26 вересня, 2016
Профилактика и лечение кровотечений на фоне антитромботической терапии
В.Ю. ЖариноваЭффективная профилактика и лечение тромботических осложнений являются одной из важнейших проблем, затрагивающих практически все области современной медицины. Сосудистые заболевания, онкологическая патология, инвазивные вмешательства, беременность и роды, инфекционные заболевания – это неполный перечень состояний, при которых отсутствие адекватного контроля коагулянтного статуса чревато тяжелыми, нередко фатальными, тромботическими последствиями.
Ежегодное обновление рекомендаций по использованию «классических» антитромботических препаратов и внедрение новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) позволяют сделать оптимистичные выводы о значительных успехах в данной области. Однако, как известно, любая медаль имеет две стороны. В ситуации, когда речь идет о тромбозах, обратная сторона этой «медали» имеет не меньшее, а в некоторых ситуациях (например, при ургентных хирургических вмешательствах, родах или острой сосудистой патологии) – даже большее значение для судьбы пациента, нежели первая.
Кровотечения
Данные статистики свидетельствуют о том, что применение любого, даже самого безопасного, антитромботического препарата может привести к развитию кровотечения. В частности, длительный прием варфарина при адекватном контроле международного нормализованного отношения (МНО) увеличивает риск развития кровотечений в 2 раза.
По результатам рандомизированных исследований, у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, риск возникновения клинически значимых кровотечений на фоне приема антагонистов витамина К варьирует от 2 до 13%, у пациентов с механическими клапанами прием препаратов ассоциируется с частотой кровотечений от 1 до 8,3%, при фибрилляции предсердий – от 0,1 до 6,6%. Использование гепаринов и фондапаринукса обусловливает развитие кровотечений в 1-3% случаев. На фоне приема лепирудина частота клинически значимых геморрагических осложнений достигает 18,8%, аргатробана – 8,2-8,6%.
В исследованиях, посвященных изучению НОАК (RE-COVER, EINSHTEIN, AMPLIFY, Hokusai-VTE, RE-SONATE, RE-MEDY), – показано, что наряду с высокой антитромботической эффективностью терапия НОАК приводит к возникновению кровотечений в среднем в 3-5% случаев.
Несмотря на хорошую переносимость и высокую безопасность, существует риск развития кровотечений и на фоне приема антитромбоцитарных препаратов. Хорошо известным осложнением терапии АСК являются желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК): в метаанализе 14 рандомизированных исследований, посвященных эффективности АСК в п рофилактике сердечно-сосудистых заболеваний, относительный риск возникновения ЖКК составил 2,07, абсолютный прирост частоты ЖКК – 0,12% в год. В другом метаанализе ЖКК у пациентов, получавших АСК, были зафиксированы в 2,3% случаев
В клиническом исследовании CAPRIЕ общая частота всех кровотечений у больных, получавших клопидогрель или АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении данных препаратов была одинаковой.
Сочетание АСК и клопидогреля приводит к увеличению риска развития кровотечений. По данным исследований CURE, CHARISMA и ACTIVE, при добавлении к АСК клопидогреля в среднем относительный риск возникновения крупных кровотечений увеличивался на 38, 25 и 57% соответственно (p<0,001). Таким образом, любая терапия, направленная на снижение риска патологического тромбообразования, предполагает возможность развития геморрагического осложнения. И хотя статистика частоты возникновения кровотечений значительно уступает статистике, свидетельствующей о пользе препаратов, за каждым случаем стоит конкретная, зачастую ургентная ситуация, и врач должен быть готов к этой ситуации так же, как готов купировать острое тромботическое состояние.
Следует отметить, что рекомендаций по профилактике и лечению геморрагических осложнений в литературе не много. В данной статье собраны рекомендации из практических руководств европейских и американских профессиональных сообществ по профилактике и лечению кровотечений, связанных с приемом антитромботических препаратов. Эти данные представлены в виде сводных таблиц (табл. 1-9). Первым шагом на пути выбора тактики ведения пациента является четкое определение степени тяжести развившегося кровотечения. Одним из наиболее признанных регистров, унифицирующих дефиниции кровотечений для кардиологических трайлов, является шкала GUSTO. Стандартизированные типы кровотечений, согласно этой шкале, выглядят следующим образом.
Тип 0: нет признаков кровотечения.
Тип 1: кровотечение, которое не вызывает у пациента беспокойства и необходимости обращаться для лечения и госпитализации (например, кровоподтеки, гематомы, геморроидальные кровотечения, носовое кровотечение, гематомы). Этот тип кровотечений может включать эпизоды, когда пациент временно прекращает прием препаратов, не обращаясь к врачу.
Тип 2: любой клинически явный признак кровоизлияния (например, более выраженное кровотечение, чем можно было бы ожидать в данном клиническом случае), клинически значимое, но не отвечающее критериям типов 3 и 4 ( связанных с аортокоронарным шунтированием – АКШ) или типа 5 (кровотечение с летальным исходом). Этот тип кровотечений требует диагностического исследования, госпитализации или лечения работником сферы здравоохранения. В частности, кровотечение должно соответствовать хотя бы одному из следующих критериев. Во-первых, это кровотечение требует вмешательства, определенного как медицинское профессиональное лечение или чрескожное вмешательство, необходимое для остановки или лечения кровотечения, в том числе временное или постоянное прекращение приема лекарственных средств. Примеры включают (но не ограничиваются) бинтование, пережатие, использование препаратов, прекращающих действие антикоагулянтов (например, витамин К, протамин), местные инъекции, целью которых является остановка или временное прекращение эффекта антитромбоцитарных, антикоагулянтных, фибринолитических агентов. Во-вторых, это кровотечение, приводящее к госпитализации или повышению уровня медицинской помощи, или увеличению срока пребывания в стационаре, или переводу в реанимационный блок. В-третьих, речь идет о кровотечении, требующем посещения врача и уточняющей диагностики: визуализирующей диагностики или лабораторного тестирования. Примеры включают (но не ограничиваются) определение гематокрита, коагулограммы, проведение эндоскопии, колоноскопии, компьютерной томографии. Посещение или телефонный звонок к лечащему врачу, в течение которого не проводится обследование или лечение кровотечения, последнее не относят ко 2 типу кровотечений.
Тип 3: клинические, лабораторные и/или визуализационные доказательства кровотечения с конкретными критериями, как указано ниже.
Тип 3-А:
– любая трансфузия с открытым кровотечением;
– открытое кровотечение со снижением уровня гемоглобина ≥3-<5 г/дл (при условии, что последнее связано с кровотечением). Уровень гемоглобина должен быть скорректирован с помощью переливания эритроцитарной массы или цельной крови в объеме, который позволяет ожидать увеличения данного показателя на 1 г/дл.
Тип 3-Б:
– открытое кровотечение со снижением уровня гемоглобина ≥5 г/дл (при условии, что последнее связано с кровотечением). Уровень гемоглобина должен быть скорректирован путем переливания эритроцитарной массы или цельной крови в объеме, который позволяет ожидать увеличения данного уровня на 1 г/дл;
– тампонада сердца;
– кровотечение, требующее хирургического вмешательства для контроля состояния (за исключением стоматологических/носовых/кожных/геморроя);
– кровотечение, требующее введения вазоактивных веществ.
Тип 3-С:
– интракраниальное кровоизлияние (не включает микрокровоточивость), подтвержденное на вскрытии или при проведении визуализирующего исследования либо люмбальной пункции;
– периорбитальное кровотечение, приводящее к ухудшению зрения.
Тип 4: кровотечение, связанное с АКШ:
– периоперативное внутричерепное кровотечение в течение 48 ч;
– необходимость повторной стернотомии для контроля кровотечения;
– трансфузия ≥5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48-часового периода;
– кровотечение из дренажной трубки ≥2 л в течение 24-часового периода;
– кровотечение, которое происходит во временной привязке к АКШ (в течение 48-часового периода), но не отвечает критериям 3 и 4 типа, не будет классифицировано как событие.
Тип 5: фатальное кровотечение – кровотечение, которое непосредственно приводит к летальному исходу без другой объяснимой причины. Фатальные кровотечения классифицируются как определенные или вероятные следующим образом.
– Возможное фатальное кровотечение (тип 5а) – кровотечение, которое клинически подозревается в качестве причины смерти, но не наблюдалось непосредственно, не подтверждено на вскрытии или не визуализировано другими способами.
Дефиниции, характеризующие необходимую скорость стабилизации ситуации:
– не ургентная – восстановительные мероприятия необязательны либо планируются на период более 12-24 ч;
– ургентная (без кровотечения – хирургическое вмешательство) – восстановительные мероприятия должны быть проведены в течение 6-12 ч;
– ургентная (с кровотечением) – восстановительные мероприятия проводятся незамедлительно.
Кровотечения, требующие трансфузионной терапии или хирургического вмешательства, либо исходом которых является госпитализация или смерть, классифицируются как значимые. Эти кровотечения требуют немедленной отмены антикоагулянтов. Основные принципы ведения пациентов с кровотечениями, связанными с приемом антитромботических средств, обозначены аббревиатурой HASHTI.
Hold further doses of anticoagu lant – принятие решения о прерывании приема и дозе антикоагулянта. Consider Antidote – выбор антидота.
Supportive treatment – выбор поддерживающей терапии:
– восполнение объема, инотропные средства, если есть необходимость;
– оптимальная оксигенация.
Haemostatic measure – меры по ликвидации кровотечения:
– локальные средства ликвидации кровотечения (фибриновый клей, герметик, гемостатические агенты, локальное использование аминокапроновой или транексамовой кислоты);
– системные гемостатические средства (внутривенное использование транексамовой кислоты);
– хирургическое вмешательство;
– интервенционная радиология, эмболизация и т.д.
Transfusion – трансфузия:
– эритроцитарной массы, криопреципитата, свежезамороженной плазмы;
– концентраты факторов VIIa, протромбина, протромбинового комплекса.
Investigate for bleeding source – индикация источника кровотечения.
Стратегия ведения пациентов на фоне антитромбоцитарной терапии
Антитромбоцитарные препараты:
– ингибиторы ЦОГ-1 – АСК, дипиридамол;
– ингибиторы P2Y12-рецепторов – клопидогрель, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор;
– ингибиторы GPIIb/IIIа-рецепторов – эптифибатид, тирофибан.
1. Период полувыведения:
– клопидогрель, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор – 7-10 ч;
– низкая доза АСК (100-150 мг/сут) – 2-4,5 ч;
– высокая доза АСК (более 4000 мг) – 15-30 ч.
2. Обратимость эффекта: АСК, клопидогрель, тиклопидин, прасугрел ингибируют функцию тромбоцитов необратимо, на весь период жизни клеток. Длительность эффекта – 7-10 дней, до образования новой генерации тромбоцитов:
– тикагрелор обратимо ингибирует агрегационную активность тромбоцитов, после выведения препарата функция тромбоцитов восстанавливается. Период полувыведения препарата и активных метаболитов – 7-9 ч.
3. Циркулирующие в крови препараты могут ингибировать функцию вводимых инфузионно тромбоцитов.
4. При назначении препаратов необходимо учитывать длительность действия:
– риск окклюзии коронарного металлического стента в течение 3 мес после установки;
– при установке покрытого стента длительность периода потенциального риска окклюзии увеличивается до 1 года;
– в случае сомнительной эффективности антитромбоцитарной терапии необходима консультация кардиолога;
– во многих случаях риск развития повторных тромбозов превышает риск потенциальных кровотечений.
Кровотечение на фоне терапии НОАК
Прежде чем принять решение о тактике ведения пациента, необходимо:
1. Уточнить время последнего приема препарата.
2. Оп ределить уровень креатинина (клиренс), гемоглобина, лейкоцитов.
3. Определить показатели коагулограммы. На сегодняшний день в стадии клинических испытаний находятся специфические антидоты НОАК.
Идаруцизумаб представляет собой гуманизированный фрагмент моноклонального антитела, сродство которого к дабигатрану в 350 раз превышает сродство дабигатрана к тромбину. Идаруцизумаб и идаруцизумаб-дабигатрановые комплексы выводятся почками, как дабигатран. После внутривенного введения период полужизни идаруцизумаба составляет около 45 мин у пациентов с нормальной функцией почек. Его эффективность и безопасность в настоящее время оцениваются в III фазе исследования REVERSE-AD с участием пациентов, нуждающихся в срочной нейтрализации эффекта дабигатрана. Идаруцизумаб вводится в дозе 5 г в виде двух внутривенных болюсов по 2,5 г каждый. Препарат вводят в течение 5-10 мин с интервалом между введениями 15 мин. Эффективность нейтрализующего эффекта препарата оценивается на основании результатов лабораторных исследований тромбинового времени и экаринового теста. Результаты обследования первых 90 пациентов показали высокую эффективность идаруцизумаба: через 4 ч после введения препарата эффект был достигнут у 100% больных. В течение нескольких дней после введения у 5 пациентов развились нефатальные тромботические осложнения.
Андексанет альфа представляет собой рекомбинантную модифицированную молекулу Xa фактора. Андексанет служит для нейтрализации эффекта пероральных ингибиторов Xa фактора. При исследовании препарата с участием здоровых добровольцев в возрасте 50-75 лет внутривенное болюсное введение андексанета в дозе 400 или 800 мг в 90% случаев позволяло достичь нейтрализации активности апиксабана и ривароксабана. Более устойчивый эффект наблюдался в случае, когда после болюсного введения продолжалась 2-часовая внутривенная инфузия андексанета в дозе 4 и 8 мг/мин соответственно. Эффективность и безопасность андексанета для контроля серьезных кровотечений у пациентов, получавших ривароксабан, апиксабан и эндоксабан, изучаются в исследовании ANNEXA-4.
Цирапарантаг (PER977)
Синтетическая катионная молекула цирапарантаг потенциально рассматривается как универсальный антидот для всех классов антикоагулянтов, включая НМГ и НОАК. На сегодняшний день продолжаются исследования I фазы по изучению эффективности молекулы для нейтрализации антикоагулянтного эффекта различных представителей группы НОАК.
Потенциальные показания к назначению антидотов
Использование антидотов не является частью обязательной программы при предотвращении либо остановке кровотечения и ограничено следующими ситуациями.
Показания для использования
1. Жизнеугрожающие кровотечения: интракраниальное, симптомное либо прогрессирующее экстрадуральное кровотечение, кровотечение в сложной для проведения компенсационных мероприятий зоне.
2. Кровотечение в недоступном месте либо в критическом органе: интраспинальное, перикардиальное, интраорбитальное, легочное, ретроперитонеальное, внутримышечное с синдромом сдавления.
3. Персистирующее массивное кровотечение, несмотря на принимаемые меры, либо высокий риск повторного кровотечения в связи с нарушением выведения или введенной избыточной дозой НОАК.
4. Необходимость ургентного хирургического вмешательства, ассоциированного с высоким риском развития кровотечения, которое не может быть отсрочено до момента полного выведения препарата.
5. Срочное хирургическое вмешательство у пациентов с высоким риском перипроцедурального кровотечения (нейрохирургические вмешательства, люмбальные пункции, операции на сердце, печени и других крупных органах). Антидоты потенциально полезны при необходимости ургентного хирургического вмешательства у пациентов с острой почечной недостаточностью. Не используются при:
• гастроинтестинальных кровотечениях, поддающихся остановке с помощью локальных мероприятий;
• высоком уровне антикоагулянта, не осложненном кровотечением;
• возможности отсрочки хирургического вмешательства до естественного выведения антикоагулянта из организма.
Лабораторные исследования
Для решения вопроса о целесообразности применения антидотов и наличии причинно-следственной связи кровотечения с приемом НОАК необходимо придерживаться следующей тактики:
– уточнение времени приема препарата;
– определение клиренса креатинина.
Применение антидота не целесообразно, если время, прошедшее после приема последней дозы, превышает 24 ч у пациентов с нормальной функцией почек. Исключением из данного правила являются случаи ургентного жизнеугрожающего кровотечения (интракраниального), расслаивающих аневризм аорты и т.д. у пациентов, принимавших НОАК. У этой категории больных антидот может быть введен до оценки лабораторных показателей. При клиренсе креатинина <30 мл/мин желательно определение уровня препарата в крови либо проведение тестов, характеризующих специфические изменения коагулограммы. Это же касается случаев, когда время последнего приема препарата составляет менее 24 ч.
Большое значение имеет определение лабораторных показателей коагулограммы при необходимости дифференцировки принятого препарата в случае, когда пациент находится без сознания либо не может точно назвать принимаемый препарат.
Различное влияние НОАК на стандартные показатели коагулограммы – протромбиновое время, активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) и тромбиновое время (табл. 8) – позволяет с высокой степенью вероятности отличить блокатор Ха фактора от ингибитора тромбина и вовремя принять необходимые меры для остановки кровотечения.
Существуют более специфические тесты для количественной оценки концентрации лекарственного средства. К ним относятся хромогенный анализ экаринового времени для дабигатрана и хромогенный анализ анти-FXa для ривароксабана, апиксабана и эдоксабана. К сожалению, такие исследования доступны только в крупных специализированных лабораториях, однако они важны для пациентов с тяжелыми кровотечениями, поскольку выявленная концентрация лекарственного средства, соответствующая >50 нг/мл, оправдывает назначение антидота без необходимости проведения дополнительных обследований.
Таким образом, обобщенные и представленные в статье данные свидетельствуют о наличии достаточно четких алгоритмов профилактики и лечения кровотечений у пациентов, получающих антитромботическую терапию. Это является показателем возможности минимизации риска развития осложнений данного вида терапии и дополнительным аргументом в пользу необходимости ее назначения.