4 липня, 2016
Актуальные вопросы детской гепатологии
19 мая 2016 года в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция, посвященная вопросам детской гепатологии. В своих докладах отечественные педиатры, детские гастроэнтерологи, гепатологи, инфекционисты подняли проблемы вирусных и аутоиммунных поражений печени, наследственной патологии гепатобилиарной системы, хирургии и трансплантологии.
Заведующая отделением детской гепатологии, ученый секретарь ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Валентина Сергеевна Березенко подробно остановилась на вопросе диагностики и лечения аутоиммунного гепатита и хронических вирусных гепатитов у детей.
– Аутоиммунный гепатит (АГ) – это незавершенное воспаление печени неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим течением, перипортальным или более распространенным воспалительным процессом. Для АГ характерны значительная гипергаммаглобулинемия, появление в сыворотке крови широкого спектра аутоантител и высокая частота гаплотипов HLA D8, DR3, DR4,7. Отличительной особенностью АГ является положительная реакция на иммуносупрессивную терапию.
АГ – это орфанное заболевание, которое встречается достаточно редко. Однако во всем мире отмечается тенденция к повышению распространенности АГ, которая в Европе составляет 15-25 случаев на 100 тыс. населения. Это заболевание встречается во всех возрастных и этнических группах, однако имеются некоторые отличия в течении заболевания. От 2 о 7% детей с хроническими заболеваниями страдают АГ. У 30-40% лиц, страдающих АГ, дебют болезни приходится на возраст до 20 лет. Средний возраст начала болезни у детей – 10-14 лет, но встречается и на первом году жизни. АГ чаще болеют девочки (3:1 по отношению к мальчикам). В 3,3% случаев это заболевание является причиной трансплантации печени в детском возрасте.
Триггером АГ могут выступать различные факторы: вирусы, прием медикаментов, чрезмерная инсоляция и др. Часто наличие маркеров вирусного гепатита приводит к неверной постановке диагноза. Следует помнить, что вирусы могут выступать в качестве триггера, поэтому наличие маркеров вирусных гепатитов не исключает диагноза АГ.
Несвоевременная диагностика АГ является причиной развития тяжелых осложнений и смерти пациента. Прогноз у таких больных определяется своевременным началом иммуносупрессивной терапии. При нелеченном АГ 5-летняя выживаемость составляет 50%, 10-летняя – 10%. Если лечение АГ было назначено своевременно, 10-летняя выживаемость возрастает до 80-93%.
Трудности диагностики АГ связаны в первую очередь с наличием маркеров вирусных гепатитов, отсутствием характерных аутоантител при серонегативном варианте АГ, сочетанием с другой аутоиммунной патологией. АГ протекает бессимптомно у 25-30% больных, что также затрудняет диагностику.
У 75% пациентов АГ имеет клинику острого гепатита, гораздо реже (у 3-6%) встречается фульминантный АГ, который дебютирует с печеночной недостаточности.
Помимо характерных симптомов гепатита в ряде случаев могут наблюдаться внепеченочные проявления АГ: артралгии и миалгии, тиреоидит, субфебрилитет, потеря массы тела, плеврит, анемия, тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром, фиброзирующий альвеолит.
Согласно современной классификации различают 3 типа АГ (табл. 1).
Критерии диагностики АГ у детей:
– высокий уровень трансаминаз – более 10 норм;
– наличие аутоантител:
• ANA и/или SMA в титре >1:20 (1 тип АГ);
• анти-LKM‑1 в титре >1:10 или анти-LC1 (2 тип АГ);
• анти-SLA (3 тип АГ);
– высокий уровень иммуноглобулинов, гамма-глобулинов – 1,5 нормы и выше;
– по данным биопсии печени умеренный или тяжелый интерфейс-гепатит;
– исключены другие поражения печени: вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, целиакия, системная красная волчанка, медикаментозный гепатит;
– нет патологических изменений на магнитно-резонансной холангиографии.
Проведение гистологического исследования является обязательным в диагностике АГ.
Морфологические критерии АГ: интерфейс-гепатит, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, эмпериополез, розетковидная регенерация гепатоцитов, перипортальный некроз, балонная дистрофия гепатоцитов и значительный фиброз. У 50% детей при проведении первичного исследования диагностируют цирроз печени, как правило, макронодулярного типа.
При проведении дифференциальной диагностики между типами АГ обращает на себя внимание не только разница в маркерах аутоиммунного воспаления, но и различия в клинической картине (табл. 2).
Целью лечения АГ является уменьшение или ликвидация воспаления в печени, достижение ремиссии и предупреждение дальнейшего развития болезни. Под ремиссией подразумевают полное клиническое выздоровление, нормализация уровня трансаминаз и IgG (биохимическая ремиссия), отсутствие аутоантител или снижение их титра <1:20, отсутствие гистологических признаков воспаления (гистологическая ремиссия).
Детям необходимо проводить иммуносупрессивную терапию безотлагательно с момента установления диагноза независимо от степени выраженности клинических симптомов (табл. 3). Характерно, что у детей с АГ требуется назначение более высоких доз кортикостероидов в начале лечения, чем у взрослых. Терапия АГ может быть отсрочена у детей с уровнем печеночных ферментов менее 3 норм, со спонтанными ремиссиями. Однако пациенты этой группы должны находиться под тщательным наблюдением с мониторингом биохимических и иммунологических маркеров раз в 3 мес. В случае ухудшения лабораторных показателей назначают соответствующую терапию.
Мишенью иммуносупрессивной терапии являются аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Под действием терапии происходит угнетение клонообразования и контроль их продукции в течение лечения. Препаратами первой линии в лечении АГ являются кортикостероиды (преднизолон, будесонид) и азатиоприн. Кортикостероиды угнетают экспрессию молекул адгезии и транскрипции генов, провоспалительных цитокинов, активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы‑2, стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов, тормозят образование соединительной ткани. Азатиоприн обладает антимитотической активностью за счет нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к торможению пролиферации и дифференциации Т- и В-лимфоцитов.
При развитии тяжелых побочных эффектов на фоне лечения преднизолоном можно применять топический кортикостероид будесонид. Будесонид не назначают больным с уже сформированным циррозом печени. У пациентов без цирроза печени будесонид (Буденофальк®) в комбинации с азатиоприном может быть использован для индукции ремиссии, особенно при невозможности назначения преднизолона. В исследованиях также показано, что комбинация Буденофалька с азатиоприном в терапии больных с АГ без цирроза печени более эффективна для поддержания длительной ремиссии по сравнению с комбинацией преднизолон + азатиоприн.
Частота развития стероид-обусловленных побочных эффектов в группе, которая получала будесонид, составила 28%, в то время как в группе, получавшей преднизолон, этот показатель достигал 53,4%.
В качестве альтернативных препаратов у детей выступают циклоспорин в дозе 4 мг/кг/день до достижения концентрации 250 мг/мл в течение 3 мес, затем постепенное снижение дозы в течение 6 мес; мофетил микофенолат (для лечения резистентных случаев) в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки; такролимус.
Обследование ребенка проводят до начала лечения, еженедельно в первый месяц терапии, каждые 2 недели при снижении дозы препарата, каждый квартал на поддерживающей терапии. Поддерживающую терапию продолжают не менее 24-36 мес после биохимической ремиссии. Это связано с отставанием гистологической ремиссии от биохимической приблизительно на 6 мес. Если достигнута гистологическая ремиссия, дозу кортикостероида постепенно снижают до полной отмены. Контроль биохимических и иммунологических маркеров проводят раз в 3-6 мес.
Заведующая кафедрой педиатрии № 2 Винницкого национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Вероника Михайловна Дудник подробно остановилась на проблеме диагностики и лечения синдрома холестаза у детей раннего возраста.
– У 15-20% детей раннего возраста определяются клинические признаки поражения гепатобилиарной системы. При этом 65-75% патологии гепатобилиарной системы – это расстройства билиарного тракта. Холестазом называют задержку желчи в желчевыводящих путях: уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот); накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях; задержку компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина).
Различают внутрипеченочный и внепеченочный холестаз. Патогенез внутрипеченочного холестаза связан с нарушением образования желчных кислот из холестерина в эндоплазматическом ретикулуме, задержкой выделения желчных кислот, сгущением желчи за счет потери воды и проникновения белка из клеток в желчь, образованием желчных тромбов и поражением печени (вирусным, лекарственным и др.). В основе внепеченочного холестаза, как правило, лежит повышение давления в желчных протоках вследствие нарушения оттока желчи при обтурации протока изнутри (конкременты, воспаление, опухоли) или снаружи (рубцы, аномалии развития) или нарушение экскреции желчи.
Причины холестаза у детей отличаются в зависимости от возраста (табл. 4).
По механизму развития различают также функциональный холестаз (обусловлен нарушением режима питания, стрессом и неполноценным питанием, лекарственными средствами), воспалительный (внутриутробные инфекции, гепатиты) и органический (обусловлен аномалиями развития гепатобилиарной системы).
Клинически холестаз проявляется стеатореей, диареей, мальабсорбцией и мальдигестией, синдромом желтухи.
Выделяют конъюгационные желтухи периода новорожденности (транзиторные), гемолитические, холестатические и печеночные (паренхиматозные).
Физиологическая желтуха – это переходное состояние новорожденности, которое обусловлено повышенным образованием билирубина и снижением его экскреции и конъюгации. Транзиторная конъюгационная желтуха встречается у 60-70% новорожденных.
Желтуха не является физиологической, если:
– концентрация билирубина в сыворотке крови в первый день жизни >86 мкмоль/л, на второй день – >171 мкмоль/л, на 3-й и в последующие дни – >256 мкмоль/л у доношенных и >171 мкмоль/л у недоношенных детей;
– относительное увеличение прямой фракции билирубина составляет >20%.
Транзиторный неонатальный холестаз связан с нарушением экскреторной функции печени, что обусловлено совокупностью патологических (воспаление) и ятрогенных факторов перинатального периода.
При гемолитической болезни новорожденных наблюдается сгущение желчи, которое связано с повышением вязкости желчи на фоне интенсивного гемолиза и избыточного образования билирубина. Первые симптомы возникают в возрасте 5-12 дней, иногда в конце первого месяца жизни, чаще среди детей с поражением центральной нервной системы и дефицитом массы тела. Среди доношенных новорожденных гемолитическая болезнь встречается у 8,5%. Для гемолитической желтухи характерна непрямая гипербилирубинемия, ранняя анемия и повышенный ретикулоцитоз. Гемолитическая желтуха появляется, как правило, в первые 24 ч после рождения, нарастает на 3-5 сутки жизни и исчезает к концу первого месяца жизни.
На паренхиматозный характер желтухи у новорожденного указывает раннее появление желтушного синдрома, волнообразное его течение, увеличение печени и селезенки. Для паренхиматозных желтух характерно раннее появление геморрагического синдрома, что прямо указывает на вовлечение в патологический процесс печеночной паренхимы. Кроме того, отмечается темно-желтое окрашивание мочи, непостоянная ахолия стула. Подтверждением паренхиматозного характера желтухи служит повышение уровней печеночных трансфераз в 8-10 раз, снижение уровней альбумина и фибриногена.
Затяжная желтуха у новорожденных требует госпитализации в таких случаях:
– длительность более 1 мес;
– нарастание желтухи;
– появление неврологической симптоматики;
– обесцвечивание кала и потемнение мочи;
– повышение уровня непрямого билирубина >200 мкмоль/л у доношенных и 170 мкмоль/л у недоношенных.
Неонатальный холестаз, холестаз на фоне эндокринной патологии и метаболических расстройств, ятрогенный холестаз являются показаниями для проведения патогенетической терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты – УДХК (Урсофальк®). Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке Урсофальк® является единственным препаратом УДХК европейского производства, который выпускается в форме суспензии для перорального применения, разрешенной для применения у детей раннего возраста (с рождения). Стартовая лечебная доза Урсофалька® составляет 15-20 мг/кг/сут однократно на ночь. При недостаточной эффективности доза может быть увеличена до 30-40 мг/кг. При проведении длительного лечения поддерживающая доза – 10 мг/кг. Длительность приема определяется индивидуально, лечение проводят до разрешения холестаза.
Заведующий отделением проблем питания и соматических заболеваний детей раннего возраста ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Детская гастроэнтерология», президент Ассоциации детской гастроэнтерологии и нутрициологии Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Геннадьевич Шадрин в своем докладе затронул проблемные вопросы диагностики и лечения заболеваний печени у детей раннего возраста.
– Формирование патологии гепатобилиарной системы у детей раннего возраста обусловлено, с одной стороны, увеличением количества инфекций, поражающих печень, с другой – увеличением генетического бремени. Сегодня 5% всех новорожденных имеют генетические дефекты.
Проблема патологии гепатобилиарной системы крайне актуальна в гастроэнтерологии раннего возраста. Связано это в первую очередь с тем, что дети этой возрастной группы составляют приблизительно 30% среди всех детей с патологией печени. У детей грудного возраста применение инструментальных методов диагностики ограничено, в то же время при изолированном повышении уровней печеночных трансаминаз у новорожденных и детей младшего возраста только в 57% случаев выявляются гистологические изменения в печени.
Генетически детерминированные заболевания занимают в структуре поражений печени у детей раннего возраста 20-25%, при этом только у 25% больных с наследственной патологией заболевание манифестирует уже в периоде новорожденности.
Значительная часть поражений печени связана с отягощенным течением перинатального периода, парентеральным питанием, токсическим действием лекарственных средств.
По данным госпитальной статистики, 31,8% детей имеют затяжное течение желтухи в период новорожденности. В структуре диффузных поражений печени у детей раннего возраста врожденный гепатит занимает львиную долю – 58%, хронический гепатит – 16,7%, патология печени, связанная с врожденными обменными нарушениями и наследственными заболеваниями, – 15,3%, врожденные пороки развития гепатобилиарной системы – 10,0%. У 36,7% детей с гепатитом так и не удается установить причину заболевания. Поэтому крайне важно вовремя определить патологический характер желтухи у новорожденного.
Для патологической желтухи характерно следующее:
– появление ее в первые сутки жизни;
– уровень билирубина в крови >220 мкмоль/л;
– длительность >14 дней у доношенных и >22 дней у недоношенных детей;
– волнообразное течение заболевания, появление желтухи после 14-го дня;
– относительная доля прямой фракции билирубина >20%.
Дети с такими симптомами требуют дополнительного обследования с целью исключения гепатита, метаболического или наследственного заболевания. Если синдром желтухи сопровождают гепатоспленомегалия, гипогликемия, ацидемия, гипераммониемия и гипотромбинемия, повторная рвота, задержка развития, гипотония, катаракта, рахит, такого ребенка следует проконсультировать у генетика.
Холестаз приводит к нарушению эмульгации и расщепления жиров, недостаточному поступлению желчи в кишечник, стеаторее, задержке роста и развития, мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов.
Холестаз у детей раннего возраста повышает потребность в энергии и нутриентах почти вдвое. Дети грудного возраста с холестазом требуют более частого прикладывания к груди, добавления к рациону лечебных смесей со среднецепочечными триглицеридами при сохранении грудного вскармливания.
Комплексное лечение заболеваний печени и желчевыводящих путей у детей должно включать в себя диетотерапию, препараты интерферона (при вирусных поражениях печени), пробиотики, сорбенты, препараты рыбьего жира и урсодезоксихолевую кислоту (УДХК).
В нашем отделе в качестве гепатопротектора широко применяются препараты УДХК, так как они имеют многогранное действие на патогенез желтухи, безопасны для детей раннего возраста и беременных, не имеют побочных эффектов. УДХК в виде суспензии является одним из немногих гепатопротекторов, чья эффективность клинически доказана. Урсофальк® в форме суспензии для перорального приема уже через 2-3 недели терапии приводит к уменьшению выраженности клинических симптомов, интенсивности проявлений холестаза, цитолиза, фиброгенеза в печени.
Подготовила Мария Маковецкая