30 вересня, 2015
Тромбозы, эмболии и неотложные сердечно-сосудистые состояния
4-6 июня в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция «Тромбозы, эмболии и неотложные сердечно-сосудистые состояния», организованная по инициативе Ассоциации неотложной кардиологии Украины. В мероприятии приняли участие ведущие кардиологи нашей страны. В фокусе внимания выступающих находились практические аспекты профилактики различных осложнений и защита миокарда у кардиологических пациентов с острыми состояниями: острым коронарным синдромом (ОКС), фибрилляцией предсердий (ФП), тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и другими заболеваниями.
Член-корреспондент НАМН Украины, член правления Европейского общества кардиологов, вице-президент Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко посвятил одно из выступлений проблемам ведения пациентов с ТЭЛА.
– ТЭЛА рассматривается сегодня в тесной связи с тромбозом системы верхней и нижней полых вен (чаще с тромбозом глубоких вен нижних конечностей – ТГВ), поэтому сегодня два указанных заболевания объединяют общим определением «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ).
Патогенез тромбоза вен был описан около 150 лет назад, в 1846 г., Рудольфом Вирховым, который утверждал, что повышение риска тромбозов и тромбоэмболий связано с нарушением целостности сосудистой стенки, замедлением кровотока и изменением свойств крови. Так была сформулирована триада Вирхова, которая и по сей день используется для описания патогенеза ВТЭ и обозначается следующими терминами: 1) повреждение эндотелия (чаще воспаление – флебит); 2) замедление венозного кровотока; 3) гиперкоагуляционный синдром. В последующие годы учение Р. Вирхова получило развитие, и сегодня нам известно, что в отличие от артериальных при венозных тромбозах главную роль играют активация клеток крови, в т. ч. моноцитов, экспрессия молекул адгезии клеток и повышенная секреция провоспалительных цитокинов, стимулирующих продукцию белков острой фазы воспаления. В молекулярной кардиологии развивается целое направление, изучающее роль в патогенезе сосудистых заболеваний микрочастиц плазмы крови, содержащих более тысячи компонентов, включая биологически активные: микроРНК, разнообразные биологически активные пептиды, факторы адгезии клеток, плазменный фактор свертывания – тканевой тромбопластин и др. Дальнейшее изучение роли микрочастиц плазмы крови позволит нам лучше понять патологические процессы, лежащие в основе формирования тромбов и активации тромбозов.
Количество факторов, определяющих реализацию триады Вирхова, огромно: хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания легких, травмы нижних конечностей, острые системные и онкологические заболевания, хирургические операции, терапия эстрогенами и беременность, тромбофлебит нижних конечностей, длительное ограничение подвижности, возраст старше 60 лет и др. Добавим к этому перечню многочисленные генетические факторы, и станет очевидным, что ТЭЛА может развиться в любой момент у большого количества пациентов, которых наблюдают терапевты, кардиологи, неврологи, пульмонологи, хирурги. Это утверждение не покажется преувеличением, если мы вспомним, что в структуре сердечно-сосудистой смертности ТЭЛА занимает третье место после инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. В связи с этим низкий уровень прижизненной диагностики ТЭЛА вызывает еще большее беспокойство. Так, в Европе остаются недиагностированными около 60% случаев ТЭЛА (Konstantinides, 2014), что зачастую связано с неспецифичностью симптомов заболевания, которое называют хамелеоном в медицине. ТЭЛА необходимо дифференцировать с большим количеством состояний, и эта задача осложняется возможностью стертого течения каждого из них, в т. ч. самой ТЭЛА.
Между тем это потенциально крайне опасное заболевание: частота внезапной фатальной ТЭЛА составляет 34%. В европейских странах регистрируется ежегодно до 100 тыс. случаев ТЭЛА, а уровень смертности при нелеченной ТЭЛА, по данным разных авторов, колеблется от 40% (при немассивном поражении легочных сосудов) до 70% (при массивной ТЭЛА). Однако отношение к ТЭЛА как к внезапной катастрофе является преувеличенным: ТГВ и тромбоз мелких ветвей легочной артерии формируются и протекают длительно, часто малосимптомно. Но даже на этапе уже развившегося острого венозного тромбоза у врача в большом количестве случаев имеется достаточно времени, чтобы сохранить пациенту жизнь: своевременная и правильная терапия ТЭЛА существенно уменьшает риск смерти.
В свою очередь, своевременность начала лечения острой ТЭЛА во многом зависит от настороженности врачей в отношении этого заболевания и использования несложных эффективных методов диагностики. На это нацеливают и новые рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике, лечению и профилактике ТЭЛА (ESC, 2014), в которых пересмотрены подходы к диагностической оценке и определению тяжести заболевания (степени риска) на основе данных доказательной медицины, полученных в последние годы.
В новом руководстве в отношении ТЭЛА не используются терминологические определения «массивная», «субмассивная» и «немассивная». Вместо этого эксперты предлагают стратифицировать больных на группы высокого и невысокого риска. Кроме того, в группе пациентов невысокого риска выделены подгруппы умеренного и низкого риска. У больных высокого риска ТЭЛА алгоритм диагностики основан на использовании компьютерной томографии (КТ).
У пациентов невысокого риска проводится предварительная оценка вероятности ТЭЛА по клиническим признакам и определению уровня D-димера. Риск ТЭЛА предварительно можно оценить с помощью простых инструментов: по шкале M.W. Roges и P.S. Wells (2001) и так называемой Женевской шкале (G. le Gal et al., 2006).
Для подтверждения или исключения диагноза ТЭЛА необходимо осуществлять определение D-димера, проводить ЭхоКГ, КТ, вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию, ангиографию и методы диагностики ТГВ (ультрасонографию, КТ-венографию).
Отдельно следует остановиться на диагностической роли D-димера. Данный метод обследования позволяет достоверно исключить ТЭЛА у пациента при нормальном содержании D-димера (<500 мкг/л). Однако положительная диагностическая ценность этого подхода невысока, поскольку повышенный уровень D-димера может быть обусловлен и другими причинами, т. е. он не специфичен для ТЭЛА. Тем не менее определение концентрации D-димера позволяет исключить ТЭЛА приблизительно у 30% пациентов. Кроме того, уровень D-димера рассматривается сегодня как предиктор повторных событий: его высокий уровень сохраняется при высокой протромбогенной активности и свидетельствует о высоком риске повторных ВТЭ у медикаментозно пролеченных пациентов.
D-димер помогает не только в диагностике ТЭЛА, но и в определении тактики лечения пациентов с этим заболеванием, позволяя оценить целесообразность использования более интенсивной терапии. Помимо этого, уровень D-димера может использоваться как критерий оценки риска смерти в течение 3 мес после ТЭЛА (Becattini et al., 2012).
Ключевой аспект лечения ТЭЛА – антикоагулянтная терапия, поэтому особое внимание уделяется вопросам применения антикоагулянтов во вторичной профилактике ВТЭ. Антикоагулянтная терапия включает использование парентеральных и пероральных антикоагулянтов. Рекомендовано как можно более раннее применение антагониста витамина К (АВК) варфарина (желательно одновременно с началом терапии парентеральным антикоагулянтом) с возможностью его отмены не ранее чем через 5 сут после достижения значений МНО 2-3 и удержания их в этих пределах на протяжении 2 сут. Более удобным вариантом является использование новых пероральных антикоагулянтов (общепринятая аббревиатура – НОАК), для которых сегодня уже определены схемы применения при ТЭЛА.
Из группы НОАК с самого начала лечения ТЭЛА, то есть с первого дня, могут применяться ингибиторы фактора Ха ривароксабан и апиксабан. Назначению прямого ингибитора тромбина дабигатрана должна предшествовать терапия парентеральными антикоагулянтами (≥5 дней).
По поводу оптимальной длительности приема пероральных антикоагулянтов после перенесенной ТЭЛА сегодня ведутся дискуссии: в современных руководствах рекомендуется лечение на протяжении 3 мес, если ТЭЛА была спровоцирована модифицируемым фактором, и не менее 3 мес после спонтанной тромбоэмболии. У пациентов с первым эпизодом неспровоцированной тромбоэмболии и низким риском кровотечений может быть рассмотрена целесообразность долгосрочного приема пероральных антикоагулянтов. Долгосрочная антикоагулянтная терапия рекомендована больным с повторным эпизодом неспровоцированной ТЭЛА. Крайне важно в процессе лечения регулярно, через равные промежутки времени, оценивать соотношение «польза/риск» для данного подхода.
Конкретные сроки длительной антикоагулянтной терапии не определены, но клинический опыт свидетельствует о том, что высокий риск ВТЭ у пациентов с ТЭЛА может сохраняться на протяжении 2 лет после отмены антикоагулянтов. В работе J. Douketis и соавт. (2010) показано, что уровень D-димера продолжает нарастать через 5 нед после отмены антикоагулянтов. Таким образом, даже своевременная диагностика и правильное лечение пациентов с ТЭЛА в стационаре не исключают высокого риска повторных осложнений и смерти после отмены антикоагулянтов. Врач должен ориентировать пациента на последующий регулярный и, возможно, длительный прием жизнеспасающих препаратов.
Старший научный сотрудник отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук Сергей Николаевич Кожухов продолжил тему антикоагулянтной терапии у пациентов с ТЭЛА.
– Применение пероральных антикоагулянтов наряду с парентеральными играет важную роль в обеспечении адекватной антикоагуляции при этом заболевании.
Вместе с тем использование варфарина существенно ограничено его многочисленными недостатками. Обеспечение безопасности антикоагулянтной терапии на фоне приема варфарина – сложная задача, и решить ее можно с помощью использования НОАК, которые применяются в фиксированных дозах, проявляют быстрый антикоагулянтный эффект, не требуют контроля свертывающей системы крови и характеризуются низким риском пищевых и лекарственных взаимодействий. Сегодня у нас есть возможность назначать НОАК с первого дня лечения ТЭЛА. Удобный режим применения и приемлемый профиль безопасности НОАК делают их препаратами выбора при проведении долгосрочной антикоагулянтной терапии у пациентов после ТЭЛА. Назначение НОАК может в значительной степени повлиять на результаты лечения и прогноз пациентов с ТЭЛА, особенно с хроническим течением заболевания, которым антикоагулянты назначают пожизненно.
Таким образом, высокая настороженность врачей в отношении ТЭЛА, своевременное выявление и устранение факторов риска, использование возможностей современных методов диагностики и лечения, умение оценить и снизить риски пациентов, убедить их в необходимости проведения профилактических мероприятий являются обязательными условиями для снижения смертности, обусловленной этим заболеванием.
Как лечить пациента с недавним ИМ, у которого развивается ФП? На этот вопрос ответил в своем докладе ведущий научный сотрудник отдела интенсивной терапии и реанимации ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, доктор медицинских наук Олег Игоревич Иркин.
– Согласно современным рекомендациям, важным аспектом ведения пациентов с ФП является назначение пероральных антикоагулянтов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. В то же время пациенты с ИМ должны получать двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ) – аспирин и клопидогрель, что обусловлено высоким кардиоваскулярным риском. Таким образом, сегодня ставится вопрос о том, что больным с ФП и ИМ следует назначать тройную антитромботическую терапию (ТАТ), включающую антиагреганты и пероральный антикоагулянт.
Эффективность данной стратегии подтверждена, в частности, в наблюдательном исследовании Danish Registry, в котором выявили меньшую частоту ишемических событий после ИМ на фоне ФП в группах пациентов, принимающих ТАТ и терапию варфарином с одним из антиагрегантов. Однако в группе пациентов, получавших ТАТ, отмечена более высокая частота фатальных и нефатальных кровотечений.
Точку в попытках длительного применения ТАТ для профилактики повторных сердечно-сосудистых событий поставили результаты клинического исследования WOEST с участием пациентов с ОКС, подвергавшихся первичному чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). В этом исследовании показано, что по сравнению с ТАТ сочетанное применение АВК с одним антиагрегантом (клопидогрелем) приводит к двукратному сокращению частоты кровотечений. Большую безопасность двойной антитромботической терапии по сравнению с ТАТ подтвердили и результаты недавнего метаанализа 6 исследований у пациентов с первичным ЧКВ, опубликованные в текущем году в American Journal of Cardiology.
В 2014 г. обнародован объединенный международный консенсус, отражающий мнение экспертного сообщества (G.Y. Lip et al., 2014), из которого следует, что в целом долгосрочная терапия пероральными антикоагулянтами у пациентов с ОКС и ФП рассматривается как предпочтительная. Однако период проведения ТАТ рекомендуется максимально сократить и применять после данной терапии пероральный антикоагулянт в сочетании с одним антитромбоцитарным препаратом (клопидогрель 75 мг/сут или аспирин 75 мг/сут). Выбор схемы антитромботической терапии у пациентов с ИМ и ФП зависит от того, когда был перенесен ОКС, насколько высоки атеротромботический риск и вероятность развития кровотечений у пациента и какой стент ему был установлен (H. Heidbuchel и соавт., 2013).
У пациентов с недавно перенесенным ОКС и впервые выявленной ФП рекомендовано:
– при умеренно низком атеротромботическом риске рассмотреть вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов (только АВК) в течение 1-3 мес (6 мес в случае имплантации стентов с лекарственным покрытием – DES), особенно если повышен риск кровотечений (≥3 балла по шкале HAS-BLED);
– при высоком атеротромботическом риске рассмотреть вопрос о комбинации одного антиагреганта и перорального антикоагулянта, особенно если риск кровотечения приемлем (<3 баллов по шкале HAS-BLED);
– рассмотреть вопрос о назначении ТАТ без перорального антикоагулянта, если риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc ≤1;
– при наличии показаний к применению НОАК рассмотреть вопрос о назначении ингибитора фактора Ха;
– ультранизкие дозы ривароксабана (2,5 мг 2 р/сут) в сочетании с ТАТ в этой ситуации не оценивались и не рекомендуются.
Для большинства пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (давно перенесенный ОКС без острых ишемических событий в течение как минимум 12 мес) и впервые выявленной ФП рекомендована антикоагулянтная терапия без использования антиагрегантов. При этом отмечено, что в данной ситуации НОАК могут иметь преимущества перед АВК.
Для пациентов с впервые возникшим ОКС на фоне ФП рекомендовано:
– рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии пероральным антикоагулянтом при поступлении в стационар;
– использовать радиальный доступ при первичном ЧКВ (при ранней инвазивной стратегии в случае ОКС без подъема сегмента ST рассмотреть вопрос об отсрочке коронарной ангиографии до ослабления антикоагулянтного эффекта);
– избегать назначения новых ингибиторов рецепторов P2Y12 и регулярного использования ингибиторов GPІІb/ІІІа;
– при низком риске кровотечения рассмотреть вопрос о назначении ТАТ в течение 6 мес; пероральный антикоагулянт + клопидогрель 75 мг/сут или + аспирин 75 мг/сут в течение 12 мес;
– при высоком риске кровотечения ограничить длительность ТАТ до 4 нед.
В 2014 г. вышли в свет европейские рекомендации по применению пероральных антикоагулянтов у пациентов с ЧКВ, в которых впервые указывается на возможность применения НОАК у таких больных. Кроме того, в данном руководстве рассматривается возможность использования комбинации перорального антикоагулянта и клопидогреля в качестве альтернативы начальной терапии у отдельных категорий пациентов (с высоким риском кровотечений).
В ходе конференции значительное внимание было уделено вопросам обеспечения безопасности антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ее индивидуализации в рамках современных стандартов ведения таких больных. Профессор кафедры внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», доктор медицинских наук Елена Акиндиновна Коваль обозначила в своем выступлении противоречия и трудности, с которыми сталкиваются практические врачи при назначении антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС.
– Сегодня мы имеем возможности выбора антитромбоцитарной терапии с учетом выраженности антиагрегантного действия препарата, его плейотропных эффектов, стратегии и срока проведения лечения. Эффективное и безопасное использование этого арсенала заключается в правильной оценке индивидуальных рисков больного с помощью простых оценочных шкал и алгоритмов, которые доступны врачам, но, к сожалению, редко используются в реальной практике.
Член-корреспондент НАМН Украины, ректор Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова подчеркнула, что исходный выбор ДАТ у пациентов после ОКС осуществляется с учетом риска ишемических событий, который оценивают с помощью шкалы TIMI.
– В этой шкале используются такие критерии, как локализация ИМ, частота сердечных сокращений, тяжесть ИМ по Killip, наличие в анамнезе сахарного диабета, артериальной гипертензии, стенокардии, время начала лечения и др. При низком ишемическом риске врач может индивидуализировать антитромбоцитарную терапию у пациента, основываясь на результатах рандомизированных исследований.
Крайне важно перед назначением лечения оценивать геморрагический риск (шкала CRUSADE): в регистре GRACE показано, что у лиц с кровотечениями уровень смертности превышает таковой у пациентов без кровотечений в несколько раз, особенно высок риск смерти у больных с ИМ с подъемом сегмента ST (STEMI). При этом даже легкие кровотечения ассоциируются с повышением риска смерти, главным образом за счет отмены антитромбоцитарной терапии. Поэтому своевременная профилактика кровотечений, правильный выбор антитромбоцитарных препаратов и интенсивности терапии во многом влияют на прогноз больных.
Не следует забывать, что, помимо интенсивной антитромботической терапии, причиной развития кровотечения может быть выраженный индивидуальный ответ на действие препаратов. Таким образом, врач всегда должен быть насторожен в отношении вероятности развития кровотечений, даже если речь идет о пациентах низкого риска.
Важным в этом контексте является вопрос о назначении ингибиторов протонной помпы (ИПП), однако не во всех ситуациях можно дать на него однозначный ответ. Для решения этого вопроса можно использовать, в частности, критерии, обозначенные в рекомендациях ESC 2011 г. по лечению ИМ без подъема сегмента ST или алгоритм, предложенный Mourkabel в 2102 г. Согласно данному алгоритму, ИПП следует назначать только после оценки риска желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) при наличии язвы / ЖКК в анамнезе, одновременном приеме антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидов. Пациентам с этими факторами риска однозначно показаны ИПП при приеме ДАТ. О назначении ИПП следует подумать у пациентов с указанными факторами риска, принимающих только один антиагрегант, а также у пациентов в возрасте старше 60 лет без этих факторов, но с диспепсией / гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получающих ДАТ.
Высокая настороженность в отношении кровотечений не означает необходимость ранней или длительной отмены антиагрегантов: следует помнить о высоком риске кардиоваскулярных осложнений, которому подвергается больной после ОКС. К абсолютным противопоказаниям к продолжению антитромбоцитарной терапии относятся текущее тяжелое кровотечение и снижение количества тромбоцитов <50×109/л. Показано, что ранняя отмена антикоагулянтов у пациентов после ЧКВ является наиболее значимым фактором риска тромбоза стентов, особенно у пациентов с STEMI (Van Werkum et al., 2009). Минимальный срок ДАТ у больных с установленными непокрытыми стентами – 1 мес, с DES – 6 мес.
Ключевой вопрос – через сколько дней после развития ЖКК допустимо возобновить антитромбоцитарную терапию у пациентов высокого тромботического риска? Чтобы решить этот вопрос, в первую очередь необходимо оценить риск рецидива ЖКК и смерти от него (шкала Rockall). Обзор зарубежной литературы показывает, что мнение авторов по поводу возможностей возобновления приема антиагрегантов расходятся: в публикациях обозначены разные сроки вплоть до возобновления терапии клопидогрелем при низком риске ЖКК через 3 сут или аспирином через 24 ч (Laursen, 2012). В любом случае врач должен опираться в первую очередь на результаты оценки всех рисков – ишемического, геморрагического, а также риска рецидива ЖКК.
В ходе дискуссий по поводу нюансов антитромботической терапии у кардиологических пациентов выступавшие сделали вывод о том, что искусство ее проведения состоит не только в правильном выборе препаратов, дозировок и сроков применения, но и в умении балансировать между пользой и риском, о котором также не следует забывать. Снижение риска кардиоваскулярных осложнений с помощью антиагрегантов и антикоагулянтов неизбежно сопровождается повышением риска кровотечений, и очень важно своевременно оценить, какой из этих факторов является более угрожающим для пациента. В противном случае терапия, направленная на спасение жизни больного, может повлечь не менее негативные последствия, чем отсутствие лечения.
Подготовила Наталья Очеретяная