16 травня, 2016
Эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином в профилактике инсульта у пациентов разного возраста: дополнительный анализ исследования ARISTOTLE
Введение
Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) увеличивается с возрастом, составляя от 0,5% среди лиц 40-50 лет до 10% и более к 80 годам (J. Heeringa et al., 2006; A.S. Go et al., 2001). Известно, что ФП ассоциируется с риском развития инсульта, а ежегодная величина этого риска повышается с возрастом (G.Y. Lip et al., 2010).
В исследовании ARISTOTLE новый оральный антикоагулянт – прямой ингибитор фактора свертывания Ха апиксабан – сравнивался с варфарином в профилактике инсульта или системной эмболии у пациентов с ФП и хотя бы одним из дополнительных факторов риска развития инсульта. Исследование показало, что в группе приема апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки по сравнению с группой приема варфарина развивалось меньшее количество инсультов или эмболий другой локализации, реже возникали кровотечения, включая внутричерепные, и это сопровождалось снижением смертности в группе апиксабана. В предусмотренном заранее субанализе исследования ARISTOTLE мы изучали, как эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином зависят от возраста пациентов.
Характеристики пациентов
Из 18 201 участника исследования ARISTOTLE 5471 (30%) были моложе 65 лет, 7052 (39%) – в возрасте 65-75 лет, 5678 (31%) – ≥75 лет. Возраст 2436 пациентов (13%) – ≥80 лет.
Риск развития инсульта по шкале CHADS2 был оценен в ≥3 баллов у 20,1% пациентов моложе 65 лет и у 48,5% пациентов в возрасте ≥75 лет. Риск возникновения кровотечений по шкале HAS-BLED был оценен в ≥3 баллов только у 5,3% пациентов моложе 65 лет по сравнению с 27,9% участников возрастной группы 65-74 лет и 33,7% – в группе ≥75 лет. Сниженную дозу апиксабана – 2,5 мг вместо 5 мг дважды в сутки – назначили 19 пациентам моложе 65 лет, 22 пациентам в группе 65-74 лет и 790 пациентам в возрасте ≥75 лет (13,9% старшей возрастной группы), из которых 766 были старше 80 лет.
Среди пациентов, которые получали терапию варфарином, медиана времени в терапевтическом диапазоне значений международного нормированного отношения (TTR) была достоверно меньшей в подгруппе пациентов младшего возраста (64,8 по сравнению с 67,2% в подгруппе 75 лет и старше; p<0,0001), хотя абсолютная разница была незначительной (<3%). Пациенты старшей возрастной подгруппы чаще прекращали терапию до завершения исследования: 1067 (20,2%) из 5290 пациентов моложе 65 лет, 1483 (21,8%) из 6792 пациентов 65-74 лет, 1496 (27,9%) из 5361 пациентов в возрасте ≥75 лет; p<0,0001.
Исходы в зависимости от возраста
Независимо от назначенной терапии у старших пациентов чаще возникали все сердечно-сосудистые события. Годичная частота инсульта или системной эмболии составила 0,93% у пациентов моложе 65 лет, 1,49% – у пациентов 65-74 лет и 1,86% – в подгруппе ≥75 лет. Общая смертность также повышалась с возрастом: 2,65% в год в подгруппе пациентов моложе 65 лет, 3,06% в год в подгруппе пациентов в возрасте 65-74 лет и 5,69% в год в подгруппе ≥75 лет (p<0,0001). Сердечно-сосудистая смертность составила 1,63% в год среди пациентов моложе 65 лет и 2,75% в год среди участников самой старшей возрастной подгруппы (p<0,0001).
Большие кровотечения возникали с частотой 1,34; 2,40 и 4,24% в год в трех возрастных подгруппах соответственно (относительный риск у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет составил 3,13; 95% доверительный интервал 2,56-3,83; p<0,0001). Частота внутричерепных кровоизлияний также увеличивалась с возрастом: 0,33; 0,53 и 0,85% в год соответственно возрастным подгруппам (p<0,0001).
Эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином в зависимости от возраста
Апиксабан эффективнее, чем варфарин, снижал риск развития инсульта или системной эмболии со стабильными результатами во всех возрастных подгруппах (зависимость эффекта от возраста статистически несущественна, p=0,11). Анализ общей смертности в зависимости от возраста также не выявил значимого влияния на эффективность апиксабана по сравнению с варфарином (p=0,43).
На фоне приема апиксабана наблюдалось меньшее количество больших кровотечений, чем в группе варфарина, и этот результат зафиксирован во всех возрастных подгруппах (зависимость от возраста статистически несущественна, p=0,63). На фоне терапии апиксабаном по сравнению с лечением варфарином достоверно меньшей была частота внутричерепных кровоизлияний у пациентов возрастной подгруппы 65-74 лет (ОР 0,35; 95% ДИ 0,20-0,60), а также у пациентов в возрасте ≥75 лет (ОР 0,34; 95% ДИ 0,20-0,57). Что касается пациентов младшей подгруппы, то количество внутричерепных кровоизлияний было незначительным в обеих ветвях исследования: 0,31% в год в группе апиксабана против 0,35% в группе варфарина (ОР 0,87; 95% ДИ 0,43-1,74). Безопасность апиксабана в отношении внутричерепных кровоизлияний не зависела от возраста (p=0,20). В группе апиксабана реже по сравнению с группой варфарина возникали фатальные кровотечения или фатальные геморрагические инсульты, и этот результат повторялся во всех возрастных подгруппах: 0,22% в год на фоне терапии варфарином против 0,05% в год в группе апиксабана у пациентов в возрасте 65-74 лет и 0,41% в год против 0,13% в год соответственно у пациентов в возрасте ≥75 лет (зависимость результатов от возраста статистически несущественна, p=0,23).
Такие же результаты получены у пациентов старше 80 лет (n=2436): частота инсульта или системной эмболии 1,9% в год на фоне терапии варфарином и 1,53% в год на фоне терапии апиксабаном (ОР 0,81; 95% ДИ 0,51-1,29), частота больших кровотечений – 5,41 и 3,55% в год соответственно (ОР 0,66; 95% ДИ 0,48-0,90), частота внутричерепных кровоизлияний – 1,32 и 0,47% в год соответственно (ОР 0,36; 95% ДИ 0,17-0,77).
Эффекты терапии в подгруппе пациентов 75 лет и старше
У большинства пациентов в возрасте ≥75 лет (89%) была нарушена функция почек. Преимущества апиксабана по сравнению с варфарином сохранялись при любых показателях скорости клубочковой фильтрации, в том числе у пациентов самой старшей возрастной подгруппы. В этой подгруппе 2288 участников (40%) ранее не получали терапию варфарином. Среди них частота инсульта или системной эмболии составила 1,95% в год на фоне терапии апиксабаном и 2,58% в год на фоне терапии варфарином (ОР 0,75; 95% ДИ 0,50-1,14), частота больших кровотечений – 3,74 и 4,86% в год соответственно (ОР 0,77; 95% ДИ 0,56-1,06). Предыдущий опыт лечения варфарином или его отсутствие не влияли на эффективность апиксабана или варфарина в рамках исследования.
Среди 2406 пациентов в возрасте ≥75 лет с низким предсказанным TTR (<66%) инсульт или системная эмболия развивались с частотой 2,24% в год на фоне терапии апиксабаном и 3,26% в год на фоне терапии варфарином (ОР 0,69; 95% ДИ 0,47-1,00), а у пациентов с высоким предсказанным TTR (≥66%) частота конечной точки составила 1,09 и 1,45% в год соответственно (ОР 0,75; 95% ДИ 0,48-1,18). У пациентов с низким предсказанным TTR большие кровотечения возникали с частотой 2,80% в год на фоне терапии апиксабаном и 5,8% в год на фоне терапии варфарином (ОР 0,49; 95% ДИ 0,35-0,68), в то время как у пациентов с высоким предсказанным TTR – 3,71 и 4,77% в год соответственно (ОР 0,77; 95% ДИ 0,59-1,01). Снижение риска больших кровотечений в группе апиксабана было более выраженным, чем в группе варфарина, среди пожилых пациентов с низким предсказанным TTR по сравнению с пациентами с высоким TTR (p=0,029).
Среди пациентов старшей возрастной подгруппы, которым назначали низкую дозу апиксабана – 2,5 мг дважды в сутки, – или плацебо, инсульт или системная эмболия развивались с частотой 1,65% в год на фоне терапии апиксабаном и 3,13% в год на фоне терапии варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,25-1,08). При использовании дозы апиксабана 5 мг первичная конечная точка наступала с частотой 1,54% в год в группе апиксабана и 2,05% в год в группе варфарина (ОР 0,75; 95% ДИ 0,55-1,03). На фоне приема дозы 2,5 мг большие кровотечения возникали с частотой 3,29% в год при лечении апиксабаном и 6,54% в год при лечении варфарином (ОР 0,55; 95% ДИ 0,31-0,94), а при использовании дозы 5 мг – с частотой 3,21 и 5,00% в год соответственно (ОР 0,66; 95% ДИ 0,53-0,83). Ни доза апиксабана, ни возраст ≥75 лет не влияли на результаты терапии.
Обсуждение
Результаты этого субанализа исследования ARISTOTLE указывают на то, что риск инсульта, смерти и больших кровотечений значимо повышается с возрастом, и что апиксабан по сравнению с варфарином последовательно уменьшает частоту этих событий независимо от возраста пациентов, в том числе у лиц 80 лет и старше. Поскольку абсолютные риски были выше в старших подгруппах, отсутствие влияния возраста на результаты терапии означает, что пациенты старшего возраста получали больше абсолютной пользы от приема апиксабана.
Предыдущие исследования показали, что антикоагулянтная терапия варфарином по сравнению с приемом ацетилсалициловой кислоты эффективнее предотвращает развитие инсультов у пациентов с ФП, даже в пожилом возрасте (R.G Hart et al., 2007; J. Mant et al., 2007). Однако риск внутричерепных кровоизлияний, многочисленные взаимодействия с продуктами питания и другими лекарственными средствами, необходимость регулярного контроля свертываемости крови и коррекции дозы усложняют длительное использование варфарина, особенно у пациентов пожилого возраста. Внедрение новых оральных антикоагулянтов, которые так же эффективны и более безопасны, чем варфарин, не требуют мониторинга коагуляции и в меньшей степени взаимодействуют с пищей и другими препаратами, особенно привлекательно для терапии в старших возрастных группах.
В этом исследовании апиксабан превосходил варфарин в отношении профилактики инсульта, геморрагических осложнений и влияния на выживаемость, причем преимущества апиксабана повторялись во всех возрастных подгруппах.
Доза апиксабана была снижена с 5 до 2,5 мг дважды в сутки у 831 пациента с двумя и более из следующих факторов риска: возраст ≥80 лет, масса тела ≤60 кг, креатинин сыворотки крови ≥133 ммоль/л. Большинство пациентов, которые получали половинную дозу, были в возрасте 75 лет и старше (n=790). При этом уменьшенная доза апиксабана так же эффективно предотвращала развитие инсультов и больших кровотечений, как и обычная доза 5 мг.
Как было показано ранее, по сравнению с варфарином апиксабан уменьшал частоту возникновения инсульта, крупных кровотечений и смертность независимо от функции почек (S.H. Hohnloser et al., 2012). В этом исследовании мы подтвердили, что данный факт относится и к пациентам в возрасте ≥75 лет: апиксабан превосходил варфарин во всем диапазоне скорости клубочковой фильтрации без существенного влияния степени почечной дисфункции на терапевтический эффект. Это очень важный результат, поскольку функция почек снижена у многих пациентов пожилого возраста, а апиксабан продемонстрировал преимущества в этой популяции высокого риска как по эффективности, так и по безопасности.
В одном из анализов исследования ARISTOTLE было установлено, что пациенты, которые ранее не принимали варфарин, отвечали на терапию так же, как и имевшие такой опыт (D.A. Garcia et al., 2013), и что частота развития инсультов, больших кровотечений и смертность были стабильно ниже в группе апиксабана по сравнению с группой варфарина по данным всех клинических центров и во всем диапазоне показателей качества контроля международного нормированного отношения (L. Wallentin et al., 2013). Результаты нашего анализа подтверждают эти закономерности для возрастной подгруппы ≥75 лет.
Заключение
В данном анализе исследования ARISTOTLE показано, что преимущества апиксабана перед варфарином (снижение частоты развития инсульта или системной эмболии, риска кровотечений и смертности) наблюдались последовательно у всех пациентов с ФП независимо от возраста, и даже с большей абсолютной пользой в старших возрастных подгруппах. В свете этих данных назначение апиксабана представляется рациональным решением для профилактики инсульта при ФП у пациентов любого возраста, и особенно у пожилых.
Перевел с англ. Дмитрий Молчанов
По материалам S. Halvorsen, D. Atar, H. Yang и др. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu046download fromhttp://eurheartj.oxfordjournals.org/
Статья напечатана при поддержке
Представительства «Файзер Эйч. Си. Пи.
Корпорейшн» в Украине.
WUKAPI0316022