18 травня, 2016
Кишечнорастворимая оболочка может ограничивать антиагрегантный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) эффективны в первичной и вторичной профилактике тромботических событий. АСК угнетает агрегацию тромбоцитов путем необратимого ацетилирования и инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Это делает невозможным синтез из арахидоновой кислоты простагландинов и тромбоксана, активирующего тромбоциты (C. Patrono et al., 2005). К известным побочным эффектам АСК в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) относятся диспепсия и пептическая язва (J.L.Wallace et al., 1997).
Лекарственные формы АСК в кишечнорастворимой оболочке (КРО) были разработаны для обеспечения устойчивости препарата в желудке и выделения действующего вещества в проксимальных отделах тонкой кишки. Предполагалось, что таким образом можно уменьшить вредное воздействие АСК на слизистую оболочку желудка. В краткосрочных исследованиях с повторными эндоскопиями было показано, что применение АСК в КРО обусловливает достоверно меньшее количество асимптомных повреждений слизистой оболочки ЖКТ по сравнению с приемом обычной формы АСК (A.T. Cole et al., 1999). Несмотря на это, доказательная база вызывает вопрос: действительно ли КРО защищает от желудочно-кишечных побочных эффектов, таких как эпизодическая диспепсия или клинически значимые кровотечения? Считается, что изъязвление слизистой оболочки, достаточное, чтобы вызвать кровотечение, обусловлено скорее системным, чем местным действием АСК (M.G. van Oijen et al., 2008). Кроме того, неизвестно, как КРО влияет на растворимость, всасывание и антиагрегантный эффект АСК. Поэтому мы выполнили обзор научной литературы с целью поиска публикаций, посвященных влиянию КРО на фармакокинетику и антиагрегантные свойства АСК.
Результаты
Было обнаружено семь статей, соответствующих критериям поиска.
T. Grosser и соавт. (2013) изучали степень ингибирования ЦОГ по сравнению с исходной у 400 здоровых добровольцев после приема 325 мг АСК в обычной форме или в КРО. В первой части исследования 40 участников получали обычную АСК, а 360 – АСК в КРО. Группа КРО была дополнительно разделена на две подгруппы: у 210 участников активность ЦОГ измерялась через 8 ч после приема препарата; у остальных 150 – через 4 ч.
У всех 40 участников, которые принимали АСК в обычной форме, активность ЦОГ измерялась через 8 ч, и во всех случаях ингибирование ЦОГ было достаточным – более чем 60% снижение по сравнению с исходным уровнем. У 175 из 210 участников (83%), принимавших АСК в КРО, отмечался достаточный эффект в отношении ЦОГ через 8 ч. Среди лиц, у которых активность ЦОГ измерялась через 4 ч после приема препарата, только в 76 из 150 случаев (51%) редукция ЦОГ составила >60%. Во второй части исследования процедуру повторили. Авторы обнаружили достаточный эффект подавления ЦОГ у 120 участников по результатам обеих попыток, у 95 была успешной одна из попыток, а в 42 случаях ни одна из попыток не обеспечивала ингибирования ЦОГ. Затем нон-респондеры получали в течение одной недели 81 мг АСК в КРО или 75 мг клопидогреля. После двухнедельного «отмывочного» периода назначения менялись между группами (перекрестный дизайн исследования). Среди пациентов с явной АСК-резистентностью у 41 из 42 (98%) наблюдалось достаточное снижение активности ЦОГ через 1 нед приема АСК в КРО. Возможно, полученные результаты объясняются тем, что КРО ухудшает абсорбцию, а следовательно, влияет на эффективность АСК, и для обеспечения адекватной всасываемости и реализации антиагрегантного эффекта необходим регулярный и повторный прием препарата.
D. Cox и соавт. (2006) в исследовании с перекрестным дизайном тестировали три варианта терапии: 75 мг АСК в КРО, 75 мг АСК в обычной форме и комбинированный препарат, содержащий 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК (назначался для приема дважды в сутки). В исследовании участвовал 71 здоровый доброволец в возрасте от 20 до 50 лет. У всех участников определяли активность ЦОГ исходно и через 2 нед терапии. После двухнедельного «отмывочного» периода назначения менялись между группами. Первичным критерием эффективности служил уровень ингибирования тромбоксана A2 через 2 нед лечения. Неэффективность терапии, которая определялась как <95% ингибирование TXA2, наблюдалась у 0% (95% доверительный интервал от 0 до 13,3%) участников, получавших АСК в обычной форме, у 13% (95% ДИ 7,8-21,0%) пациентов, получавших АСК в КРО, и у 8% (95% ДИ 1,9-27,7%) участников на фоне комбинированной антиагрегантной терапии.
A. Peace и соавт. (2010) сравнивали влияние обычной АСК и кишечнорастворимой формы на уровень сывороточного тромбоксана B2 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получали назначенную терапию как минимум 3 мес и обязательно в последние 36 ч. У 44 из 236 пациентов (19%) был выявлен повышенный уровень тромбоксана B2 (>10 нг/мл) – свидетельство недостаточного антиагрегантного эффекта. После исключения 10 пациентов с нарушениями комплайенса осталось 10 участников с повышенным уровнем тромбоксана B2, и все они принимали 75 мг АСК в КРО. Терапию заменили на обычную АСК в дозе 75 мг, и через 2 недели у 7 из 10 пациентов отмечался адекватный ответ. Три пациента, у которых антиагрегантная терапия оставалась неэффективной, имели избыточную массу тела (в среднем 120 кг), и после повышения дозы обычной АСК до 150 мг у них также отмечалось достаточное снижение активности ЦОГ. Авторы сделали вывод, что антиагрегантный эффект АСК в КРО может быть недостаточным даже при повторном регулярном приеме. Возможно, это происходит вследствие худшей абсорбции, поскольку у большинства пациентов наблюдался хороший ответ на терапию обычной АСК. Кроме того, у лиц с ожирением могут потребоваться более высокие дозы АСК из-за повышенного объема распределения.
А.О. Maree и соавт. (2005) обследовали 131 пациента с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые принимали 75 мг АСК в КРО. Повышенную активность ЦОГ (тромбоксан B2 >2,2 нг/мл) выявили у 58 из них (44%). Авторы выяснили, что неадекватное подавление ЦОГ достоверно связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте, избыточной массой тела и перенесенным инфарктом миокарда.
Р.М. Ridker и соавт. (1996) рандомизировали 22 здоровых добровольца к приему 100 мг АСК в обычной форме или 100 мг АСК в КРО. Препараты выдавались через день. Через 2 недели достоверных различий антиагрегантного эффекта между группами не отмечалось, что было расценено как признак эквивалентности двух форм АСК при регулярном их приеме. Однако ограничением этого исследования является малая выборка участников, которые к тому же не имели сердечно-сосудистых заболеваний.
F. Bochner и соавт. (1991) исследовали фармакокинетику 100 мг АСК в КРО и обычной АСК у 12 здоровых добровольцев. В исследовании приняли участие 6 мужчин и 6 женщин в возрасте 19-38 лет. Они не получали других лекарств, масса тела составляла от 51 до 71 кг. Добровольцы поочередно принимали одну дозу 100 мг обычной АСК и 100 мг АСК в КРО (перекрестный дизайн) с периодом отмывки между сменой препаратов от 4 до 14 дней. Каждую дозу необходимо было принимать утром натощак, запивая 100 мл воды. Концентрации АСК в плазме крови измерялись 14 раз через равномерные промежутки времени до 16 ч после приема препарата. Все участники получали стандартизованное питание. Эксперимент показал существенные различия во времени достижения максимальной концентрации в плазме: 0,35-0,48 ч при приеме обычной АСК и 3,37-6,48 ч для АСК в КРО. При сравнении разных лекарственных форм быстрее развивался эффект кишечнорастворимых гранул, заключенных в капсулы, чем таблеток в КРО. Концентрация АСК в плазме уменьшалась <5 мкг/л через 7 ч после приема обычной лекарственной формы. Такое же снижение концентрации наблюдалось через 16 ч после приема АСК в КРО. Это указывает на замедленное растворение и всасывание АСК в КРО. Недостатком исследования является малая выборка.
Р. Patrignani и соавт. (2014) сравнивали традиционные непрямые маркеры действия АСК (сывороточный тромбоксан и экскреция тромбоксана В2 с мочой) с новой протеомной стратегией определения абсолютного количества белка для оценки выраженности и длительности ацетилирования тромбоцитарной ЦОГ. В исследовании участвовали 24 здоровых добровольца, которые получали суточную дозу 100 мг АСК в КРО. Авторы определили, что максимальное ингибирование тромбоксана A2 наблюдалось через 8 ч, а максимальная инактивация ЦОГ развилась на шестой день после приема первой дозы АСК в КРО. Это указывает на то, что суммарный эффект подавления ЦОГ достигается только после повторного ежедневного приема нескольких доз препарата.
Обсуждение
В пяти из семи рассмотренных исследований влияния КРО на антитромбоцитарную активность АСК препараты с КРО не соответствовали критериям достаточного антиагрегантного действия или уступали по этому показателю обычным препаратам АСК, хотя в двух исследованиях не отмечалось различий по результатам 1-й недели терапии, а в исследовании Р.М. Ridker эффекты сравниваемых препаратов АСК не различались через 2 нед. Точно неизвестно, почему разница эффектов убывает со временем; возможно, это происходит из-за того, что АСК в КРО всасывается не полностью и с большими колебаниями, чем обычная АСК. Важно помнить об этих различиях в тех ситуациях, когда необходимы быстрая абсорбция и немедленный эффект, например, у пациентов с инфарктом миокарда (M. Feldman, B. Cryer, 1999). АСК частично абсорбируется в желудке, где высокая кислотность препятствует деацетилированию и сохраняет АСК в неионизированной форме, что облегчает всасывание. КРО растворяется в тонкой кишке, щелочная среда которой может затруднять абсорбцию АСК (C.J. Needs, P.M. Brooks, 1985).
Ингибирование TXA2 и ацетилирование ЦОГ можно определить до того, как АСК обнаруживается в периферической крови. Это означает, что часть антитромбоцитарного эффекта АСК реализуется уже в портальном кровотоке (Р. Patrignani et al., 2014; G. De Gaetano et al., 1985). АСК деацетилируется до неактивной салициловой кислоты преимущественно в кишечнике и печени (A. Pedersen, G. FitzGerald, 1984). Метаболизация АСК при первом прохождении через печень относительно высокая, в то время как объем инактивации препарата при прохождении в слизистой оболочке кишки не определен. Вполне возможно, что деацетилирование объясняет кинетику насыщения во время абсорбции в портальный кровоток, даже при терапии низкими дозами. Часть АСК из препарата с КРО, которая абсорбируется в процессе насыщения, может быть меньше той, которая усваивается при приеме обычной АСК, поскольку из КРО препарат выделяется медленнее и, следовательно, всасывается в меньших концентрациях за тот же период. Это может приводить к снижению биодоступности АСК в системе портальной вены, что объясняет менее выраженный антитромбоцитарный эффект АСК в КРО по сравнению с обычной формой АСК.
Клинически доказано, что у пациентов с недостаточным подавлением ЦОГ наблюдается повышенная частота сердечно-сосудистых событий (G. Krasopoulos et al., 2008; J.W. Eikelboom et al., 2002). Поэтому потенциальный фармакокинетический механизм псевдорезистентности к АСК в КРО обусловливает необходимость назначения этих препаратов в более высоких дозах, чем АСК в обычной форме, и на более длительный срок для обеспечения достаточного антиагрегантного действия.
Таким образом, лекарственная форма в определенной степени влияет на фармакокинетику АСК. Кишечнорастворимая оболочка может ограничивать антитромбоцитарный эффект АСК, что влечет за собой риск недостаточной профилактики тромбообразования.
Печатается в сокращении.
Перевел с англ. Дмитрий Молчанов
Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology 2015; 116: 212-215.
UA/CVM/0316/0023
Справка ЗУ
Большинство международных экспертных обществ рекомендуют применять АСК в минимальной эффективной дозе 75 мг/сут для первичной профилактики тромбозов и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском (артериальная гипертензия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез и др.) и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с уже диагностированной хронической или острой ишемической болезнью сердца.
Учитывая представленные выше данные обзора P.F. Haastrup и соавт., для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта при назначении АСК в низких дозах следует отдавать предпочтение простой форме препарата, обеспечивающей начало всасывания действующего вещества в желудке.
Назначая долгосрочную терапию, влияющую на жизненный прогноз пациентов, врач должен быть уверенным в качестве препаратов. В Украине АСК европейского производства в дозе 75 мг представлена компанией Такеда ГмбХ (Германия) – препарат Кардиомагнил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой).