5 травня, 2020
Оценка воздействия залеплона и зопиклона в сравнении с алкоголемна управление автомобилем, память и психомоторную активность
Сонливость, нарушение психомоторной и когнитивной функций на следующий день после приема снотворных препаратов на ночь являются основными симптомами, связанными с их применением. У лиц, которые принимают гипнотики и вынуждены управлять транспортными средствами, нередко возникают серьезные проблемы. Представляем вашему вниманию обзор исследования A. Vemeeren et al., которые провели сравнение остаточного воздействия залеплона, зопиклона и плацебо, а также употребления стандартной дозы алкоголя на управление автомобилем, память и психомоторную активность. Результаты опубликованы в издании SLEEP (2002; Vol. 25 (2): 224‑231).
Залеплон представляет собой новое снотворное средство – пиразолопиримидин с коротким периодом полувыведения, который составляет около часа (Dooley, Plosker, 2000). Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются ориентировочно через 0,5‑1,1 часа после однократного приема внутрь (Beer et al., 1994; Greenblatt et al., 1998; Rosen et al., 1990). Залеплон активно метаболизируется альдегидоксидазой и посредством CYP3A4 с образованием фармакологически неактивных метаболитов – 5-оксозалеплона и 5-оксо-N-дезэтилзалеплона, выводимых с мочой (Vanover et al., 1994). Залеплон, как и золпидем, предпочтительно связывается с рецепторами 1-го типа ГАМКА / бензодиазепинового сайта, тогда как бензодиазепины и циклопирролон зопиклон – неселективно с рецепторами 1-го и 2-го типа (Damgen et al., 1999). В клинических исследованиях была показана эффективность залеплона в лечении бессонницы с затруднением засыпания в рекомендованной дозе для взрослых 10 мг (Elie et al., 1999; Walsh et al., 2000).
Фармакокинетический профиль залеплона
Фармакокинетический профиль залеплона предполагает малую продолжительность снотворного действия и отсутствие нарушения способности управлять транспортным средством на следующий день после приема перед сном. Было проведено три исследования для оценки влияния препарата на повседневную активность у здоровых добровольцев после применения вечером или поздно ночью.
В более раннем испытании сравнивали остаточное воздействие залеплона в дозах 10 и 20 мг и зопиклона по 7,5 мг и плацебо согласно результатам стандартного теста вождения по шоссе и серии стандартных тестов на психомоторную активность и память (Vermeeren et al., 1998). Было показано, что использование залеплона вечером или во время пробуждения ночью (за 10 или 5 часов до проведения теста соответственно) не оказывало остаточного воздействия на вождение независимо от дозы и времени введения. Наблюдались такие нежелательные эффекты, как незначительное ухудшение отсроченного припоминания слов после приема препарата поздно ночью в обеих дозах.
Danjou et al. (1999) назначали залеплон по 10 мг за два часа до пробуждения пациента и анализировали активность в течение первого часа после подъема. Состояние участников оценивали с помощью теста замены цифровых символов, теста на время реакции выбора, сканирования памяти и отсроченного припоминания 20 слов. Результаты показали отсутствие значимых различий между залеплоном и плацебо. Troy et al. (2000) исследовали участников после запланированного пробуждения поздно вечером и утром (через 1,25 и 8,25 ч соответственно) после применения препарата перед сном по 10 и 20 мг. Через 1 ч 15 мин вследствие приема залеплон в высокой дозе оказывал значимое влияние на показатели замены цифровых символов, распределения внимания, непосредственного/отсроченного свободного припоминания и заучивания парных ассоциаций, тогда как параметры, полученные после использования терапевтической дозы, не отличались от таковых в группе плацебо. Наутро препарат в обеих дозах оказывал небольшое, но значимое остаточное воздействие на отсроченное свободное припоминание, но не на показатели других тестов.
Таким образом, результаты убедительно свидетельствуют о том, что можно безопасно применять залеплон перед сном или даже ночью без риска нарушения памяти или психомоторной активности на следующее утро. Однако требуется больше доказательств, чтобы заключить, что залеплон в дозе 10 мг достаточно безопасен и может применяться без наблюдения.
Материалы и методы исследования
A. Vemeeren et al. (2002) провели исследование, первая часть которого представляла собой простое слепое перекрестное наблюдение с двумя периодами для оценки влияния алкоголя и алкоголя/плацебо, принимаемых вечером, на психомоторную активность участника, память и управление транспортным средством. Вторая являлась двойным слепым перекрестным исследованием с тремя периодами, в котором оценивали остаточное воздействие однократного применения залеплона в дозе 10 мг на ночь, зопиклона по 7,5 мг и плацебо на психомоторную активность, память и способность управлять автомобилем на следующее утро.
Всего было привлечено 30 добровольцев: 15 мужчин и 15 женщин в возрасте от 21 до 45 лет. Критерии включения: хорошее состояние здоровья и опыт вождения более 5 тыс. км в год в течение предыдущих трех лет. Скрининг участников проводили с помощью опросника о медицинском анамнезе и физикального осмотра, включая электрокардиограмму в 12 отведениях, биохимический/общий анализ крови, анализ мочи на наличие бета-единиц хорионического гонадотропина человека и наркотических веществ.
Результаты исследования
Состояние участников оценивали с помощью теста вождения по шоссе, теста заучивания слов, теста на критическое слежение и распределение внимания, а также субъективных оценок сна, настроения и влияния препаратов на управление транспортным средством. Вождение начиналось через 40 мин после получения второй дозы алкоголя в 1-й части исследования и через 10 ч после применения препарата – во 2-й.
Было продемонстрировано, что алкоголь (средняя концентрация в плазме крови составила ~0,030 г/дл) заметно ухудшал результаты всех тестов. Ни в одном из них не наблюдалось значимых различий между залеплоном и плацебо. Напротив, зопиклон оказывал существенное остаточное воздействие на вождение, распределение внимания и память. Нарушение вследствие проведения теста вождения на следующее утро после приема зопиклона в дозе 7,5 мг было в два раза более выраженным по сравнению с алкоголем.
Обсуждение
Результаты проведенного исследования подтверждают ранее полученные сведения о том, что применение залеплона в дозе 10 мг на ночь не влияет на нарушение памяти и способность управлять транспортным средством на следующее утро (Vemeeren et al., 1998). Кроме того, было показано, что залеплон не оказывает остаточного воздействия на показатели критического слежения и распределения внимания. В данном исследовании не было обнаружено значимых различий между залеплоном в дозе 10 мг и плацебо в плане влияния на результат любого из проведенных тестов. В то же время при приеме зопиклона по 7,5 мг и алкоголя в большинстве тестов были получены существенно худшие показатели в сравнении с таковыми в группе плацебо.
По субъективным оценкам, пациенты спали нормально, тем не менее, они были чувствительны к различиям снотворного действия залеплона, зопиклона и плацебо. Результаты соответствовали фармакокинетическому профилю каждого препарата. Залеплон сокращал время до засыпания, тогда как зопиклон снижал частоту ночных пробуждений и увеличивал общую длительность сна, что отражает его более длительный эффект. Данные о том, что залеплон в большей степени влиял на засыпание, чем на поддержание нормального сна, подтвердили результаты клинических исследований, согласно которым залеплон в дозе 10 мг особенно эффективен в лечении бессонницы (Walsh et al., 2000).
Следовательно, результаты данного и ранее проведенного исследований демонстрируют, что залеплон в дозе 10 мг не снижает показатели теста вождения по шоссе через 10 ч после приема на ночь (Vemeeren et al., 1998). Кроме того, имеющиеся данные испытаний свидетельствуют о том, что залеплон по 10 мг, вероятно, не оказывает существенного влияния на память и психомоторную активность у пациентов более чем через 3 ч после применения, поскольку имеет короткий период полувыведения (Danjou et al., 1999; Troy et al., 2000; Allen et al., 1993). Напротив, зопиклон в дозе 7,5 мг вызывает выраженное нарушение способности управлять транспортным средством через 10 ч после приема.
Таким образом, следует избегать применения зопиклона по 7,5 мг у пациентов, которым на следующее утро предстоит выполнять квалифицированную работу, а также когда нарушение активности, такой как вождение автомобиля, может быть опасным для них самих и окружающих (Nickolson, 1998).
Выводы
В заключение стоит отметить,что залеплон в дозе 10 мг не оказывает остаточного воздействия на управление транспортным средством при применении перед сном, за 10 ч до вождения. Однако на следующее утро после приема зопиклона по 7,5 мг следует рекомендовать пациентам воздержаться от управления автомобилем.
Подготовила Юлия Паламарчук
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (52) 2020 р.