29 березня, 2016

Рациональная аналгетическая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами: быстро и эффективно

Автори:

Т.Л. Можина, к.м.н., ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

В последние годы на основе принципов доказательной медицины разработаны новые варианты аналгетической терапии, учитывающие интенсивность болевого синдрома, тяжесть состояния пациента, наличие сопутствующей патологии, вероятность возникновения нежелательных побочных реакций. Значительная роль в схемах современной аналгезии отводится нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) – лекарственным средствам, способным оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие благодаря блокаде фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижению синтеза простагландинов. Способность быстро и эффективно купировать болевой синдром различной интенсивности сделала НПВП неотъемлемой частью практической деятельности врачей разных специальностей: терапевтов, хирургов, ревматологов, анестезиологов, неврологов и гинекологов. Обширные показания к применению НПВП и большое разнообразие препаратов, относящихся к этой фармакологической группе и представленных на фармацевтическом рынке, требуют от клиницистов особой тщательности в выборе схем лечения.

Доказательные подходы к аналгезии: показания к применению

Современная стратегия обезболивания с помощью НПВП основывается на результатах рандомизированных контролированных исследований (РКИ), данных метаанализов и систематических обзоров, а также положениях опубликованных практических рекомендаций. Эффективность применения НПВП в качестве симптоматического обезболивающего средства доказана при широком спектре заболеваний и патологических состояний.

Острая мышечно-скелетная боль

Эффективно купировать острую мышечно-скелетную боль, по мнению экспертов Кокрановского сотрудничества, можно с помощью НПВП (Derry S. et al., 2015). Данный вывод ученые сделали на основании обновленного метаанализа 61 исследования, где сравнивалась эффективность различных топических форм НПВП (гель, спрей, крем) в лечении указанной патологии. Проанализировав результативность применения ингибиторов ЦОГ на большой выборке пациентов (5311 человек использовали топические формы НПВП, 3470 больных получали плацебо, 220 участников принимали пероральные формы НПВП), эксперты пришли к выводу, что эффективность наружного применения НПВП при небольших травматических повреждениях (растяжениях, ушибах) сопоставима с таковой при пероральном приеме этих препаратов. Следует отметить, что в данном метаанализе результативность локального применения оценивалась с помощью показателя NNT (number needed to treat) – количества больных, которых необходимо пролечить для получения одного благоприятного результата. Минимальные значения этого показателя, свидетельствующие о высокой эффективности препарата, были зафиксированы для диклофенака (NNT=1,8; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,5-2,1), кетопрофена (NNT=2,5; 95% ДИ 2,0-3,4) и ибупрофена (NNT=3,9; 95% ДИ 2,7-6,7) в форме геля, тогда как для других средств и иных форм выпуска значения NNT превышали 4.

Аксиальный спондилоартрит

НПВП являются препаратами выбора для лечения еще одной тяжелой инвалидизирующей патологии – аксиального спондилоартрита. Группа экспертов Кокрановского сотрудничества под руководством F. P. Kroon (2015) с особой тщательностью проанализировала результаты 39 исследований (35 РКИ, 2 частично РКИ, 2 когортных испытаний), в которых изучалась эффективность НПВП в лечении аксиального спондилоартрита. Основываясь на полученных данных, эксперты утверждают, что НПВП превосходят плацебо в купировании болевого синдрома: интенсивность боли у пациентов, принимавших НПВП, была на 16,5 баллов ниже, чем у больных, получавших плацебо (95% ДИ от -20,8 до -12,2; данные 4 РКИ, n=850, доказательства высокого качества; NNT=4; 95% ДИ 3,0-6,0). Применение ингибиторов ЦОГ способствовало снижению активности заболевания: в основной группе значения Батского индекса активности анкилозирующего спондилоартрита (индекса BASDAI) были на 17,5 баллов ниже (95% ДИ от -23,1 до -11,8), чем в контрольной группе (данные 1 РКИ, n=190, доказательства среднего качества; NNT=3; 95% ДИ 2,0-4,0). Назначение НПВП благоприятно влияло на функциональную активность больных: терапия НПВП способствовала снижению Батского индекса функциональных нарушений при анкилозирующем спондилоартрите (индекса BASFI) на 9,1 балла (95% ДИ от -13,0 до -5,1) по сравнению с контрольной группой (данные 2 РКИ, n=356, доказательства высокого качества; NNT=5; 95% ДИ 3,0-8,0). Применение НПВП не ассоциировалось с увеличением индекса Батского метрологического индекса анкилозирующего спондилоартрита (индекса BASMI) или прогрессированием рентгенологических признаков заболевания. Подобные данные были получены в отношении селективных ингибиторов ЦОГ-2: эти препараты снижали интенсивность болевого синдрома (-21,7 балла; 95% ДИ от -35,9 до -7,4; данные 2 РКИ, n=349, доказательства высокого качества; NNT=3; 95% ДИ 2,0-24,0), уменьшали активность заболевания (индекс BASDAI: -22 балла; 95% ДИ от -27,4 до -16,6; данные 1 РКИ, n=193, доказательства среднего качества; NNT=2; 95% ДИ 1,0-3,0), улучшали функциональную активность (индекс BASFI: -13,4 балла; 95% ДИ от -17,4 до -9,5; данные 2 РКИ, n=349, доказательства высокого качества; NNT=3; 95% ДИ 2,0-4,0) по сравнению с плацебо.

Латеральный эпикондилит

В лечении одной из наиболее распространенных патологий опорно-двигательного аппарата – латерального эпикондилита (воспаления места прикрепления мышц к латеральному надмыщелку плечевой кости), известного также как «локоть теннисиста», – преимущественно используются НПВП. Эксперты Кокрановского сотрудничества проанализировали эффективность указанной группы средств в лечении этой патологии. Р. Pattanittum и соавт. (2013) установили, что топические формы НПВП превосходят плацебо в купировании болевого синдрома (средние различия (СР) -1,64; 95% ДИ от -2,42 до -0,86; NNT=7; 95% ДИ 3,0-21,0; данные 3 РКИ, n=153, доказательства низкого качества). Эффективность местного применения НПВП к 14-му дню терапии пациенты оценивали как «хорошую» или «отличную» по сравнению с плацебо (относительный риск – ОР – 1,49; 95% ДИ 1,04-2,14; данные 1 РКИ, n=85, доказательства низкого качества). В то же время локальное нанесение НПВП достоверно чаще сопровождалось появлением кожной сыпи по сравнению с плацебо (2,5 vs 1,3% соответственно).

Преимущества пероральных форм НПВП в лечении латерального эпикондилита рассматривались всего в 2 РКИ, в которых были получены доказательства низкого качества или противоречивые данные: в одном исследовании пероральный прием НПВП признан более эффективным, чем плацебо, тогда как в другом испытании не было зафиксировано достоверных межгрупповых различий. В то же время применение таблетированных форм НПВП ассоциировалось с увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо (данные 1 РКИ). Подчеркнув, что ни в одном РКИ не проводилось непосредственное сопоставление эффективности топических и пероральных форм НПВП, эксперты не смогли сделать однозначный вывод о преимуществе локального нанесения НПВП над пероральным применением этих средств в лечении латерального эпикондилита.

Боль в послеоперационном периоде

В настоящее время для купирования боли в послеоперационном периоде используются различные лекарственные средства как в виде монотерапии, так и в составе многокомпонентной аналгезии, однако пока ни одна из комбинаций не признана золотым стандартом. J. B. Dahl и соавт. (2014) попытались установить, какие препараты обладают наиболее выраженным обезболивающим действием: парацетамол, селективные/неселективные НПВП, глюкокортикоиды, габапентин или их комбинации. Оказалось, что монотерапия парацетамолом, НПВП, селективными ингибиторами ЦОГ-2, габапентином на протяжении первых 24 ч после оперативного вмешательства обеспечивает снижение используемой дозы морфина на 6,3 (95% ДИ 3,7-9,0), 10,2 (95% ДИ 8,7-11,7), 10,9 (9,1-12,8 мг) и ≥13 мг соответственно. Минимальный аналгетический эффект зафиксирован у глюкокортикоидов – их применение позволяет уменьшить суточную дозу морфина всего на 2,33 мг (95% ДИ 0,26-4,39). В отличие от глюкокортикоидов прегабалин (>300 мг/сут) эффективен в купировании боли в послеоперационном периоде – введение этого препарата ассоциировалось с уменьшением суточной дозы морфина на 13,4 мг (95% ДИ 4,0-22,8). Однако ученые не смогли объяснить, чем вызвано такое явление – синергизмом действия прегабалина и других препаратов или допущенной ошибкой в математических расчетах. Поэтому для облегчения состояния больных в послеоперационном периоде J. B. Dahl и соавт. рекомендуют использовать препараты с доказанной эффективностью и клинически значимыми аналгетическими свойствами – селективные и неселективные НПВП, габапентин.

Одной из относительно новых тенденций в купировании болевого синдрома у пациентов в послеоперационном периоде является назначение НПВП перед проведением оперативного вмешательства. Обоснованность данного подхода доказана группой китайских ученых под руководством Z. W. Ji (2015), опубликовавших метаанализ 6 РКИ (n=228), в которых изучался аналгетический эффект предоперационного назначения НПВП пациентам, нуждавшимся в тотальном эндопротезировании коленного сустава. Оказалось, что средние значения визуальной аналоговой шкалы через 12 ч (взвешенная разность средних (ВРС) -0,60; 95% ДИ от -0,83 до -0,37; р<0,0001) и 24 ч (ВРС -0,74; 95% ДИ от -1,29 до -0,19; р=0,008) после оперативного вмешательства у больных, начавших принимать НПВП в предоперационный период, были значительно меньше по сравнению с аналогичными показателями у пациентов, которым эти препараты были назначены после завершения операции. Прием НПВП перед хирургическим вмешательством способствовал снижению интенсивности болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде: показатели модифицированной цифровой рейтинговой шкалы боли у пациентов основной группы через 24 ч (ВРС -0,50; 95% ДИ от -0,70 до -0,30; p<0,00001) и 48 ч (ВРС -0,55; 95% ДИ от -0,65 до -0,45; p<0,00001) после завершения операции и иммобилизации сустава достоверно отличались от соответствующих значений у больных контрольной группы. Аналогичная картина наблюдалась при расширении двигательного режима: увеличение объема движений и повышение нагрузки на сустав в течение 24 ч (ВРС -0,82; 95% ДИ от -1,26 до -0,38; p<0,00001) и 48 ч (ВРС -0,71; 95% ДИ от -0,82 до -0,60; p<0,00001) вызывало меньше болезненных ощущений у тех пациентов, которые начали принимать НПВП перед операцией, в отличие от больных, приступивших к приему ингибиторов ЦОГ после хирургического вмешательства. Пациенты основной группы реже нуждались во введении морфина в течение 1-го (ВРС -1,35; 95% ДИ от -1,92 до -0,79; p<0,00001) и 2-го (ВРС -1,60; 95% ДИ от -2,68 до -0,52; p=0,004) послеоперационного дня по сравнению с больными контрольной группы. Z. W. Ji и соавт. также провели сравнительный анализ безопасности пред- и послеоперационного назначения НПВП: частота возникновения таких гастроинтестинальных побочных эффектов, как тошнота и рвота, достоверно не отличалась между группами (ОР 0,83; 95% ДИ 0,54-1,28; р=0,40). Ученые подчеркнули, что прием НПВП перед оперативным вмешательством позволяет уменьшить риск возникновения послеоперационного зуда (ОР 0,35; 95% ДИ 0,15-0,84; р=0,02).

Следует привести результаты еще одного метаанализа, в котором была проанализирована безопасность применения НПВП как составляющей многокомпонентной аналгезии при колоректальной резекции (Bhangu А. et al., 2014). Ученые рекомендуют с осторожностью назначать НПВП в послеоперационном периоде у больных, перенесших резекцию толстого кишечника и прямой кишки, т. к. применение этих препаратов может спровоцировать несостоятельность анастомоза (данные 8 РКИ, n=4464, ОР 2,14; р<0,001). Наибольшие опасения у экспертов вызывает прием неселективных НПВП, на фоне которых вероятность несостоятельности наложенного анастомоза более высока (данные 6 РКИ, n=3074, ОР 2,37; р<0,001), чем при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (данные 4 РКИ, n=1223; ОР 2,32; р=0,170).

Почечная колика

Нюансы целесообразности и безопасности назначения НПВП пациентам с острой почечной коликой рассматривались в недавно опубликованном систематическом обзоре, представленном экспертами Кокрановского сотрудничества (Afshar К. et al., 2015). Результаты метаанализа 37 РКИ (n=4483) свидетельствуют, что применение НПВП при почечной колике позволяет эффективнее купировать болевой синдром, чем введение спазмолитиков (СР -12,97; 95% ДИ от -21,80 до -4,14; данные 5 РКИ, n=303; I²=74%), а аналгетический эффект комбинации НПВП и спазмолитика превосходит таковой монотерапии НПВП (СР -1,99; 95% ДИ от -2,58 до -1,40; данные 2 РКИ, n=310; I²=0%). Эксперты утверждают, что введение НПВП ассоциировано с 50% снижением интенсивности болевого синдрома в течение 1-го часа по сравнению с плацебо (ОР 2,28; 95% ДИ 1,47-3,51; данные 3 РКИ, n=197; I²=15%). При этом НПВП эффективнее купируют боль при почечной колике, чем М-холинолитик гиосцин (ОР 2,44; 95% ДИ 1,61-3,70; 5 сравнений, n=196, I²=28%). Представители Кокрановского сотрудничества попытались определить наиболее эффективный НПВП, однако смогли установить только самый слабый препарат этой группы: К. Afshar и соавт. утверждают, что для купирования почечной колики не следует использовать индометацин, поскольку этот препарат наименее эффективен в купировании болевого синдрома среди всех НПВП (ОР 1,27; 95% ДИ 1,01-1,60; данные 4 РКИ, n=412; I²=55%). Кроме того, эксперты рекомендуют внимательно отнестись к пациентам, принимающим диклофенак: на фоне приема 75 мг этого препарата вероятность рецидива болевого синдрома в течение первых 24 ч достоверно выше, чем при применении 40 мг пироксикама (ОР 0,05; 95% ДИ 0,00-0,81; n=60). В то же время внутримышечное введение пироксикама не гарантирует защиты от возобновления боли через 72 ч по сравнению с внутривенным введением парацетамола (ОР 1,00; 95% ДИ 0,65-1,54; n=82).

Желчная колика

Один из самых интенсивных среди известных видов боли – желчная колика – также может быть успешно купирован с помощью НПВП. К такому выводу пришли А. Colli и соавт. (2012), основываясь на результатах метаанализа 11 РКИ (n=1076). Оказывается, прием НПВП позволяет не только полностью нивелировать болевой синдром у большинства пациентов по сравнению с плацебо (ОР 3,77; 95% ДИ 1,65-8,61; I²=73%), но и значительно снизить риск развития осложнений (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31-0,89; I²=35%). Исследователи утверждают, что НПВП более эффективно купируют боль, чем спазмолитики (ОР 1,47; 95% ДИ 1,03-2,10; I2=55%), причем результативность НПВП в лечении желчной колики не уступает таковой опиоидных аналгетиков (ОР 1,05; 95% ДИ 0,82-1,33; I²=74%). Также А. Colli и коллеги отмечают, что у пациентов с желчной коликой НПВП являются препаратами первой линии терапии, т. к. они купируют боль с такой же эффективностью, как опиоиды, и достоверно снижают вероятность появления тяжелых осложнений.

Первичная дисменорея

Первичная дисменорея является распространенной гинекологической проблемой, возникающей у девушек и женщин репродуктивного возраста и проявляющейся интенсивной болью внизу живота во время менструации, которая может быть решена с помощью НПВП. Эксперты Кокрановского сотрудничества решили проверить обоснованность данного утверждения. Проанализировав результаты 80 РКИ (n=5820), J. Marjoribanks и соавт. (2015) подтвердили, что эффективность НПВП в купировании болевого синдрома при первичной дисменорее превосходит таковую плацебо (ОР 4,37; 95% ДИ 3,76-5,09; данные 35 РКИ; I²=53%; низкое качество доказательств). При этом ученые подчеркнули, что прием плацебо в 18% случаев ассоциирован с достижением хорошего или отличного контроля над болью, тогда как применение НПВП обеспечивает такие показатели в 45 и 53% случаев соответственно. Однако купирование болевого синдрома с помощью НПВП сопряжено с развитием различных побочных эффектов (любые нежелательные явления: ОР 1,29; 95% ДИ 1,11-1,51; данные 25 РКИ, I²=0%; низкое качество доказательств), в т. ч. гастроинтестинальных (ОР 1,58; 95% ДИ 1,12-2,23; данные 14 РКИ, I²=30%) и неврологических (ОР 2,74; 95% ДИ 1,66-4,53; данные 7 РКИ, I²=0%; низкое качество доказательств). Особенности дизайна отобранных РКИ не позволили экспертам Кокрановского сотрудничества определить наиболее эффективный НПВП для купирования болевого синдрома при первичной дисменорее, однако J. Marjoribanks и соавт. смогли доказать, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 не имеет преимуществ по сравнению с неселективными НПВП. В то же время эксперты представили данные, подтверждающие, что любой НПВП более эффективен в купировании боли, чем парацетамол (ОР 1,89; 95% ДИ 1,05-3,43; данные 3 РКИ, I²=0%; низкое качество доказательств).

Паллиативная обезболивающая терапия

НПВП отводят значительную роль в паллиативной терапии при онкологических заболеваниях. Изредка они применяются в качестве монотерапии, но в большинстве случаев эти препараты назначаются в комбинации с опиоидными аналгетиками. По данным метаанализа 42 РКИ (n=3084), представленного экспертами Кокрановского сотрудничества под руководством Е. McNicol (2005), НПВП достоверно превосходят плацебо в купировании онкологической боли. Сведения о повышении эффективности обезболивания при комбинации НПВП и опиоидов носят противоречивый характер. Ожидается, что обновленный метаанализ, который эксперты Кокрановского сотрудничества планируют презентовать в этом году, будет содержать ответы на этот и многие другие вопросы.

Головная боль напряжения, мигрень

НПВП хорошо купируют головную боль напряжения и мигренозные атаки. По мнению А. Р. Verhagen и соавт. (2010), выполнивших систематический обзор 41 РКИ, все НПВП приблизительно одинаково эффективно устраняют головную боль напряжения. В отличие от немецких ученых С. С. Suthisisang и соавт. (2010) считают, что для лечения тяжелой формы мигрени лучше использовать напроксен, т. к. этот препарат не только уменьшает интенсивность головной боли (ОР 1,58; 95% ДИ 1,41-1,77; р<0,00001), но и полностью ликвидирует ее уже через 2 ч от момента приема (ОР 2,22; 95% ДИ 1,46-3,37; р=0,0002). По мнению экспертов Кокрановского сотрудничества, не только напроксен может применяться для лечения приступов мигрени: S. Derry и коллеги (2013) рекомендуют использовать 50 мг диклофенака калия; V. Kirthi и соавт. (2013) настаивают на применении 1000 мг аспирина, а группа исследователей под руководством R. Rabbie (2013) советуют отдавать предпочтение 400 мг ибупрофена.

Кетопрофен и декскетопрофен

Анализируя эффективность различных НПВП в купировании болевого синдрома различного генеза, эксперты Кокрановского сотрудничества посвятили один из метаанализов двум препаратам – кетопрофену и декскетопрофену (Barden J. et al., 2009). Отобрав РКИ, в которых аналгезия в периоперационном периоде после хирургических вмешательств на органах брюшной полости и малого таза, опорно-двигательном аппарате, стоматологических процедур достигалась посредством введения кетопрофена (14 РКИ, n=968) или декскетопрофена (7 РКИ, n=681), эксперты подтвердили, что оба препарата обладают выраженным обезболивающим эффектом. При применении кетопрофена в дозе 12,5-100 мг показатель NNT (количество пациентов, которых необходимо пролечить для снижения интенсивности болевого синдрома на ≥50% в течение 4-6 ч после введения препарата) составил 2,4-3,3. Эксперты подчеркивают, что в стоматологической практике для достижения максимального аналгетического эффекта следует использовать высокие дозы кетопрофена, т. к. при применении препарата в дозе 12,5 мг значение NNT составляет 2,4; а при назначении кетопрофена в дозе 100 мг эффективность лечения повышается: показатель NNT снижается до 1,6. Декскетопрофен также признан препаратом, способным эффективно купировать болевой синдром средней и сильной интенсивности: при назначении 10/12,5 и 20/25 мг декскетопрофена значения NNT составляют 3,2 и 3,6 соответственно.

Эффективность применения декскетопрофена показана в целом ряде РКИ. Например, доказано, что внутривенное введение данного препарата как составляющей многокомпонентной аналгезии при выполнении гистерэктомии позволяет повысить эффективность обезболивания и достоверно снизить потребность в опиоидных аналгетиках (Tuncer S. et al., 2010). Комбинация декскетопрофена (25 или 37,5 мг) и фроватриптана (2,5 мг) признана более эффективной в купировании менструальной мигрени, чем монотерапия фроватриптаном (Allais G., 2015). Однократное введение декскетопрофена перед стоматологическим вмешательством позволяет лучше контролировать болевой синдром в послеоперационном периоде по сравнению с плацебо (Cagiran Е. et al., 2014).

Таким образом, тщательный и вдумчивый анализ современных данных доказательной медицины позволяет выбрать НПВП, оптимально подходящий для быстрого и эффективного купирования болевого синдрома различного генеза.

Список литературы находится в редакции.