10 липня, 2016
Метаболическая терапия у пациентов с сахарным диабетом
Сахарный диабет (СД) является важной медико-социальной проблемой из-за широкой распространенности данного заболевания и его осложнений, высокой инвалидизации пациентов, снижения продолжительности и качества их жизни, значительных затрат на лечение. Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в лечении СД, вопросы оптимизации терапии этого заболевания и его осложнений остаются актуальными по сей день. Продолжается активный поиск способов улучшения прогноза и качества жизни пациентов, оптимизации метаболических процессов в органах и тканях, путей терапии осложнений СД – диабетической невропатии, диабетической стопы, ретинопатии, нефропатии и макроангиопатий.
Кроме препаратов базовой терапии этого заболевания внимание исследователей привлекают метаболические средства. Традиционно понятие метаболической терапии включает использование макроэргических соединений (аденозинтрифосфат), инозина, препаратов витаминов группы В (В1, В6, В8, В12), парциальных ингибиторов β-окисления жирных кислот. Последние считаются перспективными противодиабетическими средствами, поскольку они способствуют потреблению глюкозы (С. Vitale и соавт., 2008).
Одним из наиболее широко используемых парциальных ингибиторов β-окисления жирных кислот является мельдоний. Применение этого средства у больных с СД направлено на оптимизацию углеводного гомеостаза, нейропротекцию, а также обеспечение вспомогательных эффектов при лечении диабетических макроангиопатий и ретинопатии (Т.В. Мохорт, 2009).
М.Е. Стаценко и соавт. (2008) установили достоверное положительное влияние мельдония на клиническое состояние больных СД 2 типа с наличием периферической сенсомоторной нейропатии. У пациентов улучшались электрофизиологические свойства нервного волокна и оптимизировался кислородный баланс тканей. В комплексной терапии диабетической периферической сенсомоторной нейропатии (ДПСН) применение мельдония благоприятно влияет на показатели липидного и углеводного обменов. Мельдоний оказывает нормализующее действие на показатели эндотелиальной и гуморальной регуляции, способствует снижению внутримиокардиального напряжения, улучшает качество жизни пациентов с СД 2 типа. В ряде исследований мельдоний проявлял свойства антиоксиданта и антигипоксанта (И.Я. Калвиньш, 2002; A.B. Шабалин и соавт., 2006; И.Г. Гордеев, 2009). Применение мельдония способствует снижению расхода кислорода в организме, осуществлению фармакологического тренинга клеток к ишемии (прекондиционирование). За счет накопления в клетках ферментов цитопротекторное действие после отмены препарата сохраняется дольше, чем после использования других цитопротекторов и не зависит от концентрации жирных кислот (И.Я. Калвиньш, 2010).
З.А. Суслина и соавт. (2005) изучали особенности антиоксидантной терапии у больных дисциркуляторной энцефалопатией и СД 2 типа. В исследовании к базисной сахароснижающей терапии пациентам на 21-й день добавлялся мельдоний в дозе 500 мг/сут. Исследователи отметили значимость процессов перекисного окисления липидов в патогенезе сосудистых поражений головного мозга у пациентов с СД и рекомендовали в качестве средства усиления антиоксидантной защиты мельдоний, который, кроме того, проявил сахаропонижающие свойства, что позволило уменьшить дозу пероральных гипогликемических средств у испытуемых.
Антигипоксический эффект мельдония при нарушениях микроциркуляторного русла у больных СД 2 типа подтвержден в исследовании В.В. Корпачева и соавт. (2015) при оценке показателя транскутанного измерения парциального давления кислорода (transcutaneous oxygen pressure – tсрО2) у больных с компенсированным и субкомпенсированным тканевым метаболизмом. На фоне длительного применения мельдония в комбинации с основной терапией выявлено снижение уровня гликозилированного гемоглобина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, что свидетельствует об улучшении состояния углеводного обмена. В ходе исследования отмечено улучшение качества жизни пациентов, в том числе за счет уменьшения выраженности болевого синдрома, а безопасность применения мельдония подтверждена отсутствием неблагоприятных изменений основных биохимических показателей.
М.Е. Стаценко и соавт. (2010) запатентовали способ лечения нейрососудистых осложнений СД мельдонием в дозе 1000 мг в сутки на фоне базисной терапии, представленной применением сахароснижающих препаратов, ингибиторов АПФ и антиоксидантов. По мнению исследователей, данный способ терапии обеспечивает эффективное лечение диабетической полинейропатии за счет коррекции нарушений гемодинамики, реологических свойств крови и улучшения проведения возбуждения по моторным и сенсорным нервным волокнам.
В исследовании, проведенном Л.В. Полетаевой (2009), было выявлено, что применение мельдония в дозе 1000 мг/сут в составе комплексной терапии больных СД 2 типа с диабетической микроангиопатией (ДМА) и ДПСН достоверно повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, уменьшает выраженность процессов перекисного окисления липидов, улучшает снабжение тканей кислородом. Автор пришла к выводу, что у больных СД 2 типа в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена с проявлениями микроангиопатии и нейропатией целесообразно применение мельдония в дозе 1000 мг/сут, с учетом его способности замедлять прогрессирование основных проявлений ДМА и нейропатии, а также безопасности 12-недельного приема в изученной дозировке. Включение мельдония в состав комбинированной терапии СД 2 типа является наиболее предпочтительным у пациентов с преобладанием начальных и умеренно выраженных проявлений непролиферативной ретинопатии. Применение мельдония в составе базисной терапии СД 2 типа наиболее эффективно у больных с выраженными симптомами ДПСН в сочетании с начальными проявлениями диабетической нефропатии. Нефропротективные свойства мельдония при СД особенно значимы, так как микроальбуминурия способствует повышению смертности пациентов в несколько раз (P.H. Groop и соавт., 2009).
Еще одним метаболическим препаратом, перспективным для применения в комплексной терапии СД, является L-аргинин, представляющий собой условно незаменимую аминокислоту. Большинство его эффектов связывают с тем, что он является предшественником и основным субстратом для синтеза оксида азота (NO).
Физиологическая потребность тканей и органов большинства млекопитающих в аргинине удовлетворяется его эндогенным синтезом и/или поступлением с пищей. Поступивший с пищей L-аргинин всасывается в тонком кишечнике и транспортируется в печень, где основное его количество утилизируется в орнитиновом цикле. Часть L-аргинина не метаболизируется в печени. Именно она и используется как субстрат для продукции NO (А.В. Бабушкина, 2009). В физиологических условиях NO вовлечен в адаптацию сосудистой системы к повышенным метаболическим потребностям и физическим нагрузкам (Л.Г. Алмакаева и соавт., 2011). NO принимает активное участие и в функционировании эндокринной системы организма путем регуляции синтеза и секреции гормонов: инсулина, пролактина, тиреоидного гормона, паратиреоидного гормона, гормонов надпочечников, гормонов репродуктивного цикла (Ю.М. Степанов и соавт., 2005).
К настоящему времени накоплена достаточно большая доказательная база работ, подтверждающих целесообразность применения L-аргинина при патологиях, развитие которых сопровождается дефицитом NO и прогрессированием эндотелиальной дисфункции. Так, нарушение синтеза или функционирования NO в сосудистой системе представляет собой важный патогенетический фактор таких заболеваний, как артериальная гипертензия, атеросклероз и диабетическая ангиопатия (R.H. Boger, 2007). Также в ряде работ отмечается целесообразность включения L-аргинина в схему комплексного лечения пациентов с СД благодаря его участию в синтезе инсулина (A.D. Barbul и соавт., 1990; О. Хухлина, 2004).
P.M. Piatti и соавт. (2001) в результате проведенного 3-месячного исследования пришли к выводу, что при применении L-аргинина значительно улучшается чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2 типа. Данные этой работы подтвердились в дальнейшем P. Lucotti и соавт. (2006). Так, длительный прием L-аргинина дополнительно к низкокалорийной диете и физическим нагрузкам сопровождался повышением чувствительности к инсулину и улучшением функций эндотелия. Аргинин способствует секреции инсулина (M. Umeda и соавт., 2015), а целевые факторы для этого находятся в эндоплазматическом ретикулуме. Одним из ключевых факторов в этом процессе секреции, по мнению исследователей, является калнексин.
Нарушения метаболизма NO играют значительную роль в развитии гемодинамических нарушений в почках и прогрессировании диабетической нефропатии (И.И. Топчий, 2005). Автор выразил мнение, что наличие васкулопатии при диабетической нефропатии приводит к длительному перенапряжению системы L-аргинин/NO со снижением биодоступности NO. Это значительно влияет на прогрессирование заболеваний почек. Комбинированная терапия с использованием ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, блокаторов рецепторов к ангиотензину-ІІ и антиоксидантов в ходе проведенного исследования у пациентов с диабетической нефропатией способствовала уменьшению напряженности систем регуляции и улучшению клинического течения заболевания. Таким образом, был сделан вывод, что применение антиоксидантов наряду с уменьшением содержания провоспалительных цитокинов и ангиотензина-II cпособствует высвобождению NO из его буферного пула, снижению артериального давления и улучшению микрогемодинамики в почках.
Интересны результаты недавних лабораторных исследований O. Savu и соавт. (2015), которые изучали особенности метаболизма L-аргинина и NO в эритроцитах и плазме пациентов с дебютом клинических проявлений СД сравнительно с контрольной группой. Исследователи обнаружили, что содержание L-аргинина в эритроцитах было подобным в обеих группах пациентов, но отмечалось снижение его концентрации в плазме пациентов с СД. Примечательно, что активность аргиназы была ниже в эритроцитах и повышена в плазме больных исследуемой группы. При этом продукция NO была повышена в эритроцитах у пациентов с СД, а в плазме достоверных различий его содержания между группами обнаружено не было. Результаты исследования дают возможность предположить, что в эритроцитах при развитии СД осуществляются метаболические перестройки, связанные с системой синтеза NO. Эти процессы требуют соответствующей медикаментозной коррекции. В более ранних работах отмечалось, что у пациентов с неосложненным СД снижено превращение NO из аргинина (A. Avogaro и соавт., 2003).
T. Claybaugh и соавт. (2014) в исследовании на крысах продемонстрировали, что при СД снижается продукция и биодоступность NO. При добавлении L-аргинина в эксперименте улучшалась толерантность к глюкозе, сохранялась активность NO, задерживался дебют развития инсулинорезистентности и почечной дисфункции во время гипергликемического стресса.
А.В. Демченко и соавт. (2016) выявили моделирующее влияние сочетанного применения мельдония и L-аргинина на тиол-дисульфидное равновесие, что позволяет предупредить дальнейшее прогрессирование эндотелиальной дисфункции. После лечения данными препаратами достоверно повысилось содержание NO и L-аргинина, активность NO-синтазы в плазме крови больных.
Таким образом, на основании выводов вышеуказанных исследований можно предположить, что применение таких метаболических препаратов, как мельдоний и L-аргинин, целесообразно при проведении комплексной терапии СД и его осложнений. В Украине мельдоний в том числе представлен препаратом Метамакс, а L-аргинин – препаратом Тивомакс.
Подготовила Илона Дюдина