15 вересня, 2016
Эффективность и безопасность терапии бетагистином у пациентов с болезнью Меньера: первичные результаты исследования BEMED
Болезнь Меньера (БМ) характеризуется повторяющимися приступами вертиго, флуктуирующей сенсоневральной тугоухостью, заложенностью и шумом в ушах. Отличительным гистопатологическим признаком заболевания является эндолимфатический гидропс. В США распространенность БМ составляет 190 на 100 тыс. с соотношением женщин и мужчин 1,89. Пик заболеваемости приходится на возраст 41-59 лет. Наиболее значимым и неприятным симптомом БМ являются непредсказуемые приступы вертиго. Задачи лечения включают прекращение или уменьшение частоты и тяжести приступов вертиго, устранение или уменьшение шума в ушах, предотвращение нарушения вестибулярной функции и потери слуха. Учитывая хроническую природу заболевания, а также флуктуирующий и эпизодический характер симптомов, любой препарат, назначаемый с целью профилактики, должен обладать доказанной долгосрочной эффективностью.
Для лечения БМ предлагалось использовать различные подходы, такие как низкосолевая диета, диуретики, интратимпаническая аппликация стероидов и миниинвазивные вмешательства (например, имплантация вентиляционной трубки в тимпаническую мембрану, операция на эндолимфатическом мешочке, пульсирующая доставка низкого давления с использованием устройства Меньетта). У пациентов, не отвечающих на эти методы, могут использоваться более агрессивные процедуры, в частности интратимпаническая аппликация гентамицина, закупоривание полукружного канала и неврэктомия. Тем не менее эти вмешательства являются необратимыми и могут повреждать кохлеарный и вестибулярный орган; кроме того, недавний Кокрановский обзор не смог продемонстрировать каких-либо преимуществ хирургического подхода.
Бетагистин – лицензированный препарат для лечения БМ-подобных симптомокомплексов, содержащий в качестве действующего вещества бетагистина дигидрохлорид (максимальная суточная доза – 48 мг) или бетагистина димезилат (максимальная суточная доза – 36 мг). Бетагистин является сильным антагонистом Н3- и слабым агонистом Н1-рецепторов с тремя сайтами связывания. Прежде всего, он дозозависимо повышает кохлеарный кровоток, преимущественно посредством Н3-рецепторов (обратный агонизм). Кроме того, бетагистин повышает метаболизм гистамина в центральной и вестибулярной системе (также в основном за счет Н3-рецепторов) и снижает вестибулярную стимуляцию периферической вестибулярной системы (вероятно, посредством Н3- и Н4-рецепторов).
До сих пор не установлено, каким образом бетагистин может проявлять эффективность при профилактическом лечении БМ. Известно, что он может улучшать микроциркуляцию в лабиринте и таким образом нормализовать продукцию и резорбцию эндолимфы. Изначально препарат был одобрен в 1970-х гг. в Европе и с тех пор был назначен более 100 млн пациентов. В Германии бетагистин рассматривается как первая линия терапии БМ. Препарат относительно недорог и хорошо переносится, благодаря чему является одним из наиболее часто назначаемых лекарственных средств при БМ в Европе. Бетагистин не одобрен FDA США.
По результатам ряда клинических исследований, оценивавших влияние бетагистина на вестибулярную систему и в меньшей степени слуховые симптомы, препарат может уменьшать данные симптомы. Тем не менее Кокрановский систематический обзор бетагистина при БМ и синдроме Меньера указал на отсутствие доказательств каких-либо эффектов препарата. Проблемой является недостаток высококачественных рандомизированных контролированных исследований бетагистина, что обусловлено использованием неадекватных диагностических критериев или методов либо неадекватной оценки влияния терапии бетагистином на вертиго. В целом ограничения доказательной базы превентивных стратегий лечения БМ бетагистином включают:
• преобладание исследований, изучающих краткосрочные эффекты (период лечения 6 мес и меньше);
• неадекватные критерии включения (например, отсутствие дифференциации между пациентами с БМ и пациентами с другими причинами вертиго);
• высокую частоту досрочного выхода из исследования и, соответственно, высокую вероятность систематической ошибки;
• малую выборку, отсутствие плацебо-контроля;
• вариабельность качества итоговых показателей для оценки эффективности.
Доза бетагистина в этих исследованиях варьировала от 16 до 72 мг/сут, что может объяснять наблюдаемые различия в уменьшении симптомов. В небольших сериях случаев эффект отмечался при использовании доз до 480 мг/сут.
Учитывая вариабельное методологическое качество и недостатки предыдущих клинических испытаний, в т. ч. риск систематической ошибки, было спланировано исследование BEMED. Целью данного проспективного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования III фазы было оценить долгосрочные профилактические эффекты бетагистина дигидрохлорида в двух суточных дозах. Активный препарат и плацебо применялись непрерывно на протяжении 9 мес, при этом исследователи оценивали влияние терапии на частоту, длительность и тяжесть приступов, вызванных БМ, обусловленное вертиго нарушение качества жизни, вестибулярную и аудиологическую функции. В задачи исследования также входила оценка скорости наступления эффекта, переносимости и профиля побочных эффектов. В настоящей работе приводятся результаты запланированных анализов эффективности и безопасности после 9 мес лечения.
Методы
Исследование проводилось в 14 специализированных оториноларингологических центрах Германии. Набор пациентов осуществляли с марта 2008-го по ноябрь 2012 г. Участие могли принять пациенты в возрасте от 21 до 80 лет с верифицированным диагнозом одно- или двусторонней БМ. Пациентов рандомизировали на три группы для получения плацебо, низкой дозы бетагистина (2×24 мг/сут) или высокой дозы бетагистина (3×48 мг/сут) на протяжении 9 мес. Пациентам разрешалось принимать другие сопутствующие препараты, за исключением антигистаминных.
Первичной конечной точкой было количество приступов за 30 дней, которое оценивалось на основании дневников пациентов в течение 3 мес – с 7-го по 9-й месяц. Вторичные конечные точки включали длительность и тяжесть приступов, изменение показателей качества жизни, а также ряд объективных параметров, оценивающих изменения аудиологической и вестибулярной функций.
Результаты
Скрининг прошли 1450 пациентов, из них критериям включения соответствовал 221. Этих больных рандомизировали в соотношении 1:1:1 для получения плацебо, низкой или высокой дозы бетагистина. Женщин было примерно половина, средний возраст участников – 56 лет. По исходным клинико-демографическим характеристикам группы не различались.
Средняя продолжительность лечения составила 222,5, 225,8 и 215,8 дня в группах плацебо, низкой и высокой дозы бетагистина соответственно без существенного различия между группами.
По частоте приступов, связанных с БМ, три группы терапии статистически не различались (р=0,759). По сравнению с плацебо частота приступов составила 1,036 (95% доверительный интервал – ДИ – 0,942-1,1140) и 1,012 (95% ДИ 0,919-1,114) в группах низкой и высокой дозы бетагистина соответственно. Общая частота приступов во всех группах достоверно уменьшилась на 0,758 (95% ДИ 0,705-0,815; р<0,001). Средняя частота приступов, рассчитанная за 3-месячный период, составила 2,722 (95 ДИ 1,304-6,309), 3,204 (95% ДИ 1,345-7,929) и 3,257 (95% ДИ 1,685-7,266) в группах плацебо, низкой и высокой дозы бетагистина соответственно. По всем вторичным конечным точкам результаты были аналогичными. После поправки на сопутствующие факторы, такие как пол, возраст, клинический центр и др., отсутствие статистически значимых различий между группами сохранялось. Качество жизни пациентов на протяжении всего исследования оставалось относительно стабильным.
Лечение хорошо переносилось, профиль безопасности был ожидаемым. Наиболее частыми неблагоприятными событиями были головная боль, нарушение равновесия, тошнота, назофарингит, приливы, раздражение глаз и ускоренное сердцебиение. Нарушение равновесия и тошнота чаще наблюдались в группах бетагистина по сравнению с группой плацебо, раздражение глаз и сердцебиение – чаще в группе высокой дозы бетагистина по сравнению с группами плацебо и низкой дозы. Тем не менее разница была небольшой и, вероятно, клинически не значимой. Большинство неблагоприятных событий, по мнению исследователей связанных с получаемым лечением, наблюдались в группе низкой дозы бетагистина. Досрочное прекращение терапии вследствие неблагоприятных событий чаще происходило в группе высокой дозы бетагистина (15%) по сравнению с группами плацебо (7%) и низкой дозы бетагистина (6%). Такими неблагоприятными событиями были шум в ушах, вертиго, дискомфорт в ушах и расстройства нервной системы, и все они чаще регистрировались в группе высокой дозы бетагистина по сравнению с группами плацебо и низкой дозы.
Обсуждение
У пациентов с БМ непредсказуемые приступы вертиго являются самым неприятным симптомом за счет не только физического, но и психологического напряжения. Клинический опыт и ряд исследований указывают на потенциально благоприятное влияние профилактической терапии бетагистином на приступы вертиго, а также вестибулярный и в меньшей степени аудиологические симптомы. В то же время, согласно Кокрановскому обзору бетагистина при БМ, на сегодня недостаточно доказательств, которые бы свидетельствовали о каком-либо эффекте препарата.
Основные результаты исследования BEMED можно представить следующим образом:
• За 9 мес лечения произошло значительное уменьшение частоты приступов во всех трех группах терапии.
• Эффекты двух доз бетагистина не отличались от эффектов плацебо относительно частоты приступов, вестибулярной и аудиологической функций, а также качества жизни. Это означает отсутствие четких доказательств того, что пациенты получают значимое уменьшение частоты приступов после 9 мес лечения бетагистином в суточной дозе 48 или 144 мг по сравнению с плацебо.
• Бетагистин хорошо переносился даже в группе высокой дозы (144 мг/сут).
Болезнь Меньера отличается высокой вариабельностью у разных пациентов в отношении сочетания специфических симптомов – приступов вертиго, потери слуха, шума и заложенности в ушах, а также сопутствующих симптомов, таких как тошнота и рвота. Клиническое течение БМ является циклическим и непредсказуемым, природа заболевания и причины прогрессирования эпизодов вертиго далеки от понимания. В целом спектр симптомов обычно отражает стадию болезни. У некоторых пациентов развивается двустороннее заболевание и симптомы не прогрессируют.
Также вариабельным является время, необходимое для уменьшения симптомов на фоне лечения. Perez-Garrigues и соавт. продемонстрировали, что даже в отсутствие лечения приступы вертиго уменьшаются по мере угасания вестибулярной функции. Это же могло наблюдаться и у участников исследования BEMED, которые достигли некоторой степени компенсации.
Дифференциация эффекта лечения от естественного циклического течения заболевания является проблемой во всех исследованиях БМ. Поскольку на момент включения пациенты должны иметь активное заболевание, можно ожидать спонтанного уменьшения частоты и тяжести симптомов, что, в свою очередь, может создавать иллюзию терапевтической эффективности. Таким образом, чтобы отличить долгосрочный терапевтический эффект от спонтанного улучшения, в исследовании обязательно должна присутствовать контрольная группа.
Вероятность отсутствия приступов вертиго в течение года возрастает по мере прогрессирования заболевания. Следовательно, при оценке эффективности лечения БМ необходим рандомизированный подход с включением группы плацебо или отсутствия терапии. Следуя концепции, предложенной Perez-Garrigues и соавт., популяция BEMED состояла из пациентов с различными стадиями БМ, что повышает достоверность полученных результатов.
BEMED – первое рандомизированное контролированное исследование, сфокусированное на оценке способности бетагистина предотвращать приступы, вызванные БМ, с учетом различных типов вертиго. Исследование не спонсировалось фармкомпаниями и проводилось при поддержке Немецкого федерального министерства образования и научных исследований, Немецкого центра вертиго и нарушений равновесия (DSGZ), Университетского госпиталя Мюнхена и Кампуса Гроссхарен (г. Мюнхен, Германия).
Преимуществами исследования BEMЕD являются его хорошо спланированный дизайн (проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное), оценка субъективных и объективных проявлений БМ (частота и тяжесть приступов вертиго, скорость наступления эффекта, вестибулярные и аудилогические симптомы, качество жизни), проведение серии анализов чувствительности для исключения влияния сопутствующих факторов.
Исследования, указывающие на положительный эффект бетагистина при БМ, по большей мере были наблюдательными. Как известно, в нерандомизированных исследованиях имеется тенденция к преувеличению терапевтического эффекта по сравнению с рандомизированными контролированными исследованиями.
Популяция исследования BEMED (n=221) была отобрана из 1450 пациентов, прошедших скрининг. Пациенты имели диагноз БМ, установленный согласно критериям руководства ААО-HNS 1995 г., а также новой схеме диагностики БМ, ранее ратицифированной Обществом Barany, которая широко используется и отличается высокой диагностической точностью. Среднее количество приступов в первый месяц терапии составило 5,7, что считается репрезентативным для пациентов с БМ, получающих бетагистин.
Продолжительность терапии была одинаковой в трех группах и варьировала от 214 до 224 дней. Девятимесячный период лечения завершили примерно 75% пациентов.
Группа плацебо была включена в исследование BEMED по этическим причинам, а также из соображений комплайенса. Следует отметить, что результаты, полученные в группе плацебо, не могут полностью отражать естественное течение БМ.
Выбор количества приступов вертиго за определенный временной период в качестве первичной конечной точки, характеризующей эффективность (оценивалась по данным дневников пациентов, которые заполнялись в естественной среде), несет в себе риск потери данных или получения неточной информации по сравнению с объективными методами оценки, такими как аудиограмма или опросники. В предыдущих исследованиях частота приступов вертиго документировалась преимущественно посредством отчетной карты симптомов с использованием шкалы Ликерта от 0 (вертиго нет) до 4 (наихудший приступ вертиго).
В исследовании BEMED использовался более сложный дневник симптомов вертиго в качестве инструмента, позволяющего пациенту проводить дифференциацию между различными типами ощущений, связанных с вертиго, с учетом разносторонней природы симптомов при БМ. Фактически такой дневник является безальтернативным методом для определения эффективности лечения с точки зрения пациента в естественных условиях. Вторичные конечные точки, такие как качество жизни и функциональные нарушения, также оценивались в привычной для пациентов среде.
Результаты исследования BEMED являются валидными для пациентов с установленным диагнозом одно- или двусторонней БМ, у которых наблюдалось не менее двух приступов вертиго в месяц на протяжении 3 мес до включения и которые будут получать бетагистин в качестве первой линии терапии независимо от того, получали ли они бетагистин ранее. Результаты могут не распространяться на пациентов, которые страдают другими вестибулярными расстройствами или получают более высокие дозы бетагистина.
Заключение
Приступы вертиго, вызываемые БМ, оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни и общее состояние здоровья пациентов. Естественное течение заболевания включает период обострений и ремиссий. Поскольку для включения в исследование пациенты должны находиться в фазе обострения (иметь активные приступы вертиго), на протяжении наблюдения можно ожидать спонтанного улучшения.
Ранее наблюдательные исследования и рандомизированные контролированные исследования низкого качества, в которых изучались низкие и средние дозы бетагистина, предоставили противоречивые результаты относительно эффективности лечения, при этом в них не оценивалась эффективность предупреждения приступов вертиго с точки зрения пациента.
Первичные результаты исследования BEMED показали, что длительное профилактическое лечение бетагистина дигидрохлоридом (в суточных дозах 2×24 мг или 3×48 мг) не изменяет течение эпизодов вертиго, связанных с БМ, по сравнению с плацебо. При приеме как плацебо, так и бетагистина наблюдалось одинаковое уменьшение приступов на протяжении 9-месячного периода лечения.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Adrion С., Fischer C. S., Wagner J. et al., on behalf of the BEMED study group. Efficacy and safety of betahistine treatment in patients with Meniere’s disease: primary results of a long term, multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, dose defining trial (BEMED trial). BMJ 2016; 352: h6816.
Перевел с англ. Алексей Терещенко