25 вересня, 2016
Выбор антикоагулянта для длительной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и коморбидностью
По материалам VI научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины (19-20 мая, г. Киев)
Фибрилляция предсердий (ФП) – одно из самых распространенных нарушений ритма. ФП является независимым фактором пятикратного увеличения риска возникновения ишемического инсульта по механизму кардиоартериальной тромбоэмболии. Большинству пациентов с ФП показана длительная антикоагулянтная терапия для профилактики ишемического инсульта. Однако в реалиях клинической практики пациенты с ФП, как правило, имеют сопутствующие заболевания, которые могут влиять и даже ограничивать выбор как антиаритмических препаратов, так и оральных антикоагулянтов.
Сопредседатель Ассоциации аритмологов Украины, руководитель отдела нарушений ритма сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Сергеевич Сычев в содержательной лекции осветил вопросы выбора терапии для пациентов с ФП и коморбидностью.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП (Paulus Kirchhof et al., 2016) у пациентов с клапанной ФП при наличии искусственных клапанов сердца или митрального стеноза средней и тяжелой степени тяжести единственным одобренным препаратом для профилактики инсульта является варфарин. Доказательства эффективности антитромбоцитарной монотерапии в предотвращении инсульта при ФП очень ограничены. Доказано, что лечение антагонистами витамина К является более эффективным в профилактике инсульта, системной эмболии, инфаркта миокарда и сосудистой смерти по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (ацетилсалициловая кислота + клопидогрель).
Таким образом, антитромбоцитарная терапия не может быть рекомендована для профилактики инсульта у пациентов с ФП.
У пациентов с ФП и риском развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 баллов препаратами выбора являются новые оральные антикоагулянты (НОАК) или варфарин. При сумме баллов 1 назначение оральных антикоагулянтов может быть рассмотрено (Paulus Kirchhof et al., 2016).
В Украине доступны три препарата класса НОАК: прямые ингибиторы фактора свертывания Xа – ривароксабан и апиксабан, а также прямой ингибитор тромбина – дабигатран.
В трех основных исследованиях НОАК для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП (ROCKET-AF, RE-LY, ARISTOTLE) препаратом сравнения служил варфарин, а в исследовании AVERROES апиксабан сравнивали с ацетилсалициловой кислотой. Ривароксабан, дабигатран и апиксабан не уступали варфарину по эффективности в предотвращении инсультов, но значительно реже вызывали опасные кровотечения, в первую очередь – внутричерепные кровоизлияния и геморрагические инсульты (C.T. Ruff, 2014).
Кроме того, апиксабан в исследовании AVERROES продемонстрировал значительное превосходство над АСК в отношении снижения риска инсультов и тромбоэмболий (на 55%) без повышения риска больших кровотечений, в связи с чем исследование было досрочно остановлено.
Прямых сравнительных исследований НОАК не проводилось, поэтому мы не можем утверждать, что какой-либо препарат данного класса безопаснее или эффективнее остальных. Можно говорить только о тех преимуществах, которые были показаны для каждого из препаратов в исследованиях у определенных категорий пациентов.
Апиксабан в исследовании ARISTOTLE у пациентов с ФП продемонстрировал достоверные преимущества перед варфарином в снижении риска инсульта и системных эмболий на 21% (p=0,01), а также частоты крупных кровотечений на 31% (p<0,001). Кроме того, для апиксабана получены уникальные данные о снижении смертности от всех причин на 11% (p=0,047) (C.B. Granger et al., 2011).
Эти результаты очень важны, особенно учитывая, что участники исследования ARISTOTLE имели ряд сопутствующих заболеваний: инфаркт миокарда в анамнезе был у 14,5% больных группы апиксабана, перенесенный инсульт или системная эмболия – у 19,2%, сахарный диабет – у 25%, артериальная гипертензия – у 87%, сердечная недостаточность – у 35,5% пациентов.
Необходимо помнить, что НОАК – это разные молекулы с разными параметрами фармакокинетики. Существенные различия в путях метаболизма и выведения имеют значение при выборе антикоагулянта для пациентов с сопутствующими заболеваниями, нарушающими функцию почек или печени. Нарушенная функция почек способствует повышению концентрации антикоагулянта в плазме крови и, соответственно, повышает риск развития кровотечений. Дабигатран выводится из организма почками на 80%, ривароксабан – на 35%, апиксабан с показателем 27% характеризуется наименьшей зависимостью от почечного пути экскреции. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин нельзя применять дабигатран, а следует отдавать предпочтение препаратам с альтернативными путями выведения – ривароксабану и апиксабану. Благодаря нескольким путям метаболизации и элиминации (почками, с участием ферментов системы цитохрома CYР450 в печени, путем секреции в кишечник) апиксабан эффективно выводится из организма при нарушениях одного из путей.
Целью субанализа исследования ARISTOTLE была оценка эффективности и безопасности апиксабана в сравнении с варфарином у пациентов с ФП в зависимости от функции почек. В исследование ARISTOTLE было включено 222 больных со сниженной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Из них у тех пациентов, у которых применяли апиксабан, по сравнению с принимавшими варфарин, риск возникновения инсульта и системных тромбоэмболий уменьшался на 71% (относительный риск 0,29; 95% доверительный интервал 0,08-1,07), а риск развития больших кровотечений – на 65% (ОР 0,35; 95% ДИ 0,14-0,86) (Hohnloser et al., 2012).
Снижение дозы апиксабана – с 5 мг до 2,5 мг два раза в сутки рекомендовано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) и больным с уровнем сывороточного креатинина ≥133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст старше 80 лет или масса тела <60 кг.
Запомнить эти критерии помогает правило «АВС»: Age (возраст), Body mass (масса тела), Creatinine (креатинин в сыворотке крови).
Известно, что, с одной стороны, с возрастом увеличивается количество и тяжесть сопутствующих заболеваний. У пациентов пожилого и старческого возраста наблюдается физиологическое снижение функции печени и почек. С другой стороны, около 70% пациентов с ФП – это лица в возрасте 65-85 лет, и почти 30% из них – старше 80 лет (Feinberg et al., 1995). Кроме того, ряд исследований демонстрируют недостаточное лечение пожилых пациентов антикоагулянтами. Сомнения врачей относительно увеличения риска возникновения кровотечений у пациента пожилого возраста будут наиболее сильными барьерами для назначения антикоагулянтной терапии (Pugh et al., 2011).
В ходе проведенного субанализа исследования ARISTOTLE были оценены эффективность и безопасность апиксабана в зависимости от возраста пациентов (S. Halvorsen et al., 2014). Из 18 201 участника исследования ARISTOTLE 5678 (31%) были в возрасте 75 лет и старше, 2436 пациентов (13%) – 80 лет и старше. Независимо от назначенной терапии у пациентов старших возрастных групп чаще происходили все сердечно-сосудистые события. Показано, что у больных старше 80 лет, которые принимали апиксабан, по сравнению с пациентами, которые получали варфарин, риск возникновения инсульта и системных тромбоэмболий был меньше на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,51-1,29), а риск развития больших кровотечений – ниже более чем на треть (на 34%) (ОР 0,66; 95% ДИ 0,48-0,90).
На фоне терапии апиксабаном по сравнению с варфарином достоверно меньшей – на 65% была частота внутричерепных кровоизлияний у пациентов подгруппы в возрасте 65-74 года и на 66% – у пациентов ≥75 лет.
У большинства пациентов старше 75 лет (89%) была нарушена функция почек. Преимущества апиксабана в сравнении с варфарином сохранялись при любых показателях скорости клубочковой фильтрации, а также при назначении апиксабана 2,5 мг дважды в сутки, рекомендованной для пациентов с почечной недостаточностью.
Таким образом, все преимущества апиксабана перед варфарином, показанные в общей популяции исследования ARISTOTLE (снижение частоты инсульта или системной эмболии, риска кровотечений и смертности) последовательно подтвердились у пациентов всех возрастных подгрупп, в том числе старше 75 лет. При этом доза 2,5 мг два раза в сутки, назначенная пациентам старше 80 лет, с низкой массой тела или с почечной недостаточностью, так же эффективно предотвращала инсульты и большие кровотечения, как и доза 5 мг два раза в сутки (S. Halvorsen et al., 2014).
Резюмируя представленные данные, можно заключить, что накоплена достаточная доказательная база для апиксабана у пациентов с неклапанной ФП и коморбидностью. Терапия апиксабаном у пациентов с ФП снижает не только частоту развития инсульта и системной эмболии, но и общей смертности при лучшем профиле безопасности по сравнению с варфарином. Данные преимущества сохраняются у пациентов с нарушенной функцией почек и у лиц старших возрастных групп.
Подготовил Дмитрий Молчанов
Статья напечатана при поддержке Представительства «Файзер Эйч. Cи. Пи. Корпорейшн» в Украине.
WUKAPI0316025