24 квітня, 2020
Порівняльна ефективність і безпека лінагліптину та глімепіриду в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та високим кардіоваскулярним ризиком
Результати рандомізованого клінічного дослідження
Вибір препарату для лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу заснований не тільки на ефективності лікарського засобу в зниженні рівня глюкози крові, але й на його безпеці, тобто чи впливає прийом препарату на ризик розвитку гіпоглікемії, на стан серцево-судинної системи (ССС) і вагу. Важливу роль у цьому виборі грає також і вартість. Згідно з усіма міжнародними гайдлайнами препаратом першої лінії в терапії ЦД є метформін. За його недостатньої ефективності в якості монотерапії можуть бути призначені препарати другої лінії, з яких найчастіше використовується сульфонілсечовина (СС) (глімепірид) та інгібітори дипептидилпептидази‑4 (ДПП‑4).
Широке застосування СС зумовлено вираженою цукрознижувальною дією, доступною ціною і великим клінічним досвідом призначення. Але препарати цієї групи асоційовані з більш високим ризиком гіпоглікемії і збільшенням маси тіла. Крім цього, є контраверсійні думки щодо серцево-судинної безпеки згаданих препаратів у довгостроковій перспективі. Лінагліптин – селективний інгібітор ДПП‑4 для одноразового щоденного прийому в пацієнтів із ЦД 2 типу, навпаки, відрізняється низьким ризиком розвитку гіпоглікемії і нейтральністю до маси тіла. Але на сьогодні немає жодного прямого порівняльного дослідження щодо довгострокового впливу цих препаратів на серцево-судинну захворюваність (ССЗ) і смертність або зниження рівня глікемії в пацієнтів із ЦД 2 типу. Тому метою цього дослідження є порівняльна оцінка лінагліптину і глімепіриду з точки зору їхньої безпеки щодо ССС у пацієнтів із відносно раннім ЦД 2 типу з факторами ризику ССЗ або діагностованим атеросклерозом.
Учасники
Критерії включення: пацієнти старшого віку з ЦД 2 типу і рівнем глікованого гемоглобіну (HbA1c) від 6,5 до 8,5%, які мають високий серцево-судинний ризик. У дослідження також увійшли пацієнти, які раніше отримували глімепірид або сульфонілсечовину в якості монотерапії або в комбінації з метформіном/α-глюкозидазою, але рівень HbA1c у них не мав перевищувати 7,5%. Прийом цих засобів був припинений на час рандомізації.
Високий серцево-судинний ризик був визначений як:
- встановлене атеросклеротичне ССЗ (доведена ішемічна хвороба серця, цереброваскулярне захворювання або захворювання периферичних артерій);
- множинні фактори ризику (як мінімум 2 з таких: тривалість ЦД 2 типу >10 років, систолічний артеріальний тиск (АТ) >140 мм рт. ст. або прийом антигіпертензивних засобів, куріння, підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності >3,5 ммоль/л або прийом ліпідознижувальної терапії;
- вік > 70 років;
- наявність мікросудинних ускладнень (порушення функції нирок або проліферативна ретинопатія).
Критерії виключення: інсулінотерапія; прийом інгібіторів ДПП‑4, агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 або тіазолідиндіонів; серцева недостатність III-IV ступеня.
Інформація про расу та етнічну приналежність була надана учасниками самостійно в електронній формі на основі самоідентифікації і використовувалася для аналізу підгруп з урахуванням даних про потенційну неоднорідність ефектів проведеної терапії в різних генетичних групах.
Дизайн
Учасники були випадковим чином рандомізовані 1:1 для перорального одноразового прийому 5 мг лінагліптину та від 1 до 4 мг глімепіриду щодня. Глімепірид призначався в дозі 1 мг з подальшою її титрацією до максимальних 4 мг кожні 4 тиж протягом 16 тижнів. Контроль – кожні 16 тижнів. Заключний візит – через 30 днів після завершення лікування. При збереженні високого рівня HbA1c (особливо понад 7,5%) після завершення титрації дози могли бути використані додаткові цукрознижувальні препарати (ЦЗП) відповідно до локальних протоколів. Рекомендовані: піоглітазон, метформін, інгібітори α-глюкозидази або базальний інсулін. Менеджмент інших серцево-судинних факторів ризику здійснювався згідно з відповідними гайдлайнами. Учасників, які достроково вибули з дослідження, було обстежено для виявлення серцево-судинних подій, смерті, небажаних явищ та інших кінцевих точок.
Результат
Первинною кінцевою точкою дослідження не меншої ефективності було обрано час до настання першого випадку серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда або нефатального інсульту (3P-MACE, 3 основні серцево-судинні події).
Оригінальний протокол включав госпіталізацію пацієнтів із нестабільною стенокардією в якості додаткової первинної кінцевої точки (4P-MACE), проте в квітні 2016 р. було внесено поправку з урахуванням нових доказових даних, і цей пункт ієрархічно віднесли до першої з кінцевих вторинних точок, оскільки оцінка трьох основних серцево-судинних подій була більш виправданою. Наступними кінцевими точками стали: рівень HbA1c ≤7,0%, що не вимагає додаткового прийому ЦЗП, відсутність епізодів гіпоглікемії середнього/тяжкого ступеня і підвищення маси тіла більш як на 2%. Інші кінцеві вторинні точки включили окремі компоненти 3P-MACE/4P-MACE і час до настання будь-якої підтвердженої серцево-судинної події (серцево-судинна смерть, транзиторна ішемічна атака, госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії тощо). Вторинні кінцеві точки, пов’язані з ЦД 2 типу включали: зміну лабораторних показників у динаміці (HbA1c, глюкоза, холестерин, ліпопротеїни, тригліцериди).
Крім цього, було визначено низку третинних кінцевих точок: час до першої появи кожної з вторинних точок, зміна лабораторних даних і ваги щотижня тощо.
Безпека лікування оцінювалася на підставі розвитку побічних ефектів у процесі лікування і протягом 7 днів після прийому останньої дози. Особливий інтерес представляють такі небажані явища: реакції гіперчутливості, ураження шкіри, панкреатит, рак підшлункової залози і гіпоглікемія. Категорії гіпоглікемії були проаналізовані як «будь-які», «помірні або тяжкі», «тяжкі» або «призводять до госпіталізації».
Результати
Учасники
Відбір учасників проводився з листопада 2010 по грудень 2012 року, з подальшим спостереженням до 21 серпня 2018 року. Усього було рандомізовано 6042 учасників, з яких 6033 отримали щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату і були включені в дослідження.
Початкові клінічні характеристики були добре збалансовані між групами, причому в 42% усіх пацієнтів під час скринінгу були задокументовані атеросклеротичні ССЗ. Медіана спостереження становила 6,3 року.
У цілому 96,0% учасників завершили дослідження, з них 38,2% – достроково. На момент завершення дослідження були живі 99,3% випробовуваних.
Основна кінцева точка
Первинної кінцевої точки 3P-MACE досягли 356 із 3023 учасників (11,8%), які отримували лінагліптин (2,1 на 100 людино-років) і 362 із 3010 (12,0%), які отримували глімепірид (2,1 на 100 людино-років), що відповідає критеріям не меншої ефективності досліджуваного препарату порівняно з контрольним (р<0,001). Подальше тестування щодо переваги відповідно до заданих критеріїв не було статистично значущим (р=0,76).
Ключові вторинні кінцеві точки
Перша вторинна кінцева точка (4P-MACE) була зареєстрована у 398 із 3023 (13,2%) учасників у групі лінагліптину і в 401 з 3010 (13,3%) у групі глімепіриду.
Друга ключова вторинна кінцева точка (пацієнти з HbA1c ≤7,0% після завершення титрації, які не потребували невідкладної медичної допомоги, без епізодів помірної і тяжкої гіпоглікемії, зі стабільною вагою або її збільшенням не більш як на 2%) мала місце в 481 з 3023 (16,0%) учасників у групі лінагліптину і в 305 з 3010 (10,2%) у групі глімепіриду.
Третя ключова вторинна кінцева точка (частина пацієнтів із HbA1c ≤7,0% під час останнього візиту, які не потребували додаткового лікування і мали стабільну вагу або її підвищення не більш як на 2%) була зазначена в 524 із 3023 (17,4%) учасників у групі лінагліптину і в 422 із 3010 (14,1%) у групі глімепіриду.
Інші вторинні й третинні серцево-судинні кінцеві точки
Смертність від будь-яких причин достовірно не відрізнялася між групами: лінагліптин (308 із 3023 [10,2%]) і глімепірид (336 із 3010 [11,2%]). Смертність, не асоційована із ССЗ, склала: у групі лінагліптину – 139 із 3023 (4,6%) і в групі глімепіриду – 168 із 3010 (5,6%). Час до настання смерті не мав достовірних відмінностей між групами.
Випадки госпіталізацій через підтверджене ССЗ були включені в загальні серцево-судинні події і суттєво не відрізнялися між групами.
Вторинні й третинні кінцеві точки, пов’язані із ЦД
Середня доза глімепіриду протягом усього періоду дослідження становила 2,9 мг щодня. 49% пацієнтів використовували максимальну дозу 4 мг на 16-му тиж і 61% – на 256-му. Спочатку корекція рівня HbA1с була більш явною на тлі застосування глімепіриду, однак надалі не було зазначено значущих відмінностей у показниках HbA1с між групами. Необхідність застосування додаткової цукрознижувальної терапії була аналогічною в обох групах.
В учасників групи глімепіриду спостерігався помірний надлишок ваги на початку дослідження з подальшою стабілізацією (середня різниця між групами –1,54 кг). Глюкоза натщесерце, АТ і рівні ліпідів протягом усього дослідження помітно не відрізнялися між групами.
Частота небажаних явищ, серйозних небажаних явищ і небажаних явищ, що призводять до припинення дослідження, були також порівнянні. У цілому число учасників, госпіталізованих не менше одного разу, склало 1245 (41,2%) осіб у групі лінагліптину і 1303 (43,3%) у групі глімепіриду. Частота розвитку панкреатиту і раку підшлункової залози не відрізнялася між групами. Частота гіпоглікемії в групі лінагліптину була достовірно нижчою порівняно з групою глімепіриду:
- 2,3 проти 11,1 випадку відповідно на 100 людино-років будь-якої гіпоглікемії;
- 1,4 проти 8,4 випадку з помірною або тяжкою гіпоглікемією;
- 0,1 проти 0,5 випадку на 100 людино-років із тяжкою гіпоглікемією;
- < 0,1 проти 0,2 тяжкого випадку гіпоглікемії, які потребували госпіталізації.
Обговорення
Згідно з результатами цього багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого дослідження щодо не меншої ефективності досліджуваного препарату порівняно з контрольним серед осіб із ЦД 2 типу та підвищеним серцево-судинним ризиком, лінагліптин та глімепірид показали порівнянний результат в основній кінцевій точці 3P-MACE.
Сьогодні 4 великих дослідження серцево-судинних результатів підтвердили безпеку інгібіторів ДПП‑4 в порівнянні з плацебо в пацієнтів із ЦД 2 типу і високим кардіоваскулярним ризиком, включаючи дослідження CARMELINA (серцево-судинні і мікросудинні результати).
У 2009 р., коли було зроблено це дослідження, препарати СС були найбільш часто використовуваними ЦЗП другої лінії після метформіну, за якими слідували інгібітори ДПП‑4, але не було жодного прямого порівняльного дослідження препаратів цих двох класів. Поточне дослідження продемонструвало порівнянну ефективність і безпеку з точки зору кардіоваскулярних ризиків у лінагліптину і глімепіриду.
Обмеження
Дослідження включило пацієнтів із відносно раннім ЦД 2 типу, а інсулінотерапія була критерієм виключення, тому для пацієнтів із більш пізнім перебігом ЦД результати можуть бути непридатні. Хоча аналіз додаткових кінцевих точок, заснований на тривалості захворювання і вираженості серцево-судинного ризику, не виявив статистично значущої гетерогенності між групами, результати цієй роботи можуть виявитися недостатніми. Крім цього, вибулі з дослідження пацієнти могли вплинути на кінцеві результати.
Висновок
У дорослих пацієнтів із відносно раннім ЦД 2 типу та підвищеним ризиком ССЗ застосування лінагліптину і глімепіриду протягом 6,3 року показало їхні порівнянні ефективність і безпеку. Оскільки не залишається контраверсій щодо серцево-судинних ризиків, пов’язаних із глімепіридом, він може бути використаний у пацієнтів із ЦД 2 типу з точки зору позитивних кардіотропних ефектів.
J. Rosenstock, S.E. Kahn et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes The CAROLINA Randomized Clinical Trial //
JAMA, Published online September 19, 2019
Переклад з англ. Ірини Чумак
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (48) грудень 2019 р.