2 липня, 2016
Тромбозы и эмболии в практике кардиолога: нерешенные проблемы и новые подходы
19 апреля в г. Киеве состоялась интерактивная сессия «Современные подходы к антитромботической терапии» с участием в режиме конференц-связи врачебных аудиторий в городах Днепропетровске, Львове, Одессе и Харькове. Организаторами научного события выступили Ассоциация кардиологов Украины, Ассоциация
по неотложной кардиологии, Ассоциация исследователей Украины и Международная школа по тромбозам и эмболиям. Работу сессии открыл приветственным словом академик НАМН Украины, Президент Ассоциации кардиологов Украины, директор ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко.
Главным событием стала лекция зарубежного гостя – профессора клинической кардиологии Джона Камма (медицинская школа Университета св. Георгия, г. Лондон, Великобритания). Профессор Камм – почетный член и член правления ряда международных профессиональных обществ, в том числе Европейского общества кардиологов, соавтор рекомендаций и национальных стандартов по диагностике и лечению аритмий, острого коронарного синдрома (ОКС). В содержательной лекции авторитетный ученый прокомментировал некоторые противоречивые вопросы профилактики тромбоэмболизма, связанного с фибрилляцией предсердий (ФП).
По данным многочисленных эпидемиологических исследований, в популяциях развитых стран сохраняется тенденция к росту распространенности ФП – отмечается двукратное повышение этого показателя каждые 50 лет, что объясняется увеличением продолжительности жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и постарением населения. Вместе с тем не известно точное количество лиц с ФП, поскольку эта аритмия часто протекает бессимптомно и имеет непостоянный характер. Поэтому мы должны при любой возможности использовать простые методы скрининга на наличие ФП – оценивать пульс и выполнять электрокардиографию у всех пациентов старше 65 лет, что отражено в действующих европейских рекомендациях.
Как известно, наличие ФП ассоциируется с повышенным риском развития ишемического инсульта (ИИ) и других тромбоэмболических осложнений. Для оценки этого риска была разработана простая клиническая шкала, которая претерпела несколько модификаций и сегодня известна как CHA2DS2-VASc. Каждому из факторов риска развития инсульта присваивается 1 или 2 балла: женский пол (1 балл), возраст 65-74 года (1 балл) или ≥75 лет (2 балла), гипертензия (1 балл), застойная сердечная недостаточность – СН (2 балла), сахарный диабет (1 балл), перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или тромбоэмболия в анамнезе (2 балла), заболевания сосудов (ишемическая болезнь сердца – ИБС, расслоение аорты, заболевания периферических артерий – 1 балл). Оценки по этой шкале хорошо коррелируют с показателями частоты инсультов, полученными в эпидемиологических исследованиях (G.Y.H. Lip et al., 2009; J.B. Olesen et al., 2011). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП (ESC, 2012) при оценке по шкале CHA2DS2-VASc 0 баллов (мужчина моложе 65 лет с изолированной ФП без дополнительных факторов риска) антитромботическая терапия не показана, так как риск развития инсульта у таких пациентов минимален – от 0 до 0,78% в год. Если оценка по шкале CHA2DS2-VASc составляет ≥2 баллов, однозначно показана профилактика инсульта с помощью оральных антикоагулянтов, поскольку риск развития инсульта составляет ≥3% в год. Противоречия возникают в вопросах ведения пациентов с промежуточным риском.
Как вести пациентов с оценкой 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc?
1 балл по шкале CHA2DS2-VASc соответствует риску развития инсульта от 1,3 до 2,01% в год. Рекомендации ESC для этой группы пациентов сформулированы не так категорично: «рассмотреть возможность приема оральных антикоагулянтов, основываясь на оценке риска возникновения геморрагических осложнений и принимая во внимание предпочтения пациента». Пороговое значение годового риска, при котором польза от назначения антикоагулянтов начинает преобладать над риском, при назначении антагонистов витамина К – АВК (например, варфарина) составляет 1,7% в год, а для новых оральных антикоагулянтов (НОАК) этот порог еще ниже – 0,9% в год. Различия обусловлены меньшим риском развития осложнений антикоагуляции, то есть кровотечений, при использовании новых препаратов по сравнению с АВК. Таким образом, пациенты с оценкой 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc (риск развития инсульта от 1,3 до 2,01% в год) действительно могут получить пользу от антикоагулянтной терапии при отсутствии противопоказаний. Тем не менее величина риска, при которой следует назначать антикоагулянты, остается предметом дискуссий. Так, по данным шведского национального реестра, включившего более 140 тыс. пациентов с ФП (L. Friberg et al., 2015), годовая частота ИИ у лиц с оценкой 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc составила 0,6% в год, а всех тромбоэмболических событий вместе взятых (ИИ, ТИА, тромбоэмболии легочной артерии – ТЭЛА) – 0,9% в год, что соответствует пограничному соотношению польза/риск для НОАК. Поэтому у пациентов с оценкой 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc следует учитывать, какой из факторов риска формирует этот балл. Например, пациенты старше 65 лет или пациенты с застойной СН должны рассматриваться как потенциальные кандидаты на проведение антикоагулянтной терапии.
Из-за этого противоречия в оценках риска по шкале CHA2DS2-VASc продолжается поиск дополнительных критериев для принятия решения о назначении антикоагулянтов. По данным исследования RE-LY, в котором изучали эффективность терапии дабигатраном по сравнению с варфарином, уровни тропонина и натрийуретического пептида (NT-proBNP) достоверно коррелировали с частотой инсульта и других тромбоэмболических событий (Z. Hijazi et al., 2012). Было предложено скомбинировать эти биомаркеры с наиболее ценными клиническими критериями. В результате появилась новая шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП – шкала BEST. В ней учитываются анамнез инсульта, уровни NT-proBNP, тропонина I и возраст пациента. В настоящее время шкала проходит валидизацию в клинических исследованиях.
Означает ли оценка 0 баллов по шкале CHA2DS2-VASc отсутствие риска?
Согласно действующим рекомендациям врачи не должны назначать таким пациентам антикоагулянтную терапию. Однако по данным реестра PINNACLE, который ведется Американской коллегией кардиологов и включает сведения об около 360 тыс. больных с ФП, практически каждый второй пациент с оценкой по шкале CHA2DS2-VASc 0 баллов получает антикоагулянты. Решение о назначении антикоагулянтной терапии врачи принимают исходя из возраста больного (несмотря на то что он составляет <65 лет) и наличия у него избыточной массы тела (J.C. Hsu et al., 2015). И хотя ожирение не входит в оценочные шкалы, согласно данным некоторых реестров повышенный индекс массы тела действительно ассоциируется с риском развития инсульта.
Как выбирать оральный антикоагулянт?
В этой части лекции профессор Канн прокомментировал общие и отличительные характеристики НОАК. Они представлены в таблице.
Общие свойства НОАК
• Быстрота действия: антикоагуляция достигается через 1-4 ч после приема дозы НОАК в отличие от варфарина, эффект от применения которого устанавливается в течение нескольких дней или недель.
• Короткий период полувыведения (12-14 ч), что намного меньше, чем у варфарина (5 дней).
На практике это означает, что, начиная принимать НОАК, пациент сразу же получает защиту от тромбозов, но прекращая прием препарата, он эту защиту так же быстро теряет. Поэтому важно не пропускать прием очередной дозы, чтобы обеспечить постоянное состояние гипокоагуляции.
• В выведении НОАК через слизистые оболочки (в кишечнике, мочеполовой системе, носовой полости) участвует транспортный Р-гликопротеин. Поэтому местные кровотечения чаще возникают при приеме НОАК, чем варфарина.
Различия между НОАК
Именно они имеют значение при выборе препарата для конкретного пациента.
• Пути выведения.
Дабигатран выводится почками на 80%, другие НОАК – примерно на 30%. С другой стороны, метаболизм апиксабана и ривароксабана намного сильнее, чем дабигатрана, и зависит от работы ферментных систем печени. Это следует учитывать при выборе препарата для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Кроме того, скорость выведения почками определяет длительность поддержания терапевтической концентрации препарата в крови, а значит, и постоянство профилактического эффекта. Например, у пациентов с нормальным клиренсом креатинина (>80 мл/мин) профилактический эффект эдоксабана в отношении инсульта в дозах 30 и 60 мг/сут оказался менее выраженным, чем у варфарина, а по мере снижения клиренса креатинина преимущества эдоксабана в профилактике инсульта возрастали.
• Режим приема: один или два раза в сутки. Однократный прием препарата, безусловно, удобнее и может компенсировать забывчивость пациента.
Сравнительные исследования НОАК не проводились. Как же выбрать оптимальный препарат для пациента? Следует обратить внимание на профили побочных эффектов и результаты исследований в различных подгруппах больных. Например, пациентам с хроническими заболеваниями почек не подходит дабигатран, а остальные НОАК необходимо применять в низких дозах: 2,5 мг апиксабана, 15 мг ривароксабана и 30 мг эдоксабана. Пациентам с высоким риском кровотечений (оценка по шкале HAS-BLED >3 баллов) следует назначать препараты, которые продемонстрировали самую низкую частоту геморрагических осложнений, – апиксабан, дабигатран 110 мг или эдоксабан.
Насколько НОАК эффективнее и безопаснее варфарина?
Результаты метаанализа четырех исследований эффективности тромбопрофилактики с участием более 71 тыс. пациентов с ФП (RE-LY c дабигатраном, ROCKET-AF с ривароксабаном, ARISTOTLE с апиксабаном и ENGAGE TIMI 48 c эдоксабаном) подтвердили достоверное преимущество НОАК перед варфарином в снижении общей смертности: дополнительно на 10%, а относительно плацебо – на 33%. Частота геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний в группах НОАК (объединенные данные) была наполовину ниже, чем в группах варфарина (C. Ruff et al., 2014). Частота желудочно-кишечных кровотечений в группах НОАК, наоборот, была выше, чем в группах варфарина, – на 25%. Только апиксабан в исследовании ARISTOTLE обеспечивал снижение частоты желудочно-кишечных кровотечений. Что касается профилактики ИИ, то, по данным метаанализа, применение НОАК практически не улучшает результат, полученный на фоне приема варфарина. Однако есть и исключение: при использовании дабигатрана в исследовании RE-LY отмечено снижение частоты ИИ.
Опираясь на данные этого метаанализа, авторы ряда рекомендаций считают назначение НОАК более предпочтительным по сравнению с применением варфарина у пациентов с неклапанной ФП. Это отражено в европейских, канадских рекомендациях, руководстве Американской коллегии торакальных врачей (АССР), а также в японских и азиатско-тихоокеанских рекомендациях.
Изменения в рекомендациях влияют на реальную практику. По данным международного регистра GARFIELD-AF, который ведется с 2010 г. и на сегодняшний день включает сведения о почти 40 тыс. пациентов
с ФП, частота решений врачей о начале антикоагулянтной терапии препаратами класса НОАК повысилась с 4,2% в первой когорте (2010-2011 гг.) до 37,0% в последней включенной в анализ когорте пациентов (2014-2015 гг.). На этом фоне частота назначений варфарина и ацетилсалициловой кислоты (АСК) постепенно снижается. Однако общий охват терапией не увеличивается: 12,4% пациентов с ФП до сих пор не получают никакой тромбопрофилактики, несмотря на то что частота назначений всех антикоагулянтов за 5 лет возросла с 57,5 до 71,0% (рис. 1).
Какова вероятность того, что пациент с ФП будет принимать назначенный антикоагулянт?
Низкая приверженность к приему назначенной терапии является актуальной клинической проблемой, и антикоагулянты – не исключение. Ретроспективный анализ страховых баз данных, выполненный в США, показал, что в течение первого года терапию варфарином прекращают более 60% пациентов. В этом отношении НОАК обладают определенными преимуществами: апиксабан прекращали принимать менее 40% пациентов.
Кроме низкой приверженности, существует проблема пропуска приема очередной дозы, а это чревато потерей профилактического эффекта, ведь всем НОАК свойственны небольшие периоды полувыведения. Анализ обращений в аптеки с рецептами на дабигатран, проведенный в когорте 5376 пациентов с 2010 по 2012 г., показал, что каждый третий пациент получал препарат в количестве, не покрывающем 80% дней приема, и в этой подгруппе уже в первый год отмечалось увеличение частоты случаев инсультов и повышение уровня общей смертности на 13% (S. Shore et al., 2015).
Как часто возникают кровотечения при приеме НОАК?
Недооцененный риск кровотечений на фоне приема НОАК, в частности дабигатрана, стал поводом для скандальных разоблачений в 2013 г., которые приобрели общественный резонанс в США. Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA) было инициировано исследование профиля пользы и риска этого препарата, основанное на данных 134 тыс. пользователей страховой программы Medicare. Исследование подтвердило повышение риска больших гастроинтестинальных кровотечений на 28% на фоне приема дабигатрана по сравнению с применением варфарина, несмотря на явные преимущества в профилактике геморрагического инсульта и снижение общей смертности на 14% (D.J. Graham et al., 2014). Принимая во внимание повышение частоты кровотечений, наблюдаемое в исследовании RE-LY и вышеупомянутом метаанализе (C. Ruff et al.), угроза развития кровотечений при приеме НОАК действительно существует. Вместе с тем заслуживает внимания сравнение результатов исследования ROCKET-AF и исследования эффективности и безопасности терапии ривароксабаном в реальной практике – XANTUS (A.J. Camm et al., 2015). По данным исследования ROCKET-AF, у пациентов с высоким риском развития инсульта (3,5 балла по шкале CHADS2, 55% из которых имели перенесенный инсульт в анамнезе) большие кровотечения возникали с частотой 3,6 случая на 100 пациенто-лет лечения ривароксабаном. Согласно данным исследования XANTUS в реальной практике у пациентов с риском развития инсульта 2 балла и долей перенесенного инсульта 19% частота больших кровотечений была меньшей – 2,1 случая на 100 пациенто-лет. Таким образом, геморрагический риск в реальной практике даже уменьшился. Также существенно снизилась частота инсультов, внутричерепных кровоизлияний и желудочно-кишечных кровотечений.
Как вести пациента, которому одновременно показана антикоагулянтная и антиагрегантная терапия?
Этот вопрос является самым дискуссионным и вызывает много противоречий, но очень важен для практики. Например, пациент с ФП уже принимает варфарин для профилактики инсульта. Но он страдает ИБС, и на определенном этапе требуется плановая реваскуляризация миокарда или развивается инфаркт миокарда, после которых показана двойная антиагрегантная терапия клопидогрелем и АСК.
В исследовании WOEST сравнивались результаты двойной (варфарин + клопидогрель) и тройной терапии (варфарин + клопидогрель + АСК) у пациентов, которым выполняли стентирование коронарных артерий (ФП у 69% участников). Частота кровотечений на фоне тройной терапии увеличилась по сравнению с двойной терапией, что не удивительно. Не лучше выглядят
и результаты, полученные в отношении вторичных конечных точек: в группе тройной терапии чаще регистрировали инфаркты, инсульты, тромбозы стента (M.J.W. Dewilde et al., 2013). Несмотря на то что это было небольшое исследование, его результаты заставили сомневаться в целесообразности назначения тройной терапии. Однако экспертные общества в своих рекомендациях предлагают для практики довольно сложные схемы терапии, начиная с тройной. Так, в консенсусе ESC/EHRA/EAPCI (G.Y.H. Lip et al., 2014) по антитромботической терапии у пациентов с неклапанной ФП, у которых развивается ОКС или выполняется чрескожное вмешательство (ЧКВ) на коронарных артериях, предписано назначать тройную терапию: оральный антикоагулянт + клопидогрель 75 мг/сут + АСК 75-100 мг/сут. То есть, если пациент уже принимал антикоагулянт по поводу ФП, присоединяется антиагрегантная терапия. Длительность тройной терапии зависит от величины риска кровотечений, определяемой по шкале HAS-BLED: 6 мес при оценке 0-2 балла и 4 мес при оценке ≥3 баллов. После этого до 1 года рекомендуется продолжить двойную терапию (антикоагулянт + клопидогрель или АСК), а по истечении этого срока – оставить пациента на пожизненной терапии оральным антикоагулянтом.
Несколько иная схема предлагается в недавно обновленном практическом руководстве EHRA (H. Heidbuchel et al., 2015) по антитромботической терапии у пациентов с ФП, у которых развивается ОКС или выполняется ЧКВ. Лектор настоятельно рекомендует ознакомиться с этим документом. Длительность тройной терапии после выписки различается в зависимости от того, выполнялось ли плановое стентирование (1 мес), или по поводу ОКС (до 6 мес). Кроме того, выделены дополнительные критерии сокращения или продления комбинированной терапии (рис. 2).
Действительно ли нет альтернативы варфарину у пациентов с клапанной ФП?
Под клапанной ФП следует понимать только ФП, которая развивается у пациентов с выраженным митральным стенозом или протезированными механическими клапанами сердца. Исследование RE-ALIGN,
в котором сравнивали терапию дабигатраном и варфарином у пациентов с механическими клапанами, было досрочно остановлено после набора 252 участников из-за очевидного роста частоты случаев тромбоэмболических событий и кровотечений в группе дабигатрана (J.W. Eikelboom et al., 2013). В одной из последних публикаций, посвященных вопросам выбора антикоагулянтов для разных категорий пациентов с ФП (H.C. Diener et al., 2016), авторы отмечают безальтернативность варфарина в случаях механических клапанов или митрального стеноза из-за отсутствия доказательной базы для НОАК. В то же время у пациентов с любой другой клапанной патологией, например с недостаточностью митрального, аортального или трехстворчатого клапанов, аортальным стенозом, а также с биопротезами клапанов можно использовать для тромбопрофилактики любой из оральных антикоагулянтов.
К первой линии авторы относят ривароксабан и апиксабан, ко второй – дабигатран и эдоксабан.
В ходе метаанализа исследований III фазы всех НОАК, кроме эдоксабана, в сравнении с варфарином не обнаружены достоверные различия в частоте инсультов и кровотечений у пациентов с или без клапанной патологии сердца (S.H. Hohnloser, R.D. Lopes, 2014). Исключением стала более высокая частота кровотечений у пациентов с клапанной патологией сердца на фоне терапии ривароксабаном (р=0,034 в сравнении с пациентами без патологии клапанов). Этому на сегодня нет объяснения. Недавно на конгрессе Американской коллегии кардиологов были оглашены результаты аналогичного анализа по эдоксабану: частота инсультов и общая смертность у пациентов с или без клапанной патологии сердца не отличались на фоне приема указанного препарата (G. Renda et al., 2016).
Является ли ФП маркером вероятности или механизмом повышения риска развития инсульта?
Если ФП – это механизм развития инсульта, то его устранение должно приводить к снижению риска. В ряде исследований показано, что у пациентов с пароксизмальной ФП риск инсульта ниже, чем при постоянной форме аритмии. В канадском наблюдательном популяционном исследовании сравнивали частоту инсультов в 16 325 парах пациентов, тщательно подобранных по всем характеристикам и отличавшихся только стратегией лечения ФП. Стратегия контроля ритма ассоциировалась с уменьшением частоты инсультов на 23% по сравнению со стратегией контроля частоты сердечных сокращений (M.A. Tsadok et al., 2013). По данным ретроспективного анализа с участием 37 908 пациентов, абляция субстрата ФП ассоциировалась с существенным снижением частоты инсульта в последующие 3 года независимо от величины риска по шкале CHADS2 по сравнению с пациентами, которым абляция не проводилась (J.T. Bunch et al., 2013). Однако следует отметить, что в проспективных исследованиях этот вопрос не изучался. С другой стороны, анализируя результаты ряда исследований, можно заключить, что те факторы, которые повышают риск развития инсульта у пациентов с ФП, повышают его и у пациентов без ФП. Иными словами, ФП является одним из многочисленных факторов риска, которые в совокупности формируют общую вероятность мозговой катастрофы.
Член-корреспондент НАМН Украины, президент Украинской ассоциации по неотложной кардиологии, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко посвятил свою лекцию проблеме венозного тромбоэмболизма (ВТЭ).
Понятие ВТЭ на сегодняшний день включает два состояния – тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА, причиной которых являются соответственно окклюзия вены образовавшимся в ней тромбом или эмболизация легочных артерий тромбом, мигрировавшим из венозной системы в малый круг кровообращения.
В Европе от ВТЭ ежегодно умирает более 500 тыс. человек, а мировые потери оцениваются в 3 млн человек (A.T. Cohen et al., 2007). Это мультидисциплинарная проблема, которую необходимо рассматривать с точки зрения преемственности оказания помощи. На разных этапах больных ведут сосудистые хирурги, кардиологи, кардиохирурги, реаниматологи. Зачастую у пациентов с клинически очевидным ТГВ присутствует и недиагностированная асимптомная ТЭЛА.
К кардиологам поступают больные
с сердечной недостаточностью, осложненной пневмонией и легочной гипертензией, после лечения ТГВ у хирургов, и при тщательном обследовании подтверждается диагноз ТЭЛА.
По данным анализа регистров шести европейских стран, только у 7% больных, которые умерли от ТЭЛА, это состояние было диагностировано при жизни (Konstantinides et al., 2014). Большую часть в структуре смертности занимает недиагностированная ТЭЛА – 59%, а еще 34% приходится на внезапную смерть от ТЭЛА (например, по причине фибрилляции желудочков). В Украине подобные исследования не проводились, но анализ европейских и американских данных в пересчете на численность населения позволяет предположить, что в нашей стране в 2016 г. ожидается порядка 120 тыс. новых случаев ТЭЛА, из них около 41 тыс. – фатальных. Это практически столько же, сколько за год в Украине происходит инсультов (125 тыс.).
Существует стереотип, что ВТЭ более характерны для хирургической практики. Однако по данным зарубежных коллег, 50-70% симптомных ВТЭ и 70-80% фатальных ТЭЛА регистрируют у пациентов терапевтического профиля. Нераспознанная ВТЭ – причина смерти 10% пациентов в терапевтических стационарах (W.H. Geerts et al., 2008). Несмотря на то что в рекомендациях сделан акцент на госпитальной профилактике, 75% всех случаев ТГВ и ТЭЛА регистрируются после выписки из стационара, причем статистика по времени развития тромбоэмболических осложнений практически одинакова среди пациентов хирургического и терапевтического профилей (F.A. Spencer et al., 2007).
Можно выделить три группы факторов риска ВТЭ: острые заболевания (инфаркт миокарда, пневмонии, СН), клинические факторы (возраст, наличие ВТЭ в анамнезе, иммобилизация и др.) и генетические (врожденные нарушения гемостаза). Для оценки риска развития ВТЭ и принятия решения о назначении антикоагулянтной терапии у госпитализированных больных терапевтического профиля существует клиническая шкала Падуа. Учитывается 11 факторов риска, каждый из которых оценивается от 1 до 3 баллов. Сумма баллов ≥4 означает высокий риск развития ВТЭ, при котором показана антикоагулянтная терапия на срок 6-14 дней (см. тематический выпуск «Кардиология. Ревматология. Кардиохирургия, № 2, 2016 г. – Прим. ред.).
В очередной раз хотелось бы напомнить врачам, что очень важно правильно интерпретировать понятие «ограниченная подвижность». Это не только полная иммобилизация, но и ограничение, характерное для терапевтического стационара – постельный режим на 3 дня и более с возможностью посещать туалет и ванную. Причем до момента госпитализации многие пациенты уже имеют этот фактор риска, поскольку до обращения за медицинской помощью они несколько дней находились на домашнем постельном режиме, например, при декомпенсации СН, пневмонии и т.п.
Типичная ошибка – недооценка риска развития ВТЭ у пациентов с заболеваниями, обусловленными артериальным тромбозом (ИБС, инфаркт миокарда). Согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с острым коронарным синдромом (ESC, 2015) после выполнения ЧКВ следует прекратить введение антикоагулянтов, если нет другой причины для его продолжения. Однако высокий риск развития венозных тромбозов как раз является такой причиной. Например, пациенту с застойной СН, перенесшему ОКС и реваскуляризацию в возрасте старше 70 лет и находящемуся в стационаре на постельном режиме более 3 дней, по шкале Падуа выставляется 5 баллов, что соответствует высокому риску развития ВТЭ. В этом случае после ЧКВ следует продолжить антикоагулянтную терапию до 6-14 дней.
В профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов терапевтического профиля доказана эффективность эноксапарина (40 мг/сут, исследование MEDENOX), дальтепарина (5000 МЕ/сут, исследование PREVENT) и фондапаринукса (2,5 мг/сут, исследование ARTEMIS). Плацебо-контролируемые исследования показали, что при активной тактике можно предотвратить практически 50% случаев ТГВ или ТЭЛА.
Использование нефракционированного гепарина с целью профилактики ВТЭ на сегодняшний день не приемлемо, поскольку, как продемонстрировали исследования (ESSENSE, INTERACT, SYNERGY), у 68% больных показатели коагуляции были выше или ниже терапевтических. Неуправляемая антикоагуляция на фоне острого заболевания вызывает реальную угрозу кровотечений. Еще в начале 2000-х годов были убедительно доказаны преимущества применения эноксапарина в режиме 40 мг 1 раз в сутки над традиционными инфузиями гепарина по 5000 МЕ 3 раза в сутки у тяжелых терапевтических больных с СН или респираторными заболеваниями (исследование THE-PRINCE).
Подходы к лечению уже развившихся ВТЭ отличаются от первичной профилактики. Эноксапарин, надропарин, дальтепарин и фондапаринукс в более высоких дозах, чем профилактические, одобрены в Европе для лечения пациентов с ТЭЛА. Новые возможности терапии острых ВТЭ связаны с внедрением прямых оральных антикоагулянтов, которые по инерции называют новыми оральными антикоагулянтами (НОАК). Все они продемонстрировали эффективность в длительных контролируемых исследованиях у пациентов с ТГВ и ТЭЛА: дабигатран – в исследованиях RECOVER I и RECOVER II, эдоксабан – в исследовании Hokusai-VTE, ривароксабан – в исследованиях EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE, апиксабан – в исследовании AMPLIFY.
На практике важно соблюдать рекомендованные схемы антикоагулянтной терапии при ВТЭ, которые различаются в зависимости от используемых препаратов (рис. 3). Терапию АВК (варфарином) следует начинать на фоне введения гепаринов. Гепарины нужны как «прикрытие» в первые 5-7 дней, пока не будет подобрана оптимальная доза варфарина, обеспечивающая значение международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0. Дабигатран в стандартной дозе 150 мг дважды в сутки назначается после 5-7 дней инъекций гепаринов. Ривароксабан и апиксабан можно назначать пациентам низкого риска в режиме монотерапии без прикрытия гепарином. Однако на практике подтверждение диагноза ТЭЛА требует некоторого времени, в течение которого пациенту вводится нефракционированный гепарин, а после подтверждения диагноза назначается ривароксабан или апиксабан.
В новых рекомендациях по антитромботической терапии ВТЭ Американской коллегии торакальных врачей (февраль 2016 г.) впервые сделан акцент на преимуществах НОАК перед варфарином для длительного лечения (первые 3 мес) ТГВ или ТЭЛА у пациентов без злокачественных новообразований.
Вероятно, это связано с данными о меньшем риске кровотечений на фоне приема ривароксабана по сравнению с терапией эноксапарином и АВК (исследование EINSTEIN-PE). Важно и то, что в группе ривароксабана реже возникали большие кровотечения у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек. По данным регистра XALIA, применение ривароксабана в реальной клинической практике ассоциируется с меньшей частотой кровотечений по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией даже в тех странах, где достаточно хорошо контролируется показатель МНО на фоне терапии варфарином(W.P Ageno et al., 2015).
На сегодняшний день лидерами по этому показателю являются Канада, Великобритания и Швеция.
Что касается продолжительности антикоагулянтной терапии, то согласно рекомендациям ESC (2014) при ТЭЛА она должна составлять не меньше 3 мес, а у пациентов с идиопатической легочной тромбоэмболией такое лечение должно быть неопределенно длительным.
Риск развития повторных ВТЭ после отмены антикоагулянтов определяется теми факторами, которые обусловили первичный тромбоз/эмболию. Если это временный или обратимый фактор (например, хирургическое вмешательство), риск повторения ВТЭ составляет около 3% в год. При идиопатической ВТЭ или продолжающемся действии фактора риска (например, опухоли) риск превышает 10% в год. Продолжается поиск надежных маркеров, которые могли бы помочь в оценке риска развития повторных ВТЭ в течение года и более после перенесенного события. Такими маркерами могут быть высокий уровень D-димера, мужской пол, возраст <50 лет (молодые люди больше предрасположены к повторным ВТЭ), прием гормональной терапии.
Наблюдение за участниками рандомизированных исследований НОАК, которым продлили антикоагулянтную терапию свыше 12 мес после перенесенных ВТЭ, показало, что это позволяет сократить количество повторных тромбоэмболических событий и смертей по причине ВТЭ на 80-82% по сравнению с отсутствием терапии. Эти данные были получены в исследованиях
с ривароксабаном (EINSTEIN-EXT), дабигатраном (RE-SONATE) и апиксабаном (AMPLIFY-EXT). Таким образом, продление антитромботической терапии после перенесенного ВТЭ у ряда больных является оправданным.
Подготовил Дмитрий Молчанов