метода лечения на твердые конечные точки – смертность и частоту госпитализаций. Вместо этого оценивались суррогатные маркеры эффективности – результаты нагрузочных тестов. Влияние на первичную конечную точку подтвердилось: в течение 6 мес после вмешательства продемонстрирован достоверный прирост показателя пикового потребления кислорода, что сопровождалось важными клиническими улучшениями – увеличением дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, улучшением самооценки пациентами своего состояния и переходом их в низшие ФК СН. Вместе с тем не отмечалось ни положительных изменений структуры и функции ЛЖ (по данным эхокардиографии), ни улучшения качества жизни пациентов при более формальной оценке (KCCQ), что вызывает некоторые сомнения ввиду того, что изучавшееся вмешательство позиционируется именно как улучшающее структурно-функциональные параметры сердца. Тем не менее положительные основные результаты AUGMENT-HF подтверждают состоятельность концепции и открывают перспективы для новых исследований. На другой чаше весов – риски, связанные с хирургическим вмешательством, включая раннюю постоперационную летальность. Однако, учитывая, что прогноз при ХСН хуже, чем при многих формах рака, можно считать оправданным проведение исследований новых инвазивных методов лечения, которые ценой некоторого перипроцедурного риска могут существенно улучшать долгосрочные исходы.

Влияние статинов на частоту госпитализаций по поводу СН и смертность вследствие СН: метаанализ неопубликованных результатов крупных исследований
D. Preiss, R.T. Campbell, H.M. Murray et al.
European Heart Journal (2015); 36: 1536-1546

Терапия статинами улучшает прогноз у пациентов с ИБС, эффективно предотвращая как первичные, так и повторные инфаркты миокарда (ИМ), но влияние на частоту развития СН и смертность от СН изучено не достаточно. Целью данного метаанализа было собрать и проанализировать данные о частоте основных событий, связанных с СН, в крупных исследованиях статинов.

Материалы и методы
В базах данных Medline, EMBASE и Кокрановском центральном регистре контролируемых исследований выполнен поиск опубликованных рандомизированных исследований статинов с 1994 по 2014 г. У авторов исследований запрашивались протоколы и дополнительные неопубликованные результаты. В анализ включали только исследования с выборками >1000 пациентов и сроками наблюдения >1 года, в которых статины назначались для первичной или вторичной профилактики лицам без диагноза СН. В статистическом анализе изучали влияние терапии статинами на частоту первичных госпитализаций в связи с развитием нефатальной СН, смертность от СН и комбинированную конечную точку (первая госпитализация по поводу СН или смерть от СН). Также отдельно анализировали зависимость частоты событий, связанных с СН, от наличия или отсутствия перенесенного ИМ в период проведения исследований, исключая случаи развития СН в первые 30 дней после инфаркта.

Результаты
В основной анализ включили ранее неопубликованные данные 132 568 пациентов (средний возраст 63 года, 29% женщин), которые участвовали в 17 исследованиях статинов со средней длительностью наблюдения 4,3 года. Исследования были преимущественно высокого методологического качества. За 1 год лечения статинами было достигнуто снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в среднем на 0,97 ммоль/л. По данным 16 исследований, частота развития нефатального ИМ снизилась на фоне терапии на 26%. Согласно результатам 17 исследований частота первичных госпитализаций в связи с развитием нефатальной СН снизилась на 10% (ОР 0,90; 95% ДИ 0,84-0,97). В 14 исследованиях были получены данные о случаях смерти вследствие СН.
Терапия статинами не влияла на смертность по причине СН (ОР 0,97; 95% ДИ 0,80-1,17). Частота достижения комбинированной конечной точки (госпитализация или смерть вследствие СН) на фоне приема статинов уменьшилась на 8% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,85-0,99). Только в 10-15% случаев наступлению комбинированной конечной точки или госпитализации по поводу СН предшествовал нефатальный ИМ, который развивался у пациента во время исследования. Эффекты статинов в отношении исходов, связанных с СН, не зависели от того, перенес пациент ИМ или нет.

Выводы
По данным проанализированных клинических исследований, терапия статинами в течение 4,3 года умеренно снижает риск госпитализаций по поводу развития СН, а также частоту комбинированного исхода – госпитализаций или смерти по причине СН.

Комментарий
Поскольку ИБС является основной причиной развития СН, логично предположить, что терапия статинами уменьшает не только риск развития ИМ, но и частоту новых случаев СН. В данном метаанализе подтвердился умеренный эффект статинов в отношении частоты госпитализаций по поводу новых случаев СН, но не в отношении смертности вследствие СН. Частота комбинированной конечной точки снизилась преимущественно за счет уменьшения
частоты госпитализаций. Следует отметить, что эффективность статинов могла быть занижена в связи с невозможностью учета повторных госпитализаций, а также ввиду различий критериев СН, применявшихся в исследованиях. Хотя в анализируемых исследованиях отмечено существенное снижение уровня холестерина ЛПНП, что сопровождалось столь же существенным снижением частоты нефатальных ИМ, эти эффекты не имели связи с частотой развития СН и госпитализаций по поводу СН.
Тот факт, что влияние статинов на исходы, ассоциированные с СН, не зависели от того, перенес пациент ИМ в ходе исследования или нет, не стал неожиданностью, поскольку эффект статинов можно оценить только через 6-12 мес терапии. Отсутствие влияния статинов на смертность от СН также вполне ожидаемо, поскольку причины и механизмы развития СН и смерти от СН могут значительно различаться. Профилактика развития СН и лечение пациента с уже существующей СН для предотвращения преждевременной смерти требуют разных подходов. Тем не менее этот метаанализ подтвердил, что,
назначая терапию статинами, можно достичь снижения риска возникновения СН.

Употребление алкоголя и риск развития СН: дозозависимый метаанализ проспективных исследований
S.C. Larsson, N. Orsini, A. Wolk
European Journal of Heart Failure (2015); 17; 367-373

Обоснование
Наиболее частыми причинами развития СН являются ИБС, артериальная гипертензия, клапанные пороки сердца, кардиомиопатии. С развитием СН также ассоциируются ожирение, СД, курение и длительное употребление алкоголя. Последнее может оказывать кардиотоксическое влияние и приводить к формированию «алкогольной» кардиомиопатии, а следовательно, и к развитию СН. В то же время известно, что умеренное употребление алкоголя (в малых или в средних дозах) может оказывать благоприятное влияние и снижать риск развития таких сердечно-сосудистых событий, как ИБС, ишемический инсульт, а также уменьшать риск возникновения СН.
Доказано, что употребление алкоголя ассоциируется с увеличением риска возникновения нарушений сердечного ритма.
Цель исследования  – проведение метаанализа результатов проспективных исследований, посвященных изучению взаимосвязи между употреблением алкоголя и риском развития СН.

Характеристики пациентов, методы и организация исследования
Анализировались результаты исследований, занесенных в базу данных PubMed, которые проводились в период с января по сентябрь 2014 г. Критериями включения в метаанализ были: 1) проспективные исследования; 2) употребление алкоголя; 3) исход СН (госпитализация) и/или смерть; 4) отсутствие СН в популяции; 5) наличие данных в исследовании о расчетах ОР (RRs) с 95% ДИ (CIs), скорректированным по крайней мере относительно возраста. В анализ были включены 8 исследований с общим количеством пациентов 202 378 и 6211 случаями развития СН: пять исследований были проведены в США, одно –  в США и Канаде, два – в странах Европы. В одном из исследований участвовали только мужчины, в остальных – и мужчины, и женщины. Только в двух исследованиях были проведены сравнительные расчеты в зависимости от пола пациентов.

Результаты
Было установлено, что употребление алкоголя в небольших дозах (7 порций в неделю) ассоциируется со снижением риска развития СН на 17%.

Комментарий
Ранее была установлена J-образная зависимость между употреблением алкоголя и показателями сердечно-сосудистой смертности, смертности в результате инсульта и показателями общей смертности.
В настоящем метаанализе продемонстрирована нелинейная зависимость между количеством употребляемого алкоголя и риском развития СН.
Одним из возможных объяснений данного феномена является обнаруженное ранее повышение уровня HDL холестерина, аполипопротеина А1 и адипонектина при употреблении алкоголя в умеренных и средних дозах. Эти позитивные изменения позволили ассоциировать умеренное употребление алкоголя со снижением риска развития ИБС, а следовательно, и СН. Кроме того, известно, что употребление алкоголя в небольших количествах может приводить к снижению активности оксидативного стресса, позитивно влиять на процессы коагуляции, образование фиброза и эндотелиальную дисфункцию, улучшать чувствительность тканей к инсулину. Все это может лежать в основе уменьшения риска развития СН у лиц, употребляющих алкоголь в небольших и средних дозах.
Однако при обсуждении результатов данного метаанализа следует принять во внимание тот факт, что большинство включенных в него работ были обсервационными и количество употребляемого алкоголя измерялось лишь однократно в начале исследований. Кроме того, в большинстве выбранных исследований не изучалась степень влияния больших доз алкоголя на риск развития СН. Лишь в одной из работ была выделена верхняя граница дозы употребляемого алкоголя – 3 порции в день. Еще одним лимитирующим фактором является отсутствие данных о длительности употребления алкоголя пациентами. Поэтому делать выводы и рекомендовать употребление алкоголя в умеренных и средних дозах для уменьшения риска развития СН представляется несколько преждевременным. Изучение данного вопроса требует проведения более детально спланированных исследований с учетом национальных особенностей употребления алкоголя.

Потребление фруктов, овощей и риск развития СН
S. Rautiainen, E.B. Levitan, M.A. Mittleman, A. Wolk
European Journal of Heart Failure (2015); 17: 20-26

В многочисленных исследованиях показана польза от обогащения рациона фруктами и овощами для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС и инсульты. В то же время лишь в нескольких работах изучалась связь пищевых привычек с развитием СН. Целью данного проспективного популяционного исследования было изучить ассоциацию между частотой потребления фруктов и овощей и заболеваемостью СН (включая диагноз СН как причину госпитализации или смерти) у женщин среднего и пожилого возраста в шведской популяции.

Материалы и методы
Исследование проводилось в когорте жительниц центральных районов Швеции, набранной с 1987 по 1990 г. при выполнении маммографии. В 1997 г. в когорте насчитывалось 56 030 женщин. Им были разосланы опросники, содержащие подробные вопросы относительно образа жизни и диетических предпочтений, включая факторы, имеющие отношение к развитию СН. Опросник заполнили 38 984 женщины (70%). Эти данные послужили исходными при последующем проспективном наблюдении когорты. После исключения женщин с диагнозами рака, ИМ, стенокардии, инсульта и СН остальную часть когорты (n=34319) наблюдали с 1998 по 2012 г. Относительный риск развития СН для каждой из пяти категорий потребления фруктов и овощей вычисляли в модели пропорциональных рисков Кокса с поправками на другие значимые факторы – возраст, статус курения, индекс массы тела, уровень образования, физической активности и потребление других продуктов питания.

Результаты
За период наблюдения в среднем 12,9 года (442 348 человеко-лет) был зафиксирован 3051 случай развития СН. Женщины, которые сообщили о высоком уровне потребления фруктов и овощей, были моложе, получали лучшее образование, реже были курильщиками и чаще употребляли пищевые добавки. У женщин высшего квинтиля по потреблению фруктов и овощей (≥6,9 порции в день) по сравнению с низшим квинтилем (≤2,8 порции в день) на 20% реже развивалась СН (95% ДИ 10-30). В ходе анализа ассоциаций для фруктов и овощей по отдельности не было выявлено значимых различий в частоте развития СН среди женщин высшего (≥2,6 порции в день) и низшего (≤0,8 порции в день) квинтилей по потреблению фруктов (ОР 0,94; 95% ДИ 0,83-1,07).
В отношении потребления овощей обратная зависимость подтвердилась: ОР развития СН составил 0,83 (95% ДИ 0,73-0,95) для высшего квинтиля (≥4,5 порции в день) по сравнению с низшим квинтилем (≥1,7 порции в день).
Дополнительный графический анализ, во время которого изучалась форма зависимости частоты СН от уровня потребления фруктов и овощей, подтвердил нелинейную ассоциацию. Наименьший риск развития СН отмечался при потреблении ≥5 порций в день без дальнейшего снижения заболеваемости по мере роста потребления.
Также анализировали влияние отдельных видов фруктов и овощей. Заболеваемость СН была на 10% меньше среди женщин, в рацион которых входили яблоки и груши (95% ДИ 4-21%; р=0,05 для тенденции).
Употребление ≥1 порций ягод в день ассоциировалось с 29% снижением риска развития СН (95% ДИ 11-43%; р=0,008 для тенденции) по сравнению с женщинами, которые не употребляли ягоды. В отношении бананов и цитрусовых значимые ассоциации не выявлены. Среди овощей наибольший вклад в снижение риска СН вносило потребление ≥1 порций зеленых листовых овощей (14% снижение; 95% ДИ 0-26%; р=0,005 для тенденции). Вместе с тем авторы отметили, что этот анализ носил эксплоративный характер и включал множество переменных, поэтому результаты в отношении роли отдельных продуктов следует интерпретировать с осторожностью.

Выводы
В данном проспективном исследовании на большой женской популяции отмечена обратная зависимость между количеством фруктов и овощей в рационе питания и частотой развития СН. Основные результаты поддерживают рекомендацию употреблять не менее пяти порций фруктов и овощей в день.

Уровень гликозилированного гемоглобина и смертность пациентов с СД и СН
D.H.J. Elder, J.S.S. Singh, D. Levin et al.
European journal of Heart Failure (2016); 18: 94-102

По данным популяционных исследований, распространенность СД 2 типа среди пациентов с ХСН составляет от 11 до 28%. Остается открытым вопрос относительно оптимального гликемического контроля у пациентов с этой коморбидностью. Польза от интенсивного снижения уровня глюкозы как меры профилактики микрососудистых осложнений диабета убедительно доказана, в то время как в некоторых исследованиях показано, что усиленная сахароснижающая терапия может ассоциироваться с худшими макроваскулярными исходами. Для пациентов с СН и СД 2 типа вопрос гликемического контроля имеет особое значение не только в связи с тем, что это сочетание существенно повышает риск неблагоприятного исхода, но и потому, что наличие ХСН ограничивает выбор сахароснижающих средств.
Целью данного исследования было изучить взаимосвязь между уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и исходами в большой когорте пациентов с СД 2 типа и ХСН.

Материалы и методы
Ретроспективное обсервационное когортное исследование проводилось с января 1993 г. по март 2010 г. в г. Tayside (Шотландия) с населением 400 тыс. жителей. Для включения в анализ из медицинских баз данных отбирали информацию о пациентах с СД 2 типа, у которых после постановки диагноза диабета развивалась ХСН и были доступными результаты измерений уровня HbA_1c.
Особенностью этого исследования было то, что применялся показатель средневзвешенного во времени уровня HbA1c, который учитывает не только сами значения HbA_1c, полученные в разное время у одного пациента, но и длительность периодов между измерениями, в течение которых наблюдались определенные концентрации. Этот показатель более точно отражает естественные колебания гликемии и позволяет проследить взаимосвязь с исходами.

Результаты
В анализ включили данные 1447 пациентов с СД, у которых впоследствии развилась СН и были доступными результаты измерений уровня HbA_1c. За период наблюдения с медианой 2,8 года зафиксировано 826 (57%) смертей от всех причин. Регрессионная модель Кокса с поправками на другие значимые предикторы продемонстрировала U-образную зависимость смертности от уровня HbA_1c. Самые низкие и самые высокие значения HbA1c достоверно ассоциировались с повышенным риском смерти по сравнению с исходами в подгруппах средних значений (7,1-8,0%). При HbA_1c <6,0% ОР составил 2,5 (95% ДИ 1,8-3,4); в подгруппе 6,1-7,0% – 1,4 (95% ДИ 1,1-1,7); в подгруппе 8,1-9,0% – 1,3 (95% ДИ 1,0-1,6); в подгруппе >9,0% – 1,8 (95% ДИ 1,4-2,3).
С целью более тщательного изучения этой U-образной ассоциации был выполнен дополнительный анализ, в котором сравнивали данные в подгруппах самых низких значений HbA_1c (<7%) у пациентов, которым было рекомендовано только соблюдение диеты, и у тех участников, которые получали медикаментозную сахароснижающую терапию. В группе медикаментозной терапии уровень HbA_1c достоверно снизился после постановки диагноза ХСН, что указывало на усиление врачами сахароснижающей терапии. Второй результат этого анализа был неожиданным: у больных, получающих сахароснижающую терапию, смертность была выше, чем у пациентов, соблюдающих диету (ОР 1,5; 95% ДИ 1,2-2,0).
Далее была изучена взаимосвязь между уровнем HbA_1c и смертностью в группах медикаментозной терапии и диеты по отдельности. U-образный характер зависимости сохранялся в группе медикаментозной терапии, но отсутствовал у пациентов, соблюдающих диету. Это еще раз подтверждает, что повышенная смертность у пациентов с низкими значениями HbA_1c является прямым следствием медикаментозной терапии диабета.
Отдельный анализ в группе медикаментозной терапии показал, что прием метформина защищал пациентов от неблагоприятного исхода (ОР 0,75; 95% ДИ 0,61-0,93), чего не наблюдалось при приеме секретагогов (таких как производные сульфонилмочевины) или инсулинотерапии.

Выводы
У пациентов с СД 2 типа и ХСН наблюдается U-образная зависимость общей смертности от уровня HbA1c с самым низким риском смерти при умеренном гликемическом контроле (HbA_1c 7,1-8,0%). Риск неблагоприятного исхода увеличивается как при высоких, так и при чрезмерно низких значениях HbA_1c. Сахароснижающая терапия с низким риском развития гипогликемии (метформин), но не с использованием секретагогов и инсулина, ассоциируется с некоторым снижением общей смертности. Полученные результаты еще раз указывают на необходимость пересмотра подходов к терапии и целевых значений HbA_1c, к которым следует стремиться у этой сложной категории пациентов.

Хромосомно-интегрированный вирус герпеса чаловека 6 типа при СН: распространенность и лечение
U. Kuhl, D. Lassner, N. Wallaschek et al.
European Journal of Heart Failure (2015); 17; 9-19

Обоснование
Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ‑6) недавно был классифицирован как два разных биологических вида (ВГЧ‑6А и ВГЧ‑6В), которые значительно различаются по своим биологическим, иммунологическим и молекулярным свойствам. Оба типа вируса относятся к цитомегаловирусам человека и как первичная инфекция характеризуются очень длительным латентным периодом и наличием в сыворотке более чем у 90% взрослого населения. ВГЧ‑6Б обычно приобретается в течение первых 2 лет жизни, а ВГЧ‑6А  – в более старшем возрасте, и его распространенность до конца не выяснена.
Герпесвирусы человека 6 типа  – лимфотропные вирусы, которые инфицируют широкий спектр типов клеток, в том числе эндотелия сосудов. ВГЧ‑6 может персистировать в тканях головного мозга, миокарда, в гепатоцитах и обнаруживаться только с помощью биопсии или при аутопсии. При этом вирус трудно выделить из периферической крови, а у многих пациентов выделение генома данного вируса практически невозможно. Относительно недавно с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) ВГЧ‑6 был обнаружен в миокарде больных с миокардитом и ДКМП.
Заслуживает особого внимания способность ВГЧ‑6 интегрировать свой геном в теломеры хромосом человека, что обеспечивает возможность передачи ВГЧ‑6 эмбриону. В настоящее время хромосомно-интегрированный ВГЧ‑6 (ciHHV‑6) определяется у 0,2% жителей Японии и у 0,85% населения Великобритании и США соответственно, и частота его выявления увеличивается до 3,3% у госпитализированных пациентов. Однако патогенетическая роль ВГЧ‑6 в развитии патологии миокарда и возможность терапевтического воздействия на данный тип вируса остаются недостаточно изученными.
Цель исследования – изучить распространенность, особенности повреждения и возможность терапевтического воздействия на ВГЧ‑6 у пациентов с кардиальной патологией.

Материалы и методы
Проспективно обследованы 1656 пациентов, которым, после исключения ИБС с помощью ангиографии, проводилась ЭМБ в период между 2003 и 2010 гг. У всех больных отмечалось развитие клинических симптомов СН неясной этиологии. У 1192 пациентов клинически подозревался миокардит, а у 464 – идиопатическая ДКМП. Всем больным проводили ЭМБ и катетеризацию правых отделов сердца по стандартной методике. Для выявления вируса использовали метод ПЦР/обратной транскрипции – ПЦР (RT--ПЦР).
Гистологические препараты исследовали в соответствии с Далласскими критериями и с помощью иммуногистохимических (ИГХ) методов. ИГХ-окрашивание белков ВГЧ‑6 проводили с использованием ВГЧ‑6-специфических моноклональных антител, специфичных для белка вириона p101 (ВГЧ‑6Б) и гликопротеина 60/110 (ВГЧ‑6А/Б). Для изучения особенностей миокардиального повреждения использовали электронную микроскопию, а для визуализации генома ВГЧ‑6 в периферических мононуклеарах крови – метод флюоресценции и гибридизации in situ. У 6 пациентов наряду с симптоматическим лечением СН проводили терапию ганцикловиром и валганцикловиром. В первые 10 дней доза ганцикловира составляла 5 мг каждые 12 ч внутривенно, а в последующие 6 мес применяли валганцикловир в суточной дозе 900 мг перорально. Всех больных обследовали с помощью эхокардиографии. Также были изучены образцы сыворотки крови у родственников первой степени родства.

Результаты
Была выявлена высокая распространенность ВГЧ‑6 в ткани миокарда у пациентов с симптомами СН. ВГЧ‑6 был обнаружен в миокарде 17,4% больных с клинически подозреваемым миокардитом и у 14% пациентов с идиопатической ДКМП. Большинство (95%) этих больных были инфицированы ВГЧ‑6Б.
У 14 ciHHV‑6 пациентов в миокарде были обнаружены копии (транскрипты) вирусной мРНК, а в эндотелиальных клетках сосудов – CiHHV‑6 вирионы (Р1-Р3). С помощью ИГХ-методов было выявлено наличие частиц ВГЧ‑6А в цитоплазме кардиомиоцитов.
Для изучения гипотезы о том, что реактивация ciHHV‑6 ответственна за развитие кардиальных симп-
томов 6 пациентам с выраженными симптомами СН, которым расходы на лечение покрывались медицинской страховкой, было проведено лечение ганцикловиром.
Это противовирусное лечение привело к исчезновению вирусных транскриптов (маркеров активной ВГЧ‑6 репликации), что совпало с быстрым улучшением клинической симптоматики. Персистирование признаков воспаления в миокарде после лечения было обнаружено только у пациентов с ВГЧ‑6А. Экспериментальные исследования показали, что именно данный генотип (А) ВГЧ‑6 может сохраняться и вызывать воспаление при отсутствии репликации самого вируса через регуляцию хемокинов CCL5, CCL2, CXCL10 и CCL1.31. Улучшение клинических симптомов у всех 6 больных совпало с исчезновением транскриптов мРНК ВГЧ‑6. Вместе с тем у одного ciHHV‑6Б и двух ciHHV‑6А пациентов отсутствие симптомов сохранялось до 12 мес после лечения, однако в дальнейшем симптомы возобновились. У трех других больных повторное ухудшение клинических симптомов было отмечено через 4 недели после окончания курса терапии.
У трех пациентов клинические симптомы (кардиалгия, диспноэ, усталость и т.д.) появились через несколько дней после прекращения противовирусной терапии. Эти больные нуждались в проведении постоянной и более интенсивной противовирусной терапии для предупреждения рецидива. У пациентов, не получающих длительного противовирусного лечения, симптомы СН и дисфункция миокарда рецидивировали на протяжении длительного периода и ассоциировались с возвратным повышением уровня мРНК ВГЧ‑6. При обследовании ближайших родственников было обнаружено наличие копий ВГЧ‑6 в количестве >105 ДНК копий/μg у некоторых из них в трех обследованных семьях. У пяти родственников из ciHHV‑6 семей выявлено развитие симптомов СН, а у 11 – наличие кардиальных жалоб. В одной семье был документирован случай внезапной смерти в молодом возрасте.

Выводы
Репликация вируса в ткани сердца ciHHV‑6 подтверждает, что именно ciHHV‑6 реактивация является причиной персистирования симптомов СН у таких пациентов. Проведение противовирусного лечения является эффективным и способствует уменьшению количества не только вирусных транскриптов, но и клинических симптомов СН.

Комментарий
В настоящем исследовании были продемонстрированы особенности ВГЧ‑6-инфекции у кардиальных больных.
Наличие копий ВГЧ‑6 не только ассоциировалось с признаками активного воспаления в миокарде, но и было выявлено у больных с идиопатической ДКМП. Более того, копии ВГЧ‑6 были обнаружены у некоторых членов семей как с выраженными признаками СН, так и с незначительными проявлениями кардиальных симптомов. Впервые была продемонстрирована различная эффективность противовирусного лечения в зависимости от генотипа ВГЧ‑6. Так, несмотря на проводимое лечение, персистирование признаков воспаления в миокарде было выявлено только у пациентов с ВГЧ‑6А.
Разная эффективность и необходимость в применении различных по длительности схем противовирусной терапии позволяют предполагать, что улучшение клинических симптомов нельзя ассоциировать лишь с исчезновением транскриптов мРНК ВГЧ‑6. По всей видимости, существуют и другие механизмы, которые могут ослаблять эффекты терапии и приводить к рецидивированию СН. Результаты других исследований свидетельствуют, что патогенетическое значение может иметь развитие иммунных, и особенно аутоиммунных механизмов, как по клеточному, так и по гуморальному типу. На определенном этапе, даже при отсутствии активной вирусной инфекции, эти нарушения со стороны иммунной системы выходят на первый план и лежат в основе персистирования миокардиального повреждения. Возможно, проведение дальнейших исследований эффектов противовирусной терапии у таких пациентов с определением наличия или элиминации вируса, а также изучением особенностей нарушений иммунного статуса и активности и направленности аутоиммунных реакций позволит не только более детально определить алгоритмы лечения, но и спрогнозировать эффективность проводимой терапии.

Подготовили Дмитрий Молчанов и Дмитрий Рябенко

Номер: Журнал «Серцева недостатність та коморбідні стани» № 1, квітень 2017 р.