16 травня, 2016
Периндоприл у кардиологических пациентов с сахарным диабетом: современные рекомендации и доказанные преимущества
Сахарным диабетом (СД) 2 типа страдают около 400 млн жителей планеты. Из них более 60% также имеют артериальную гипертензию – АГ (D. Lorber, 2014). СД 2 типа примерно вдвое увеличивает риск сердечно-сосудистых событий у мужчин и в 3 раза – у женщин, а при сочетании с АГ угроза потенциально фатальных событий (инфаркта миокарда, инсульта) возрастает в 4 раза по сравнению с популяцией без диабета (J. Mogensen, 2003). Все существующие клинические руководства по ведению пациентов с АГ рекомендуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в качестве препаратов первой линии, не выделяя преимущества одних представителей класса перед другими. Тем не менее при анализе литературы обнаруживаются данные в пользу выбора периндоприла для лечения пациентов с СД 2 типа.
В таблице представлены современные рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению АГ у пациентов с СД (G. Mancia et al., 2013). К основным компонентам лечения АГ у больных с СД 2 типа относятся изменение образа жизни, снижение артериального давления (АД) до целевых значений (<140/85 мм рт. ст.) и влияние на сопутствующие факторы риска – контроль гликемии, гиполипидемическая терапия статинами и профилактика тромбозов низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. У данной категории пациентов можно применять все классы антигипертензивных препаратов, но предпочтительны блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – иАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Выбор основывается на индивидуальной эффективности и переносимости с учетом наличия сопутствующих заболеваний.
Классовые эффекты иАПФ и преимущества периндоприла
иАПФ представлены во всех рекомендациях как препараты первой линии для лечения АГ. У пациентов с АГ и хроническими заболеваниями почек иАПФ более предпочтительны, чем другие классы гипотензивных препаратов, поскольку обладают свойством замедлять развитие почечной недостаточности. Нефропротекторный эффект иАПФ особенно важен для пациентов с СД и протеинурией или альбуминурией (B. Stults et al., 2006). Диабетическая нефропатия – предвестник сосудистых осложнений. Подавление РААС путем ингибирования тканевого АПФ имеет решающее значение в лечении пациентов с АГ, СД и нефропатией. Периндоприл выделяется среди других иАПФ самым высоким сродством молекулы к тканевому АПФ (рис. 1).
На фармацевтическом рынке представлены препараты на основе двух солей периндоприла – эрбуминовая (терт-бутиламиновая) и аргининовая. Независимо от исходной соли периндоприл является пролекарством, которое действует посредством своего активного метаболита – периндоприлата.
Гипотензивный эффект периндоприла хорошо изучен не только в контролируемых клинических исследованиях, но и в условиях повседневной клинической практики (рис. 2).
Все существующие европейские и американские клинические руководства по ведению пациентов с АГ рекомендуют иАПФ в качестве препаратов первой линии, основываясь на доказательствах гипотензивного эффекта и положительного влияния на прогноз, полученных в исследованиях с разными представителями этого класса, преимущественно с эналаприлом, периндоприлом и рамиприлом. Проведено небольшое количество прямых сравнительных исследований разных иАПФ. Тем не менее метаанализ опубликованных до 2009 г. рандомизированных контролируемых исследований показал, что превентивные эффекты периндоприла в отношении инфаркта миокарда, инсульта и общей смертности достоверно превышают эффекты других иАПФ (J. R. Snyman et al., 2009). Когда при оценке влияния на показатель смертности от всех причин авторы исключили из анализа исследования с периндоприлом, по результатам 23 испытаний, снижение показателя не превышало 5%. А после того как данные по периндоприлу включили в анализ, снижение общей смертности достигало уже 11%. В ходе анализа данных 15 622 пациентов с АГ из китайской популяции, выполненного K. K. Tsoi и соавт. (2014), продемонстрировано, что пятилетние показатели смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых
заболеваний были выше у пациентов, которым с целью контроля гипертензии назначался лизиноприл, и ниже – в группе периндоприла.
Новые данные: профилактика развития СД и нефропатии на фоне гипотензивной терапии периндоприлом
M.C.S. Wong и соавт. провели когортное исследование с оценкой частоты новых случаев диабета и заболеваний почек у пациентов, которым для контроля АГ назначались периндоприл или лизиноприл. Результаты этого исследования недавно были опубликованы в Международном кардиологическом журнале (Martin C. S. Wong et al. International Journal of Cardiology 2015; 190: 384-388). Из электронных баз данных извлекали информацию о взрослых пациентах, которые получали назначения периндоприла или лизиноприла с 2001 по 2005 г. во всех лечебных учреждениях Гонконга. Дальнейший путь пациентов прослеживали в течение двух лет, регистрировались все случаи обращения за медицинской помощью в связи с заболеваниями почек и развитием СД. Полученные данные анализировались с целью оценки профилактических эффектов периндоприла или лизиноприла с учетом различий по возрасту, полу, социально-экономическому статусу пациентов и их приверженности к терапии.
Всего авторы проанализировали данные 20 252 пациентов (средний возраст 64,5 года; 50,8% мужчин). Из них 8731 (43,1%) получал назначения периндоприла, в большинстве случаев на амбулаторных визитах. Через два года после первого назначения иАПФ частота развития болезней почек составила 3,1% среди пациентов, которые принимали лизиноприл, и 2,3% – в когорте периндоприла. Частота новых случаев СД – 9,6 и 7,2% соответственно. После поправок на демографические различия, комплайенс и дозировки препаратов различия оставались статистически значимыми. Таким образом, у пациентов, которые получали назначения периндоприла и соблюдали режим терапии, в течение двух лет реже развивались заболевания почек или СД, чем у пациентов, принимавших лизиноприл, что указывает на более выраженный протекторный эффект периндоприла.
Авторы исследования отмечают, что механизмы таких различий между исходами терапии иАПФ не известны, но, возможно, это связано со структурными и фармакологическими особенностями препаратов указанной группы. Врачам следует учитывать эти данные при выборе иАПФ для пациентов с АГ и дополнительными факторами риска, такими как сниженная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, заболевания почек в семейном анамнезе.
Вазопротекторные эффекты периндоприла у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), АГ и СД
Положительное влияние периндоприла на прогноз пациентов категории высокого риска было убедительно доказано в многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery). В нем участвовало более 12 тыс. пациентов со стабильной ИБС, из них 90% – после перенесенных инфаркта или реваскуляризации. Периндоприл в дозе 8 мг/сут дополнительно к традиционной терапии ИБС (включая антитромбоцитарные лекарственные средства, статины и β-блокаторы) достоверно снижал на 20% риск сердечно-сосудистой смерти, развития нефатального инфаркта и/или случаев остановки сердца с успешной реанимацией. Результаты по отдельным компонентам комбинированной конечной точки представлены на рисунке 3.
В одной из ветвей исследования EUROPA (PERSUADE – Perindopril Substudy in Coronary Artery Disease and Diabetes) изучали исходы у 1500 пациентов с сопутствующим СД, большинство из них имели и гипертензию. Относительное снижение риска сердечно-сосудистой смерти, развития нефатального инфаркта и/или случаев остановки сердца с успешной реанимацией составило 19% за 4,3 года наблюдения: частота наступления конечной точки в группе периндоприла 12,6% против 15,5% в группе плацебо. Этот результат не достиг уровня статистической достоверности из-за недостаточной численности выборки (p=0,13), но он соответствовал результату, полученному в общей популяции исследования EUROPA. Поэтому считается, что результаты субисследования PERSUADE в достаточной степени отражают пользу, которую получают пациенты со стабильной ИБС и СД 2 типа при длительном лечении периндоприлом (S. Verma et al., 2005; C. A. Daly et al., 2005).
Авторы исследования PERSUADE полагают, что польза от применения периндоприла была более ожидаемой от эффекта снижения АД. Влияние на частоту наступления конечной точки было существенным даже у пациентов с минимальным снижением АД. Этот феномен получил название «сосудистая протекция». И хотя вазопротекторный эффект трудно описать отдельно от гипотензивного, принято считать, что иАПФ обладают дополнительными болезнь-модифицирующими свойствами, не зависящими от влияния на АД. Описаны множественные механизмы влияния периндоприла на атеросклеротический процесс и патогенез ИБС: улучшение функции сосудистого эндотелия, усиление фибринолиза, ишемическое прекондиционирование миокарда, стабилизация уязвимых атеросклеротических бляшек. И эти эффекты были подтверждены в нескольких субисследованиях с оценкой маркеров функции эндотелия, проведенных в рамках проекта EUROPA (C. A. Daly et al., 2005).
Периндоприл в комбинированной терапии
Согласно европейским рекомендациям по ведению пациентов с АГ большинству больных с исходно высоким сердечно-сосудистым риском, к которым относятся и пациенты с СД 2 типа, показана комбинированная антигипертензивная терапия двумя или тремя препаратами. Одним из предпочтительных компонентов комбинации является блокатор РААС – иАПФ или БРА (табл.). Что касается второго компонента, то оптимальными для больных с АГ и СД 2 типа являются комбинации периндоприла с тиазидоподобным диуретиком или блокатором кальциевых каналов. В крупном исследовании ADVANCE с участием более 11 тыс. пациентов с АГ и СД 2 типа убедительно доказано положительное влияние комбинации периндоприла и индапамида: достигнуто одновременное снижение риска почечных событий, а также общей и сердечно-сосудистой смертности на 14 и 18% соответственно. Синергичными эффектами снижения АД и органопротекции также обладает комбинация периндоприл (4-8 мг) + амлодипин (5-10 мг).
Выводы для практики:
- выбор периндоприла для долгосрочного лечения пациентов с сочетанием АГ и СД 2 типа, а также со стабильной ИБС и СД 2 типа обоснован доказательствами эффективности для профилактики сердечно-сосудистых событий и снижения смертности;
- результаты новых исследований указывают на профилактический эффект периндоприла в отношении новых случаев развития СД или заболевания почек у пациентов с АГ;
- пациентам с АГ и СД 2 типа чаще всего показана комбинированная гипотензивная терапия, в которой периндоприл занимает центральное место как препарат с убедительно доказанной пользой у таких больных.
На данный момент на рынок Украины вышел генерический препарат периндоприла – Периндоприл Сандоз и его комбинация с индапамидом – Приламид. Это расширяет возможности для эффективной антигипертензивной терапии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и СД 2 типа.
Подготовил Дмитрий Молчанов
3-02-ПРЛ-РЕЦ-0416