10 липня, 2016
Что назначать после метформина? Фокус на препаратах сульфонилмочевины и выборе между свободной и фиксированной комбинацией
В течение последних десятилетий патофизиологию сахарного диабета (СД) 2 типа сводили в основном к двум механизмам – резистентности к инсулину и снижению секреции этого гормона. В настоящее время представления о патогенезе СД 2 типа расширились до так называемого смертельного октета, а клинические рекомендации пополнились новыми сахароснижающими средствами. Тем не менее многим пациентам все еще не удается достигнуть гликемического контроля. Современные руководства предлагают использовать метформин в качестве первой линии терапии СД 2 типа, однако в отношении второй линии однозначного консенсуса нет – в настоящее время в этом качестве рекомендованы многочисленные классы препаратов. Целью данного обзора была оценка преимуществ добавления разных сахароснижающих средств к метформину. Отдельное внимание уделено препаратам сульфонилмочевины, и в частности выбору между их свободной комбинацией с метформином и фиксированным сочетанием.
Актуальность проблемы
382 млн человек в мире болеют СД, при этом распространенность данного заболевания продолжает расти. Это ведет к увеличению экономического бремени данного заболевания, особенно в развивающихся странах, в которых нет системы национального медицинского страхования. Общая стоимость СД для систем здравоохранения мира, по оценкам экспертов, в 2014 году составила 612 млрд долларов США. Кроме того, это хроническое заболевание приводит к развитию осложнений, которые еще больше повышают стоимость лечения. Таким образом, эффективные и недорогие препараты имеют важное значение в лечении СД.
Понимание патофизиологии СД 2 типа является залогом эффективного лечения. На протяжении многих десятилетий основной причиной СД 2 типа считали два метаболических дефекта – дисфункцию бета-клеток и инсулинорезистентность. И действительно, функция бета-клеток поджелудочной железы начинает снижаться еще до того, как СД 2 типа будет диагностирован. Факторы риска развития СД 2 типа включают ожирение, малоподвижный образ жизни и наследственную предрасположенность, которые ассоциируются с развитием инсулинорезистентности. Для ее преодоления повышается функция бета-клеток с развитием гиперинсулинемии. Однако с течением времени работа этих клеток нарушается со снижением продукции инсулина, что может дополнительно усугубляться апоптозом бета-клеток. Вследствие дефицита инсулина и снижения чувствительности к нему усиливается глюконеогенез в печени и уменьшается поглощение глюкозы периферическими тканями с развитием гипергликемии.
В то же время продукция глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы у пациентов с СД 2 типа все время усилена, даже после приема глюкозы и повышения ее уровня в крови. К тому же у лиц с СД 2 типа нарушен инкретиновый эффект, который обеспечивается такими кишечными гормонами, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), регулирующими секрецию инсулина и глюкагона.
Примерно 180 грамм глюкозы ежедневно фильтруется почками и в основном (на 90%) реабсорбируется в проксимальных канальцах посредством натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (SGLT-2), в то время как оставшиеся 10% реабсорбируются с помощью SGLT-1 в прямом проксимальном канальце.
Также при СД 2 типа усиливается липолиз вследствие устойчивости к антилиполитическому эффекту инсулина. Это способствует значительному повышению уровня свободных жирных кислот в плазме, что, в свою очередь, индуцирует глюконеогенез в печени, секрецию инсулина и еще больше повышает резистентность к инсулину.
Неспособность мозга подавлять аппетит после приема глюкозы, особенно у тучных людей, также может способствовать гипергликемии.
После расширения знаний о патогенезе СД 2 типа произошла смена парадигмы в его лечении – от триумвирата недостаточности бета-клеток и резистентности периферических тканей и печени к инсулину к смертельному октету, включающему также альфа-клетки, желудочно-кишечные гормоны, почки, жировые клетки и мозг. Были разработаны и включены в рекомендации по лечению СД 2 типа новые классы лекарственных средств. Тем не менее все клинические руководства рекомендуют метформин в качестве первой линии терапии СД 2 типа (при отсутствии противопоказаний), как недорогой препарат с долгосрочной эффективностью и безопасностью, особенно в отношении сердечно-сосудистой системы. Но если целевой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) не был достигнут в течение 3-6 мес, необходимо добавить препарат второй линии. Консенсус Американской и Европейской диабетологических ассоциаций (ADA и EASD) и отдельное руководство ADA предлагают на выбор добавление препарата сульфонилмочевины, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агониста ГПП-1, ингибитора SGLT-2 или инсулина. В рекомендациях AACE указан более широкий перечень, который также включает колесевелам, бромокриптина мезилат и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Если и на фоне двойной терапии не получилось достичь целевого уровня HbA1c, показана тройная комбинация.
Целевые уровни HbA1c несколько отличаются в разных руководствах (от <6,5 до <7%). Тем не менее большинство экспертов согласны с тем, что гликемическая цель должна быть индивидуализирована, чтобы избежать гипогликемии и ее неблагоприятных последствий. Более жесткая цель (6-6,5%) может быть рекомендована для молодых и в остальном здоровых пациентов, в то время как более мягкая (7,5-8%) – пожилым людям, лицам с сопутствующими заболеваниями или предрасположенностью к гипогликемии.
К сожалению, многочисленные исследования, проведенные в развитых и развивающихся странах, показывают, что у многих пациентов с СД 2 типа уровень HbA1c далек от целевого показателя. Поскольку клинические руководства предоставляют врачу значительную свободу в выборе препарата второй линии, но большинство пациентов в реальной клинической практике все же не достигают гликемического контроля, актуальным становится вопрос о наиболее подходящем классе сахароснижающих средств для добавления к метформину.
Целью данного обзора была оценка препаратов второй линии терапии СД 2 типа с фокусом на препараты сульфонилмочевины. Кроме того, в статье рассматривается вопрос выбора между свободной и фиксированной комбинациями метформина с препаратом второй линии.
Препараты второй линии терапии СД 2 типа
В исследовании UKPDS через 9 лет наблюдения только 25% пациентов поддерживали уровень HbA1c <7% при монотерапии метформином, производным сульфонилмочевины или инсулином. Это позволило предположить, что большинство пациентов нуждаются более чем в одном сахароснижающем препарате для достижения гликемической цели. Клинические руководства оставляют врачу достаточную свободу в выборе препаратов второй линии, но вполне логично, что эффективные, безопасные и в то же время доступные сахароснижающие средства более предпочтительны с учетом растущей распространенности СД 2 типа и его экономического бремени.
Самым новым классом противодиабетических препаратов, первые представители которого были одобрены всего 3-4 года назад, являются ингибиторы SGLT-2. Они подавляют реабсорбцию глюкозы в почках и имеют инсулин-независимый механизм действия. Изучение их сердечно-сосудистой и почечной безопасности, а также влияния на риск развития рака все еще продолжается, а Международная диабетическая федерация (IDF) в отличие от профессиональных диабетологических ассоциаций пока еще не рекомендует эти препараты в качестве второй линии терапии СД 2 типа.
Первый агонист ГПП-1 был одобрен FDA США в 2005 году, и сегодня препараты этого класса включены во все авторитетные клинические руководства в качестве одного из вариантов второй линии терапии. Агонисты ГПП-1, такие как эксенатид и лираглутид, применяются реже, чем ингибиторы ДПП-1, вероятно, потому, что первые вводятся парентерально, а вторые принимаются перорально. Механизм действия препаратов обоих классов носит глюкозозависимый характер. Агонисты ГПП-1 обеспечивают достоверное уменьшение массы тела, однако данных об их долгосрочной безопасности пока недостаточно. Были сообщения о связи агонистов ГПП-1 с панкреатитом, гиперплазией поджелудочной железы и раком щитовидной железы, хотя они недостаточно убедительны. Zhang и др. показали, что агонисты ГПП-1 являются самыми дорогостоящими препаратами по сравнению с производными сульфонилмочевины, препаратами инсулина и ингибиторами ДПП-4.
Применение розиглитазона, который, как и метформин, является инсулиносенситайзером, было значительно ограничено, а в Европе вообще остановлено, после получения результатов метаанализа, показавшего повышенный риск развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти при его приеме. Однако некоторое время назад FDA США сняло подобное ограничение после недавних результатов нескольких крупных исследований, в которых не было отмечено повышения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при лечении розиглитазоном. Но поскольку метформин повышает чувствительность к инсулину, лучше, чтобы препарат второй линии обладал другим механизмом сахароснижающего действия.
Препаратами выбора для добавления к метформину обычно являются производные сульфонилмочевины благодаря их невысокой стоимости, долгосрочной эффективности и хорошо изученному профилю безопасности. Такая комбинация позволяет решить две ключевые задачи в лечении СД 2 типа – уменьшение резистентности к инсулину и дефицита инсулина. Эффективность разных препаратов сульфонилмочевины в целом сопоставима. При добавлении к метформину они обеспечивают снижение уровня HbA1c дополнительно на 0,8% и увеличивают количество пациентов, достигших гликемического котроля. В ряде исследований было показано, что комбинация производных сульфонилмочевины и метформина является наиболее экономически эффективным вариантом лечения по сравнению с добавлением ингибиторов ДПП-4, агонистов ГПП-1, инсулина и тиазолидиндионов. Кроме того, добавление препаратов сульфонилмочевины было связано с самым продолжительным периодом до назначения инсулина и, следовательно, может быть выбором для тех пациентов, которые не хотят получать инсулинотерапию на ранней стадии заболевания. С другой стороны, при монотерапии глибенкламидом потребность в назначении инсулина возникала раньше по сравнению с метформином и розиглитазоном. Известно, что использование препаратов сульфонилмочевины ассоциируется с повышенным риском гипогликемии и увеличения веса, однако по частоте тяжелой гипогликемии при добавлении сульфонилмочевины к метформину существенных различий по сравнению с монотерапией метформином отмечено не было. Результаты исследований безопасности производных сульфонилмочевины в отношении сердечно-сосудистых осложнений, смертности и рака варьируют в зависимости от применявшихся в них препаратов.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы не представлены среди препаратов второй линии терапии СД 2 типа в консенсусе ADA и EASD в отличие от рекомендаций IDF и AACE. В монотерапии они обеспечивают снижение уровня HbA1c примерно на 0,8% по сравнению с плацебо, но менее эффективны по сравнению с препаратами сульфонилмочевины и метформином. Сахароснижающий эффект не усиливается с повышением дозы, в то время как частота побочных эффектов возрастает. Хотя систематический обзор показал, что добавление ингибитора альфа-глюкозидазы к метформину не повышает частоту гипогликемии и не способствует повышению массы тела, нет ни одного исследования по изучению долгосрочной безопасности препаратов этого класса.
Ингибиторы ДПП-4 также снижают уровень HbA1c примерно на 0,7%, то есть их эффективность несколько ниже по сравнению с препаратами сульфонилмочевины. Эти препараты нейтральны в отношении массы тела и не повышают риск гипогликемии при добавлении к метформину. Частота сердечно-сосудистых событий при лечении ингибиторами ДПП-4 ниже по сравнению с производными сульфонилмочевины, однако в недавнем исследовании по изучению кардиоваскулярной безопасности саксаглиптина было показано увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности в случае применения данного препарата. Кроме того, в многочисленных исследованиях получены противоречивые данные относительно риска развития панкреатита при терапии ингибиторами ДПП-4. В одном из исследований типа «случай-контроль» показано, что экзенатид и ситаглиптин в два раза повышают риск госпитализации в связи с панкреатитом, в то время как другое ретроспективное когортное исследование не обнаружило связи между приемом экзенатида или ситаглиптина и риском острого панкреатита по сравнению с метформином или глибенкламидом. Но следует отметить, что добавление ингибитора ДПП-4 к метформину является более дорогостоящим и обеспечивает меньше преимуществ в отношении показателя QALY (количество лет жизни с поправкой на ее качество) и снижения потребности в инсулинотерапии по сравнению с препаратами сульфонилмочевины. Таким образом, ингибитор ДПП-4 может быть препаратом выбора для второй линии терапии у пациентов, которые страдают ожирением или склонны к гипогликемии.
Инсулин при добавлении к метформину дополнительно снижает уровень HbA1c примерно на 0,8%, то есть примерно так же эффективен, как препараты сульфонилмочевины, и подобно им он повышает риск гипогликемии и прибавки веса. В то же время инсулин является более дорогостоящим вариантом лечения и не показал преимуществ в отношении улучшения показателя QALY по сравнению с производными сульфонилмочевины. Поскольку инсулин вводится парентерально, такие потенциальные барьеры, как неудобный режим лечения и повышенный риск развития гипогликемии, следует рассмотреть до его назначения. Кроме того, исследования показали, что многие пациенты не желают инициировать инсулинотерапию из-за страха инъекций и отсутствия понимания важности такого лечения.
Таким образом, производные сульфонилмочевины могут считаться лучшим выбором среди препаратов второй линии лечения СД 2 типа, если монотерапия метформином не обеспечивает контроль заболевания. Сочетание этих двух классов позволяет воздействовать на два основных звена патогенеза СД 2 типа – дефицит инсулина и резистентность к нему. Кроме того, производные сульфонилмочевины эффективно снижают уровень глюкозы в крови и экономически целесообразны, а пероральное введение решает проблему боязни инъекций.
В настоящее время доступны фиксированные комбинации производных сульфонилмочевины (глибенкламида, глимепирида, глипизида и др.) и метформина. Ниже рассмотрены данные об их эффективности, безопасности, стоимости и приверженности пациентов к лечению, в том числе результаты сравнения со свободными комбинациями и разных фиксированных комбинаций между собой.
Фиксированная vs свободная комбинация
Эффективность
Предыдущие исследования показали, что фиксированная комбинация глибенкламида и метформина достоверно снижает уровень HbA1c по сравнению с сочетанием отдельных препаратов метформина и сульфонилмочевины (глибенкламида, глипизида или гликлазида), причем зачастую фиксированное сочетание применяется в более низких дозах. В зависимости от исходного уровня HbA1c фиксированная комбинация приводила к его снижению на 1,3-2,4%. Тот факт, что фиксированная комбинация обеспечивает достижение гликемического контроля в более низких дозах, говорит о том, что она может уменьшить риск гипогликемии, а также оставить потенциал для дальнейшего титрования дозы и тем самым отсрочить применение тройной терапии.
Фиксированная комбинация глимепирида и метформина выпускается в двух лекарственных формах – обычной и с замедленным высвобождением. Многоцентровое рандомизированное исследование показало их аналогичную эффективность (уровень HbA1c снизился в среднем на 0,61 и 0,59% соответственно), а также сопоставимую частоту гипогликемии и уровень комплайенса при их применении. В другом исследовании фиксированная комбинация глимепирида и метформина была столь же эффективна, как глибенкламид/метформин, в снижении уровня HbA1c, но в группе глимеперида/метформина больше пациентов достигли уровня HbA1c <7% через 12 месяцев лечения (44,6 vs 26,8%).
Безопасность
Основной проблемой безопасности при применении препаратов сульфонилмочевины является гипогликемия. В исследовании, в котором сравнивали две фиксированные комбинации метформина с производными сульфонилмочевины, в группе больных, принимавших глибенкламид/метформин, достоверно больше пациентов (28,9%) испытывали эпизоды гипогликемии легкой и умеренной степени тяжести по сравнению с группой глимепирида/метформина (17,1%).
Поскольку пациенты с СД 2 типа в основном страдают ожирением, увеличение веса является еще одной проблемой в лечении. Следовательно, терапия, которая является нейтральной в отношении массы тела или способствует ее снижению, является более предпочтительной. Увеличение веса признано одним из побочных эффектов производных сульфонилмочевины. Однако при комбинированной терапии метформин может противостоять эффекту увеличения массы тела. Так, Hermann и соавт. показали отсутствие достоверной разницы по динамике массы тела между группами комбинированного лечения и монотерапии метформином. В другом исследовании вес пациентов оставался стабильным после перевода со свободной комбинации глибенкламида или глипизида с метформином на фиксированную комбинацию глибенкламид/метформин.
Приверженность пациентов
Фиксированная комбинация более удобна для пациентов и повышает их приверженность к лечению по сравнению с двойной терапией свободной комбинацией. Так, в одном из исследований перевод пациентов с приема отдельных препаратов метформина и глибенкламида на их фиксированную комбинацию обеспечило улучшение приверженности на 16%. Меньшая частота нежелательных явлений и более низкая стоимость могут дополнительно повышать приверженность к терапии.
Стоимость
Стоимость лечения фиксированной комбинацией обычно дешевле, в том числе благодаря эффективности в более низких дозах по сравнению с двумя отдельными лекарственными средствами. Cheong и соавт. сообщили о значительно меньших суммах реимбурсации при применении комбинированных препаратов по сравнению со свободной двойной терапией. Другое исследование показало снижение стоимости терапии на 44% при переходе на фиксированную комбинацию глибенкламид/метформин со свободного сочетания гликлазида и метформина.
Удивительно, но в исследовании, проведенном во Франции, было установлено, что лечение фиксированной комбинацией было более экономически эффективным, чем монотерапия метформином или глибенкламидом, как за счет сокращения прямых медицинских затрат, так и улучшения показателя QALY. Это может быть обусловлено лучшим гликемическим контролем, снижением риска осложнений и улучшением качества жизни пациентов.
Выводы
Когда с помощью монотерапии метформина не удается достичь гликемического контроля, необходимо добавление препаратов второй линии, из которых лучшим выбором могут быть препараты сульфонилмочевины ввиду их высокой эффективности, безопасности и доступности. Фиксированная комбинация может улучшать приверженность пациентов лечению, а также представляет собой недорогой и более эффективный вариант терапии по сравнению со свободной комбинацией.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Pharmacy Practice. 2015 Apr-Jun; 13(3): 606.
Перевод с англ. Натальи Мищенко
Справка ЗУ
Нередко представители более нового класса сахароснижающих средств – ингибиторов ДПП-4 – позиционируются как препараты, превосходящие производные сульфонилмочевины по безопасности, в частности в отношении риска гипогликемии, и не уступающие им по эффективности при добавлении к метформину. Однако такое сравнение обычно проводится в исследованиях с дизайном non-inferiority, интерпретировать результаты которых следует с осторожностью. С этой точки зрения интересны результаты опубликованного недавно систематического обзора и метаанализа J.M. Amate и соавт. (2015), в котором сравнивали глимепирид и ингибиторы ДПП-4 в качестве дополнения к метформину.
Четыре исследования соответствовали критериям включения. В группе пациентов, получавших комбинацию глимепирида и метформина, были получены лучшие результаты по всем конечным точкам эффективности: снижение уровней HbA1c и глюкозы в плазме крови натощак, доля пациентов, достигших терапевтической цели (HbA1c <7%), частота досрочного прекращения лечения из-за недостаточной эффективности, потребность в дополнительной терапии. Что касается безопасности, то основные различия касались частоты легкой и умеренной гипогликемии, в то время как тяжелая отмечалась только у 1,2% пациентов в группе глимепирида. Частота серьезных нежелательных явлений и досрочного прекращения лечения из-за нее в группе глимепирида лишь немногим более 2% превышали соответствующие показатели в группе ингибиторов ДПП-4 (11,2 vs 9,1% и 7,3 vs 5,2%). По частоте других нежелательных явлений и смертности различий между обеими группами обнаружено не было. Разница в изменении массы тела между группами (2,1 кг) не считается клинически значимой.
Авторы этого метаанализа пришли к выводу, что комбинация глимепирида и метформина обеспечивает более высокую эффективность, которая не перевешивается небольшими различиями по частоте гипогликемии. Они считают комбинацию глимепирид/метформин предпочтительным вариантом лечения для большинства пациентов с СД 2 типа благодаря ее невысокой стоимости, эффективности и безопасности.