1 травня, 2020
Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по ведению пациентов со среднетяжелым и тяжелым язвенным колитом
Язвенный колит (ЯК) – это хроническое воспалительное заболевание кишечника с преимущественной манифестацией в молодом возрасте. По результатам популяционных когортных исследований у большинства больных идентифицируют легкую или среднетяжелую формы ЯК. Приблизительно у 15% пациентов болезнь имеет агрессивное течение, 20% больных требуется стационарное лечение [3, 4]. Пациенты со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК подвержены высокому риску колэктомии уже через 5-10 лет после манифестации болезни.
В этом руководстве для определения степени тяжести ЯК использовались критерии Truelove и Witts (табл. 1), оценка симптомов осуществлялась по шкале Мейо (табл. 2). ЯК среднетяжелой и тяжелой формы идентифицируют у тех пациентов, которые зависимы или рефрактерны к кортикостероидной терапии (после исключения инфекционного поражения кишечника), имеют серьезные поражения кишечника, которые визуализируются при эндоскопии (наличие язв), а также высокий риск проведения колэктомии. 6-12 баллов по клиническим критериям шкалы Мейо и 2-3 балла по эндоскопическим критериям дают основание идентифицировать у больного среднетяжелую или тяжелую форму ЯК.
Стадия обострения тяжелой формы ЯК устанавливается в случае выявления у пациента следующих симптомов (по шкале Truelove и Witts): частота дефекации с кровью ≥6 при наличии по крайней мере одного критерия системной интоксикации (частота сердечных сокращений >90 уд./мин, температура тела >37,8 °C), уровень гемоглобина <10,5 г/дл и/или скорость оседания эритроцитов >30 мм/ч.
Длительная терапия среднетяжелой и тяжелой форм ЯК проводится разными группами препаратов: антагонистами фактора некроза опухоли (TNF), антиинтегриновыми средствами (ведолизумаб), ингибиторами янус-киназ (тофацитиниб), иммуномодуляторами (тиопурины, метотрексат). Большинство препаратов, которые применяются для индукции ремиссии ЯК, могут использоваться для дальнейшего поддержания ремиссии (кроме кортикостероидов и циклоспорина).
Данное руководство основывается на возможности терапии индуцировать и поддерживать ремиссию у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, а также на отсрочке проведения колэктомии у стационарных больных. В процессе оценки эффективности терапии учитывались следующие критерии: индукция и поддержание эндоскопической ремиссии, возможность поддержания ремиссии без применения кортикостероидов, наличие серьезных побочных эффектов (инфекции, злокачественные новообразования), переносимость препаратов.
Рекомендации по ведению амбулаторных взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК
1. Для амбулаторного лечения взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК рекомендовано применение инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, ведолизумаба или тофацитиниба (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).
Данная рекомендация основывается на результатах 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивали TNF-антагонисты, ведолизумаб и тофацитиниб с плацебо. Индукция ремиссии оценивалась через 6-8 недель терапии, поддержание ремиссии – через 30-54 недели. Следует отметить, что во всех исследованиях действующие вещества показали лучшие результаты в сравнении с плацебо – как для индукции ремиссии, так и для ее поддержания. Все препараты хорошо переносились пациентами, отмечена низкая частота появления серьезных нежелательных эффектов, которая не отличалась от группы плацебо.
2а. С целью индукции ремиссии у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые нечувствительны к биологической терапии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) предлагает использовать инфликсимаб или ведолизумаб вместо адалимумаба или голимумаба (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Пациенты с менее тяжелым течением ЯК могут выбрать адалимумаб или голимумаб в качестве альтернативных препаратов, обосновывая это удобной лекарственной формой (растворы для подкожного введения).
2b. AGA не дает никаких рекомендаций в пользу или против применения тофацитиниба в сравнении с другими биологическими агентами для индукции ремиссии у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые не отвечают на биологическую терапию (рекомендация отсутствует, недостаточность доказательств).
Опыт постмаркетингового применения тофацитиниба в качестве первой линии терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, а также сведения о безопасности его длительного приема ограничены.
Метаанализ 12 РКИ (2720 пациентов), в которых оценивалась эффективность разных агентов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК (инфликсимаб – 4 исследования, 667 пациентов, адалимумаб – 3 исследования, 741 пациент, голимумаб – 2 исследования, 586 пациентов, ведолизумаб – 1 исследование, 206 пациентов и тофацитиниб – 2 исследования, 520 пациентов) продемонстрировал, что инфликсимаб был более эффективен, чем адалимумаб (умеренная достоверность) и голимумаб (низкая достоверность); при сравнении инфликсимаба и ведолизумаба не было отмечено достоверной разницы. Важно отметить, что в исследованиях дозы препаратов, которые использовались для лечения пациентов, не были оптимизированы. Учитывая одинаковый механизм действия инфликсимаба, адалимумаба и голимумаба, в случае соблюдения адекватной концентрации лекарственного средства, возможно, эффективность этих препаратов могла быть сопоставимой.
2с. Для индукции ремиссии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые ранее получали терапию инфликсимабом (особенно в случае отсутствия первичного ответа на лечение), АGA предлагает использовать ведолизумаб или тофацитиниб (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Рекомендация основывается на данных метаанализа 4 РКИ с участием 967 пациентов, которые ранее получали терапию TNF-антагонистами. Обнаружено, что тофацитиниб более эффективен, чем адалимумаб (низкая достоверность) и ведолизумаб (очень низкая достоверность), но ведолизумаб демонстрирует лучшие результаты в сравнении с адалимумабом (очень низкая достоверность). Следует отметить, что в исследования по эффективности адалимумаба были включены только те пациенты, у которых отмечалось ухудшение ответа на инфликсимаб или непереносимость терапии (больные с первичным отсутствием ответа были исключены). В исследованиях ведолизумаба 50% пациентов первично не ответили на лечение инфликсимабом. Как показывает практика, таких больных лечить гораздо сложнее. Соответственно, суммарная оценка ответа на терапию тофацитинибом и ведолизумабом была бы выше, если бы в исследование адалимумаба были включены пациенты с первичным отсутствием ответа на инфликсимаб [15].
3а. Пациентам с активным ЯК средней и среднетяжелой степени для индукции ремиссии АGA не рекомендует использовать монотерапию тиопурином (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).
3b. Монотерапия тиопурином может быть использована для поддержания ремиссии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые находятся в стадии ремиссии (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Этот вывод основывается на результатах 3 клинических исследований, в которых сравнивали тиопурины с плацебо или тиопурины с 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) для индукции свободной от кортикостероидной терапии ремиссии [16‑20]. Несмотря на то что применение тиопуринов ассоциировано с более высокой частотой достижения свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с плацебо или 5-АСК, качество доказательств было очень низким. Ввиду медленного действия тиопуринов их применение в режиме монотерапии у пациентов в стадии обострения ЯК вряд ли будет эффективным. Поэтому эксперты сошлись во мнении, что применение тиопуринов для индукции ремиссии – это не самое удачное решение. На основе метаанализа 7 исследований, в которых сравнивалась эффективность тиопуринов с плацебо и 5-АСК для поддержания ремиссии, тиопурины продемонстрировали наилучшие результаты [17, 18, 20-24].
3с. Применение монотерапии метотрексатом для индукции или поддержания ремиссии не рекомендовано у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
В метаанализе 3 исследований, в которых оценивалась эффективность применения метотрексата и 5-АСК или метотрексата и плацебо, не зафиксировано достоверной разницы между показателями индукции ремиссии [25, 26].
4а. У пациентов с активной формой среднетяжелого и тяжелого ЯК для индукции ремиссии АGA предлагает использовать биологическую терапию (TNF-антагонистами или ведолизумабом) или тофацитиниб, а не монотерапию тиопурином (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
4b. АGA не предоставляет никаких рекомендаций в пользу или против биологической терапии (TNF-антагонистами или ведолизумабом) или тофацитиниба для поддержания ремиссии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК в стадии ремиссии (рекомендация отсутствует, недостаточность доказательств).
В клиническом испытании, которое состояло из 3 частей (UC-SUCCESS), выявлено, что монотерапия инфликсимабом показывает лучшие результаты относительно эндоскопической ремиссии ЯК, чем монотерапия тиопурином. Согласно предыдущим рекомендациям АGA для индукции ремиссии наиболее подходящими являются биологические агенты (TNF-антагонисты или ведолизумаб) или тофацитиниб, а не тиопурины. Ввиду того факта, что исследование UC-SUCCESS было прекращено преждевременно, сравнительные данные об эффективности биологической терапии или тофацитиниба и тиопуринов в качестве поддерживающей терапии отсутствуют [27].
5а. Для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК предпочтительно применение комбинированной терапии TNF-антагонистами или ведолизумабом с тиопурином или метотрексатом, а не биологической монотерапии (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Пациенты (особенно с менее тяжелым течением ЯК), у которых риск возникновения нежелательных побочных эффектов биологической монотерапии оценивается более низко в сравнении с комбинированной терапией, могут выбрать первую стратегию.
5b. Для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК предпочтительней применение комбинированной терапии TNF-антагонистами, или ведолизумабом с тиопурином, или метотрексатом, а не монотерапия тиопурином (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
В ходе исследования UC-SUCCESS, в котором сравнивалась эффективность монотерапии инфликсимабом, азатиоприном или их комбинации, установлена более высокая эффективность комбинированной терапии в индукции свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с монотерапией [27]. Исследования, в которых бы сравнивалась эффективность применения других ТNF-антагонистов или ведолизумаба с иммуномодуляторами и биологической монотерапии, не проводились. Но ввиду положительного влияния такой комбинации на фармакокинетику биологического агента эксперты AGA экстраполировали это доказательство в пользу комбинированной терапии.
6. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК биологическую терапию с/без иммуномодуляторов или терапию тофацитинибом следует начать раньше, чем step-up-терапию после неудачного применения 5-АСК (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Пациенты, особенно с менее тяжелым течением ЯК, у которых риск возникновения побочных эффектов биологической терапии с/без иммуномодуляторов оценивается выше, чем при step-up-терапии 5-АСК, могут выбрать последнюю стратегию.
Исследований, в которых бы сравнивалась эффективность биологической терапии с/без иммуномодуляторов и step-up-терапии 5-АСК, нет. Но есть результаты 3 клинических исследований, в которых тиопурины обеспечивают существенно лучшие показатели в достижении свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с 5-АСК [18, 21, 24]. Учитывая пункты 3 и 4 этих рекомендаций, биологическая терапия, вероятно, будет более эффективна в сравнении с 5-АСК-терапией.
7. Что касается пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК, у которых на фоне биологической терапии с/без иммуномодуляторов или терапии тофацитинибом удалось достичь ремиссии, то АGA выступает против использования 5-АСК для индукции или поддержания ремиссии (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).
В ходе 1 РКИ пациенты с клинической, эндоскопической, гистологической ремиссией на фоне терапии азатиоприном и 5-АСК были рандомизированы на две группы: больные 1-й группы продолжали прием двух препаратов, больные 2-й – принимали только азатиоприн. Через 2 года наблюдения не было выявлено достоверной разницы относительно риска возникновения рецидива ЯК между двумя группами. Аналогичных исследований с отменой приема 5-АСК на фоне биологической терапии или приема тофацитиниба нет. В качестве обоснования этой рекомендации использовались косвенные данные метаанализа нескольких РКИ: нет достоверной разницы в частоте индукции ремиссии у пациентов с ЯК, которые получали TNF-антагонисты или тофацитиниб с 5-АСК или без 5-АСК. Следует отметить, что в этих РКИ не оценивалась реакция отмены 5-АСК у пациентов, находящихся на биологической терапии или лечении тофацитинибом.
Рекомендации по ведению госпитализированных пациентов с тяжелым ЯК в острой стадии
8. У госпитализированных пациентов с тяжелым ЯК в острой стадии рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе не больше 40-60 мг/сут (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).
Внутривенное введение кортикостероидов – это основное направление в лечении пациентов с острым тяжелым ЯК. На основании результатов многих РКИ по оценке риска проведения колэктомии у таких больных наиболее оптимальным считается курс гормональной терапии 3-5 дней.
9. Рутинное применение антибиотиков у пациентов с ЯК, у которых не установлено наличие инфекции, не рекомендовано (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).
Метаанализ 4 РКИ демонстрирует, что добавление антибиотика в схему лечения пациентов с острым тяжелым ЯК не уменьшает кратковременный риск проведения колэктомии [34-37].
10. При отсутствии ответа на внутривенное введение кортикостероидов рекомендовано применение инфликсимаба или циклоспорина (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).
В ходе одного РКИ установлено, что у пациентов, резистентных к внутривенному введению кортикостероидов, инфликсимаб превосходит плацебо в снижении риска проведения колэктомии в течение 90 дней после госпитализации [38]. Результаты другого РКИ показывают, что циклоспорин также эффективен у пациентов, не отвечающих на гормональную терапию [39].
11. У пациентов с острым тяжелым течением ЯК, рефрактерного к внутривенному введению кортикостероидов, АGA не дает рекомендаций по применению стандартных или увеличенных доз инфликсимаба (рекомендация отсутствует, недостаточно доказательств).
Выводы
Представленные клинические рекомендации по ведению пациентов с умеренным и тяжелым ЯК разработаны на основе структуры GRADE и в соответствии со стандартами Института по разработке достоверных рекомендаций AGA. Целью данного руководства является оказание высококачественной и научно обоснованной медицинской помощи таким пациентам.
Современные научные источники подтверждают эффективность инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, ведолизумаба и тофацитиниба в качестве препаратов для индукции и поддержания ремиссии среднетяжелого и тяжелого ЯК.
Для индукции ремиссии ЯК монотерапия тиопурином неэффективна, но данный метод лечения можно рассматривать в аспекте поддержания ремиссии болезни. Монотерапия метотрексатом не должна использоваться ни для индукции, ни для поддержания ремиссии ЯК.
Данные метаанализа демонстрируют, что у пациентов, которые не получали биологическую терапию, в качестве первой линии терапии лучше использовать инфликсимаб и ведолизумаб, а не стандартные дозы адалимумаба или голимумаба. У пациентов, которые уже получали инфликсимаб (особенно при отсутствии ответа на индукционную терапию) применение ведолизумаба или тофацитиниба более предпочтительно, чем использование адалимумаба или голимумаба.
Следует отметить, что комбинированная терапия биологическими средствами и иммуномодуляторами более эффективна, чем монотерапия. Но ввиду развития ряда побочных эффектов пациенты чаще выбирают применение одного лекарственного средства.
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК и высоким риском колэктомии биологическую терапию с/без иммуномодуляторов или терапию тофацитинибом следует начать раньше, чем step-up-терапию после неудачного применения 5-АСК. Больным в стадии ремиссии, которые находятся на биологической терапии с/без иммуномодуляторов или терапии тофацитинибом, в случае отсутствия ответа на 5-АСК их прием можно прекратить.
Для лечения госпитализированных пациентов с острым тяжелым течением ЯК в качестве основной терапии рекомендован метилпреднизолон в дозе 40-60 мг/день. При отсутствии доказательств о наличии инфекции рутинное применение антибиотиков нецелесообразно. В случае неэффективности 3-5-дневного курса гормональной терапии следует отдать предпочтение инфликсимабу или циклоспорину.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Feuerstein J.D., Isaacs K.L., Schneider Y. et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, April 2020, Vol. 158, Issue 5, P. 1450-1461. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.01.006
Перевела с англ. Илона Цюпа
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (55) 2020 р.