Практичні питання сучасної антитромботичної терапії хворих з фібриляцією передсердь після черезшкірних коронарних втручань на фоні стабільної ішемічної хвороби серця або гострого коронарного синдрому

Скибчик В.А.

Фібриляція передсердь (ФП) є однією з основних невирішених проблем світової кардіології, зважаючи на зумовлений нею високий ризик не лише серцевої недостатності, а й церебральних тромботичних ускладнень, а також смертність від них. Головним завданням сучасної медицини й надалі залишається розробка принципів і засобів ефективного та безпечного запобігання розвитку інсульту у пацієнтів з ФП [1].

Соломенчук Т.М.

Поширеність ФП серед усього населення становить близько 1-2%. У 20% хворих часом виникає потреба у проведенні черезшкірних судинних втручань [6]. Уже сьогодні в Європі приблизно 1-2 млн пацієнтів з ФП, які приймають пероральні антикоагулянти (ОАК), показано проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), переважно разом зі стентуванням [8]. У разі розвитку у хворих з ФП гострого коронарного синдрому (ГКС) – нестабільної стенокардії чи інфаркту міокарда (ІМ) виникає необхідність інтенсивної антитромботичної терапії, а саме подвійної антиагрегантної терапії (ПАТ), що включає ацетилсаліцилову кислоту (АСК) у поєднанні з інгібітором P2Y12 рецепторів (тикагрелором або прасугрелем, або клопідогрелем). Такої ж стратегії дотримуються у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) після проведення ЧКВ. Зазначена терапія є сучасним стандартом ведення цих хворих з метою зниження ризику повторних ішемічних подій [9]. Постійна форма ФП у цих пацієнтів, окрім подвійної антитромбоцитарної терапії, вимагає застосування ще й пероральних антикоагулянтів (переважно варфарину), що, безумовно, різко збільшує ризик геморагічних ускладнень. Відомо, що навіть монотерапія АСК супроводжується дво-чотирикратним збільшенням їх ризику, причому цей ефект – дозозалежний. Особливо небезпечними є шлунково-кишкові кровотечі (ШКК) у хворих із ГКС, яким показана ПАТ. На її фоні частота гастроінтестинальних геморагій зростає ще у 2-3 рази порівняно з монотерапією АСК. При цьому спостерігається різке підвищення ризику смерті (2,54; 95% довірчий інтервал 1,66-3,89). Зокрема, помірна кровотеча асоціюється зі збільшенням смертності від усіх причин (відносний ризик 2,6; 95% ДІ 1,7-3,8), ІМ (2,9; 95% ДІ 2,0-4,2) та інсульту (4,2; 95% ДІ 3,1-5,8). ШКК визнано незалежним чинником несприятливого кардіоваскулярного прогнозу та смертності, оскільки не лише крововтрата, а й рання відміна одного з антиагрегантів збільшує частоту повторних тромботичних подій.
Використання у хворих цієї категорії будь-якого антитромботичного препарату, а тим більше їх комбінацій, потребує від лікаря виважених рішень з урахуванням, з одного боку, ризику ішемічного інсульту або іншого тромбоемболічного ускладнення (рецидиву ішемії міокарда, ІМ, тромбозу стента тощо), а з іншого – розвитку кровотечі. Актуальність цієї проблеми сприяла розробці консенсусних клінічних рекомендацій, які у 2014 р. були запропоновані робочою групою з тромбозів Європейського товариства кардіологов (ESC), Європейською асоціацією з порушення серцевого ритму (EHRA), Європейською асоціацією з черезшкірних кардіоваскулярних втручань (EAPCI) і Європейською асоціацією з невідкладної допомоги при захворюваннях серця (ACCA) за підтримки Товариства з порушення серцевого ритму (HRS) та Азійсько-Тихоокеанського товариства з порушення серцевого ритму (APHRS). Новий консенсусний документ присвячений проблемі вибору антитромботичної терапії у пацієнтів з неклапанною ФП на фоні стабільної ІХС або розвитку ГКС за необхідності проведення ЧКВ [5]. Його поява була зумовлена впровадженням у широку клінічну практику нових пероральних антикоагулянтів (НОАК) і нових поколінь стентів з лікарським покриттям, що мають нижчу тромбогенність.
Доведено, що застосування ОАК та антиагрегантів може попередити розвиток інсультів, тромбозів стентів і повторних коронарних подій, пов’язаних з ФП. Однак існуючі підходи до використання антитромбоцитарної терапії та основні положення клінічних настанов, якими керуються на практиці, базуються головним чином на консенсусі експертів чи сформульовані на основі екстраполяції даних про пацієнтів із синусовим ритмом або отримані під час обсерваційних досліджень чи незначної кількості менш масштабних контрольованих досліджень. Тобто все ще існує об’єктивна необхідність проведення високоякісних контрольованих клінічних досліджень для визначення оптимальної антитромботичної терапії у хворих з ФП. Крім того, в консенсусному документі розглядається проблема антитромботичної терапії лише у пацієнтів із неклапанною ФП, тобто тією ФП, яка виникла за відсутності штучних механічних клапанів серця чи гемодинамічно значущого ураження серця – мітрального стенозу. Також на сьогодні немає переконливих доказів відмінностей щодо ефективності НОАК та антагоністів вітаміну К (АВК) при ГКС або стентуванні.
Водночас принципова позиція полягає в тому, що терапію ОАК при розвитку ГКС у хворих з ФП слід продовжити. У пацієнтів з ГКС, у яких епізод ФП виник уперше і які вже отримують подвійну антиагрегантну терапію, слід розпочинати терапію ОАК з АВК (міжнародне нормалізоване співвідношення – МНС 2,0-2,5) або НОАК.
Серед основних загальних консенсусних рекомендацій з ведення пацієнтів з ФП та стабільною ІХС або ГКС, яким здійснено ЧКВ/стентування, на особливу увагу заслуговують такі положення.
1. Стратифікація ризиків. У пацієнтів з ФП ризик інсульту має оцінюватися за шкалою CHA₂DS₂-VASc [3, 4], а геморагічний ризик – за шкалою HAS-BLED [3, 7]. Стратифікація ризику розглядається як динамічний процес, тому її необхідно проводити регулярно через певні інтервали часу протягом року (клас рекомендацій І, рівень доказів С).
Шкала HAS-BLED, що використовується для виявлення пацієнтів з потенційним ризиком кровотеч, може допомогти ідентифікувати та усунути потенційно зворотні чинники ризику кровотечі, наприклад неконтрольовану гіпертензію, лабільне МНС, супутній прийом АСК чи нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), зловживання алкоголем (I, C). Стратифікацію ризику при ГКС слід проводити за шкалою GRACE, як зазначено у відповідних настановах (I, C).
2. У разі застосування НОАК у комбінації з клопідогрелем і/або АСК у низькій дозі можна розглянути мінімальні дозування, що використовуються для профілактики інсульту при ФП, а саме дабігатран 110 мг двічі на добу, ривароксабан 15 мг/добу або епіксабан 2,5 мг двічі на добу (ІІb, C).
3. Пацієнтам з ФП і стабільною ІХС (за відсутності жодної гострої ішемічної події або повторної реваскуляризації впродовж більше 1 року) слід призначати лише ОАК, а саме АВК або НОАК (дабігатран, ривароксабан, апіксабан) на невизначено тривалий час (ІІа, В).
4. При підборі дози АВК рекомендований адекватний контроль антикоагулянтної терапії, при цьому часовий терапевтичний інтервал має становити >70% (I, A).
5. Якщо ОАК застосовується на фоні прийому клопідогрелю та/або низької дози АСК, слід ретельно контролювати дозування АВК. При цьому цільове значення МНС має становити 2,0-2,5 (ІІа, С).
6. Для мінімізації ризику локальної кровотечі залежно від досвіду та вправності хірурга може розглядатися питання про проведення коронарографії/втручання через променевий доступ (ІІа, С).
7. У пацієнтів з низьким ризиком кровотечі (HAS-BLED 0-2 бали) нові покоління стентів з лікарським покриттям (DES) мають переваги перед металевими стентами (BMS) (ІІb, С).
8. Нові інгібітори рецепторів P2Y12 (прасугрель і тикагрелор) не слід використовувати у складі потрійної терапії у пацієнтів з ФП (ІІІ, С).
9. Гастропротекція інгібіторами протонної помпи доцільна у пацієнтів, які приймають ОАК з антиагрегантами (ІІа, С).
Основними критеріями, якими слід керуватися під час вибору конкретної схеми призначення антитромботичних препаратів у пацієнтів з ФП після проведення ЧКВ/стентування (на фоні стабільної ІХС або ГКС), є індивідуальний ступінь ризику кровотечі та інсульту.
Щодо геморагічного ризику, виділяють два його варіанти: низький/помірний (HAS-BLED 0-2) та високий (HAS-BLED ≥3). Відповідно кожен з цих варіантів у свою чергу має по два варіанти ризику інсульту: помірний (1 бал за шкалою CHA₂DS₂-VASc у чоловіків) та високий (CHA₂DS₂-VASc ≥2). Таким чином, у стратегії антитромботичної терапії після стентування вінцевих артерій у пацієнтів з ФП (як зі стабільною ІХС, так і з ГКС) умовно виділяють по чотири тактичні схеми. Принциповий момент усіх тактичних схем ведення пацієнтів з ФП на фоні стабільної ІХС або ГКС після ЧКВ полягає у призначенні на початку лікування всіх компонентів потрійної антитромботичної терапії: ОАК + АСК 75-100 мг/добу + клопідогрель 75 мг/добу. При цьому слід усвідомлювати суттєве підвищення ризику геморагічних ускладнень водночас при достовірному істотному зниженні ймовірності повторних ішемічних подій. Тривалість потрійної терапії визначається насамперед геморагічним ризиком (HAS-BLED).

Антитромботична терапія у пацієнтів зі стабільною ІХС та ФП, яким проведено ЧКВ/стентування
Більшості пацієнтів зі стабільною ІХС та ФП, яким проведено ЧКВ/стентування, доцільно призначати потрійну терапію впродовж не менше 4 тижнів (IIa, C) (табл. 1). Однак якщо геморагічний ризик у цих пацієнтів низький (HAS-BLED 0-2), тривалість потрійної терапії може збільшитися до 6 міс (IIa, C). Наступний крок – рекомендація тривалого прийому (до 12 міс) ОАК разом з клопідогрелем 75 мг/добу (або АСК 75 мг/добу) (IIa, C). Після 12 міс – довічна монотерапія ОАК (НОАК або АВК) (І, В). В окремих випадках (наприклад, у осіб зі стенозуванням стовбура лівої вінцевої артерії, проксимальної біфуркації, повторними ІМ тощо) після 12 міс може розглядатися питання про призначення комбінації ОАК з одним з антиагрегантів (перевага за клопідогрелем 75 мг/добу, альтернатива – АСК 75-100 мг/добу) (ІІb, C).

Слід зауважити, що у цієї категорії пацієнтів можуть виникати певні нюанси при призначенні антитромботичної терапії. Зокрема, комбінація ОАК + клопідогрель або подвійна антитромбоцитарна терапія (АСК 75-100 мг/добу + клопідогрель 75 мг/добу) можуть розглядатися як альтернатива потрійній антитромботичної терапії (ІІа, С) у пацієнтів з:
а) низьким геморагічним ризиком (HAS-BLED=0-2) та помірним ризиком інсульту (CHA₂DS₂-VASc=1), або

б) високим геморагічним ризиком (HAS-BLED ≥3) та високим ризиком інсульту (CHA₂DS₂-VASc ≥2).
Тобто у цих випадках робиться акцент на безпеці антитромботичної терапії. Таким хворим може не знадобитися призначення потрійної терапії після проведеного ЧКВ/стентування.
Антитромботична терапія у пацієнтів із ГКС та ФП, яким проведено ЧКВ/стентування
Пацієнти з ГКС мають вищий ризик інсульту або повторного ІМ, ніж пацієнти з ФП на фоні стабільної ІХС. Тому тривалість агресивної антитромботичної терапії при ГКС має бути збільшена.
Стратегія антитромботичної терапії у пацієнтів із ФП та ГКС після стентування вінцевих артерій у першу чергу визначається залежно від ступеня геморагічного ризику (за шкалою HAS-BLED). Якщо геморагічний ризик низький або помірний (HAS-BLED 0-2 бали), тривалість потрійної терапії (ОАК+АСК 75-100 мг/добу + клопідогрель 75 мг/добу) становить до 6 міс, незалежно від типу стента (IIa, C) (табл. 2). Однак якщо у цих пацієнтів ризик кровотечі високий (HAS-BLED ≥3), тривалість потрійної терапії (ОАК + АСК 75-100 мг/добу + клопідогрель 75 мг/добу) обмежується 4 тижнями (IIa, C), або вона може розглядатися як альтернативна (але без переконливих доказів ефективності), початкова подвійна терапія у складі: ОАК (НОАК або АВК) + клопідогрель 75 мг/добу (ІІb, C).

Продовження антитромботичної терапії у пацієнтів з ГКС та ФП подібне до стратегії, яка використовується у пацієнтів зі стабільною ІХС та ФП. Тобто до 12 міс – подвійна терапія (ОАК + клопідогрель 75 мг/добу або як альтернатива клопідогрелю – АСК 75 мг/добу) (IIa, C), після чого призначається монотерапія ОАК довічно (I, B). В окремих випадках (наприклад, стенозування стовбура лівої вінцевої артерії, проксимальної біфуркації, повторні ІМ тощо) після 12 міс може розглядатися питання про призначення комбінації ОАК + один з антиагрегантів (IIb, C).
У нових спільних європейсько-азійсько-тихоокеанських рекомендаціях [5] стратегія комбінування ОАК з антитромбоцитарними препаратами у пацієнтів з ФП після стентування вінцевих артерій подається не лише в таблиці, а й у вигляді схеми. Кольорова схема робить більш доступними для практичного застосування рекомендації щодо комбінованого антитромботичного лікування.
У запропонованій у цих клінічних настановах схемі практикуючому лікарю рекомендовано здійснити чотири послідовні кроки з метою вибору оптимальної комбінованої антиагрегантної та антикоагулянтної терапії у кожному конкретному клінічному випадку (рис.).

Рис. Стратегія комбінування пероральних антикоагулянтів з антитромбоцитарними препаратами у пацієнтів з ФП після стентування коронарних артерій *у деяких пацієнтів можливою є подвійна терапія у складі ОАК та клопідогрелю. **призначення АСК як альтернативи клопідогрелю можна розглядати у пацієнтів, які приймають подвійну терапію (тобто пероральний антикоагулянт та один антиагрегант). ***призначення подвійної терапії у складі ОАК та антиагреганта (АСК, клопідогрель) можна розглядати у пацієнтів з дуже високим ризиком коронарних подій.

Зокрема, перший крок (step 1) передбачає виділення груп пацієнтів за ризиком інсульту: низький (CHA₂DS₂-VASc=1) та високий (CHA₂DS₂-VASc ≥2).
На другому кроці (step 2) оцінюється ризик кровотечі (за шкалою HAS-BLED). Виділяють дві групи (для кожної з двох попередніх груп, визначених за ризиком інсульту): низький/середній ризик кровотечі (HAS-BLED=0-2) та високий ризик (HAS-BLED ≥3).
На третьому кроці (step 3) у кожній з отриманих 4 підгруп визначаються з основною клінічною нозологією – стабільна ІХС чи ГКС.
Четвертий крок (step 4) – це вибір відповідної тактики антитромботичної терапії і термінів її проведення. Для кроку 4 на схемі фоновий колір та його градієнти відображають інтенсивність антитромботичної терапії (наприклад, темний фоновий колір відповідає високій інтенсивності; світлий фоновий колір – низькій інтенсивності). Суцільні квадрати містять рекомендовані препарати, пунктирні квадрати містять можливі препарати (вибір на розсуд клініциста).
Оскільки дослідження ефективності й безпеки поєднання НОАК з антиагрегантами ще не завершені, теоретично вважається, що їх найменші терапевтичні дози можуть застосовуватися (ІІ, В). Ймовірно, ситуація з призначенням НОАК у пацієнтів з ФП та ГКС після стентування остаточно з’ясується після завершення досліджень з використанням усіх зареєстрованих на сьогодні молекул: RE-DUAL-PCI (дабігатран), PIONEER AF-PCI (ривароксабан), EVOLVE AF-PCI (едоксабан), AAA (епіксабан) (табл. 3) [2].

Таким чином, згідно з консенсусними європейсько-азійсько-тихоокеанськими настановами (2014) стратегія комбінованої антитромботичної терапії у пацієнтів з ФП після стентування вінцевих артерій на фоні стабільної ІХС чи ГКС визначається передусім геморагічним ризиком (за шкалою HAS-BLED) та ризиком інсульту (за шкалою CHA₂DS₂-VASc ≥2). Розпочинати профілактику інсульту та повторних коронарних подій рекомендовано в більшості випадків з потрійної антитромбоцитарної терапії, яка включає ОАК і два антитромбоцитарні препарати (АСК та клопідогрель). Тривалість такої терапії визначається клінічною ситуацією: стабільна ІХС чи ГКС. Переважно при ФП на фоні стабільної ІХС тривалість початкової потрійної терапії становить 4 тижні, при ФП на тлі ГКС – 6 міс. У деяких пацієнтів з дуже високим ризиком коронарних подій або високим ризиком кровотечі як альтернатива потрійній може розглядатися подвійна антитромботична терапія (ОАК + клопідогрель) або подвійна антиагрегантна терапія (АСК + клопідогрель), або тривалість потрійної антитромботичної терапії обмежена терміном до 4 тижнів (наприклад, у пацієнтів з ГКС). У подальшому слід перейти на тривалий (до 12 міс) прийом ОАК та клопідогрелю (або АСК). Після року тривала антитромботична терапія ОАК рекомендована всім пацієнтам з ФП після проведення ЧКВ, як на тлі стабільної ІХС, так і при ГКС.
У консенсусному документі також зазначено, що теоретично замість АВК можна використовувати нові пероральні антикоагулянти, хоча їх істинну доцільність та ефективність слід підтвердити в низці запланованих або здійснюваних на сьогодні досліджень.

Література
1. Camm A.J., Lip G.Y., DeCaterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation-developed with the special contribution of theEuropean Heart Rhythm Association // Europace. – 2012. – Vol. 14. – P. 1385-1413.
2. Capodanno D., Lip G., Windecker S. et al. Triple antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients with acute coronary syndromes or undergoing percutaneous coronary intervention or transcatheter aortic valve replacement / Euro Intervention. – .2015. – Vol. 10. – P. 1015-1021.
3. Lane D.A., Lip G.Y.H. Use of The CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores to aid decision making for thromboprophylaxis in non-valvular atrial fibrillation // Circulation. – 2012. – Vol. 126. – P. 860-865.
4. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation // Chest. – 2010. – Vol. 137. – P. 263-272.
5. Lip G.Y. , Windecker S., Huber K. et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Groupon Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) European Heart Journal Advance Access publishedAugust 25, 2014.
6. Lip G.Y., Laroche C., Dan G.A. et al. A prospective survey in European Society of Cardiology member countries of atrial fibrillation management: baseline results of EURObservational Research Programme Atrial Fibrillation (EORP-AF) Pilot General Registry. Europace. – 2014. – Vol. 16. – P. 308-319.
7. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. et al. A novel user-friendly core (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: theEuro Heart Survey // Chest. – 2010. – Vol. 138. – P. 1093-1100.
8. Potpara T.S., Lip G.Y., Dagres N. et al. Management of acute coronary syndrome in patients with non-valvular atrial fibrillation: results of the European Heart Rhythm Association Survey. Europace. – 2014. – Vol. 16. – P. 293-298.
9. Steg P.G., James S.K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 2569-2619.