9 березня, 2016
Многофакторный подход к терапии сахарного диабета 2 типа и новые горизонты в контроле заболевания
26 ноября 2015 года в г. Харькове состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Эндокринная патология в возрастном аспекте», в ходе которой свои доклады предоставили ведущие отечественные эндокринологи, а также известные украинские специалисты из смежных областей медицины. В рамках мероприятия были освещены практически все актуальные вопросы современной эндокринологии, но особое внимание традиционно было уделено вопросам терапии сахарного диабета (СД) и его осложнений.
Главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Эндокринология», заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика (г. Киев), член-корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский представил новые данные касательно эпидемиологии СД и аспектов повышения эффективности и безопасности терапии данного заболевания.
– В конце 2015 г. Международная диабетическая федерация (IDF) презентовала 7-е издание Диабетического атласа, в котором обобщаются актуальные данные по эпидемиологии СД и его осложнений. По оценкам экспертов IDF, количество больных СД в мире составляет 415 млн. При этом рост заболеваемости диабетом существенно опережает прогнозы экспертов. Если еще 10 лет назад предполагалось, что к 2025 г. число пациентов с СД возрастет до 330 млн, то уже в 2011-м этот показатель превысил 360 млн. Ожидается, что к 2040 г. количество больных СД достигнет 642 млн человек, однако и в этот раз прогнозы экспертов могут оказаться слишком оптимистичными.
Установлено, что в США от СД и его осложнений погибает больше людей, чем от двух таких опасных заболеваний, как рак грудной железы и ВИЧ/СПИД. Ежегодно в мире от осложнений, вызванных диабетом, умирают более 5 млн человек. Долгое время принято было считать, что СД 2 типа наиболее распространен в странах с высоким уровнем социально-экономического развития, однако это не так. Доказано, что основной прирост заболеваемости диабетом происходит за счет государств со средним и низким уровнем развития экономики и социальной сферы.
В настоящее время представления о патогенезе СД 2 типа значительно расширились, что открывает новые перспективы в его лечении. Профессор Ralph Defronzo (США) выделяет 8 факторов патогенеза СД 2 типа, большинство из которых можно корригировать с помощью медикаментозной терапии. Ключевую роль в развитии и прогрессировании заболевания играют сниженная секреция инсулина (β-клеточный секреторный дефект) и нарушение чувствительности к нему тканей. К другим факторам патогенеза относят: повышение секреции глюкагона; усиленное расщепление жиров (повышенное содержание свободных жирных кислот в крови приводит к увеличению инсулинорезистентности); сниженное действие инкретинов; дисфункцию нейромедиаторного обмена на уровне головного мозга (провоцирует аппетит); усиленную продукцию глюкозы печенью; повышенную реабсорбцию глюкозы почками.
Основным способом замедления прогрессирования СД и его осложнений традиционно считается хороший контроль гликемии. Однако результаты проведенных ранее исследований не во всех случаях продемонстрировали преимущества жесткого контроля данного показателя.
Так, исследование ACCORD, в котором было достигнуто снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) до 6,4% благодаря интенсивной терапии на основании глимепирида, показало увеличение смертности (общей – на 22%, кардиоваскулярной – на 35%) по сравнению с группой стандартной терапии. В исследовании ADVANCE интенсивное пошаговое снижение, основанное на применении другого представителя сульфонилмочевины – гликлазида, привело к уменьшению риска развития микро- и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013) и сокращению уровня смертности вследствие сердечно-сосудистых заболеваний на 12%. Эти данные заставили усомниться в одинаковой безопасности препаратов сульфонилмочевины. Впоследствии было проведено немало исследований с применением данного класса препаратов.
В 2014 г. S. H. Simpson и соавт. опубликовали результаты сравнения относительного риска кардиоваскулярной смертности при применении различных производных сульфонилмочевины. Расчет результатов производился на основании метаанализа прямых и косвенных доказательств, полученных в 13 исследованиях. По возрастанию риска сердечно-сосудистой смертности препараты сульфонилмочевины расположились в следующем порядке: гликлазид, глимепирид, глипизид, глибенкламид, толбутамид, хлорпропамид. Эти данные обязательно следует учитывать, особенно при необходимости назначения этого класса препаратов пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском.
Руководитель экспериментального отдела ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМН Украины» (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Виктория Витальевна Полторак рассказала о необходимости раннего контроля гликемии у лиц с диабетом с позиций теории гликемической (метаболической) памяти.
– Концепция гликемической памяти отражает способность сохранять в ДНК информацию, связанную с первично плохим метаболическим контролем, что в будущем может послужить причиной отсутствия эффекта при его улучшении.
Эта концепция была подтверждена результатами исследования DCCT-EDIC. Исследование DCCT проводилось с 1982 по 1993 год и было посвящено изучению влияния различных режимов инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа на частоту и степень тяжести поздних осложнений заболевания. Средняя продолжительность наблюдения составила 6,5 лет. Исследование было завершено досрочно в связи с получением статистически достоверных результатов, показывающих превосходство интенсивной инсулинотерапии над стандартной.
Затем на когорте DCCT для оценки долгосрочных преимуществ интенсивного контроля гликемии по сравнению с традиционным лечением было проведено обсервационное исследование EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications).
Спустя 27 лет амбулаторного наблюдения больных СД 1 типа установлено, что первоначальная интенсивная инсулинотерапия в течение 6,5 лет была ассоциирована с умеренным снижением количества случаев смерти по сравнению с группой больных, находившихся на обычной терапии.
Данные DCCT-EDIC предоставляют важную информацию о влиянии раннего интенсивного лечения и поддержания близких к норме уровней гликемии на клиническое течение диабета и вероятность его осложнений. Ранний интенсивный гликемический контроль улучшал долгосрочные клинические исходы и в исследовании UKPDS спустя 10 лет после его завершения.
Результаты трех исследований (ADVANCE, ACCORD и VADT), где с помощью интенсивной терапии достигалась медиана HbA1с<7% (6,5; 6,4 и 6,9% соответственно), не показали статистически значимого снижения риска ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2 типа с длительным течением заболевания. Исходно гликемический контроль у участников исследований ADVANCE, ACCORD и VADT был неудовлетворительным; скорее всего, концентрации глюкозы сохранялись на неоптимальном уровне в течение длительного периода времени (еще до включения в исследование). Возможно, это могло существенно повлиять на отсутствие положительных результатов в группах интенсивного лечения.
Таким образом, концепция гликемической памяти свидетельствует о важности раннего гликемического контроля и помогает объяснить, почему кардиоваскулярные осложнения СД прогрессируют даже при достижении компенсации заболевания.
Заместитель директора по научной работе ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМН Украины» (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Нонна Александровна Кравчун акцентировала внимание на новых изменениях в подходах к лечению СД 2 типа.
– Несмотря на имеющееся разнообразие сахароснижающих препаратов, ситуация с контролем СД сложилась удручающая. Согласно данным N. D. Wong и соавт. (2014), у ~50% пациентов с СД 2 типа, получающих сахароснижающую терапию, не удается достичь целевых значений HbA1c. В Украине удельный вес таких пациентов достигает 75%.
Причина сложившейся ситуации во многом обусловлена естественным прогрессированием СД 2 типа, что приводит к «ускользанию» контроля над заболеванием и вызывает необходимость в более интенсивной терапии. Большинство существующих подходов к терапии СД 2 типа рекомендуют начинать лечение с модификации образа жизни и назначения одного сахароснижающего препарата (как правило, метформина); если целевые уровни HbA1c не достигнуты в течение 3 мес лечения, следует усилить терапию сахароснижающими препаратами других классов (иными словами, лечиться по принципу «до утраты контроля»).
Возможно, целесообразнее было бы сразу назначить комбинацию сахароснижающих препаратов. Исследование S. Rajpathak и соавт. (2014) продемонстрировало, что более раннее применение комбинированной терапии позволяет большему количеству пациентов с СД 2 типа достичь HbA1c≤7% по сравнению с участниками, получающими ступенчатое лечение. По данным, полученным другими исследователями, ранняя комбинированная терапия СД 2 типа способствует сохранению функции β-клеток и уменьшает риск побочных эффектов (Zinman В., 2011), улучшает приверженность пациентов к лечению (Bangalore S., 2007).
Преимущества раннего старта с использованием комбинаций гипогликемических средств освещены в международных согласительных документах. Согласно последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA, 2015) при значениях HbA1c ≥9% для всех пациентов необходимо рассмотреть вопрос об инициальной терапии двойной комбинацией для более быстрого достижения целевых значений HbA1c (уровень доказательности А). Если неинсулиновая монотерапия в максимально переносимых дозах не обеспечивает достижения или поддержания целевого уровня HbA1c на протяжении 3 мес, можно добавить любой второй пероральный препарат, агонист глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) или базальный инсулин.
Высокую эффективность и безопасность продемонстрировали такие комбинации, как ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) с метформином, ингибитор натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 типа (НЗКТГ-2) с метформином.
Преимущества нового инсулиннезависимого подхода к лечению СД 2 типа стали темой выступления заведующего эндокринологическим отделением Харьковской областной клинической больницы, кандидата медицинских наук Ивана Ивановича Смирнова.
– Существуют трудности в достижении контроля гликемии в условиях реальной клинической практики, что обусловлено в том числе и многофакторностью патогенеза заболевания. Механизм действия большинства применяемых сахароснижающих лекарственных средств связан со стимуляцией секреции инсулина либо повышением чувствительности тканей к инсулину, в результате чего происходит улучшение утилизации глюкозы в организме.
Принципиально иное действие оказывают представители нового класса сахароснижающих средств – НЗКТГ-2. Эти препараты ингибируют реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, что сопровождается глюкозурией и выведением избыточного количества глюкозы с мочой.
Например, применение одного из наиболее изученных представителей НЗКТГ-2 – дапаглифлозина – обеспечивает выведение с мочой примерно 70 г глюкозы в сутки. Дапаглифлозин продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в ряде клинических исследований. Например, в 4-летнем исследовании M. A. Nauck и соавт. (2014) на фоне терапии дапаглифлозином было отмечено в 10 раз меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с препаратами сульфонилмочевины (5,4 и 51,5% соответственно) при их добавлении к метформину при одинаковой эффективности (снижение уровня НbА1с составило 0,5% в обеих группах). Кроме того, в группе дапаглифлозина отмечалось снижение массы тела (на 3,2 кг за 102 нед) и артериального давления (систолического на 4,4 мм рт. ст. и диастолического на 2,1 мм рт. ст. за 24 нед наблюдения).
Согласно обновленным рекомендациям ADA пациентам, рефрактерным к терапии и нуждающимся в увеличении дозы инсулина, дополнительно может быть назначено лечение метформином и тиазолидиндионом (обычно пиоглитазон) или ингибитором НЗКТГ-2. Это способствует улучшению контроля СД и снижению необходимой суммарной дозы инсулина. Ингибиторы НЗКТГ-2 могут использоваться в качестве препарата первой линии у пациентов с противопоказаниями к применению метформина.
Заведующий кафедрой терапии и нефрологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Александр Викторович Бильченко сфокусировал внимание на возможностях снижения риска сердечно-сосудистых катастроф у больных СД.
– Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ассоциированные с СД, увеличивают риск неблагоприятного исхода у пациентов с указанной патологией. В частности, метаанализ 9 крупных рандомизированных исследований, проведенный D. Preiss и соавт. (2011), показал, что наличие кардиальной патологии у больных диабетом увеличивает уровень общей смертности в 2,9 раза, сердечно-сосудистой – в 5 раз, частоту развития инфаркта миокарда и инсульта – в 4 и 2 раза соответственно.
К сожалению, хороший контроль гликемии, который принято считать показателем качества лечения, не оказывает достаточного влияния на снижение вышеуказанных показателей. В исследованиях UKPDS и ADVANCE интенсивный контроль гликемии уменьшал риск преимущественно микроваскулярных осложнений, тогда как снижение вероятности сердечно-сосудистых событий (ССС) было незначительным и не достигло статистически достоверных значений.
В испытании ACCORD снижение уровня HbA1c <6,0% в группе интенсивной терапии привело к повышению общей смертности на 22% в сравнении с группой стандартного лечения, в которой уровень HbA1c составлял 7,0-7,9%. Таким образом, излишне жесткий контроль гликемии не обеспечивает преимуществ относительно выживаемости пациентов.
Данные, полученные в ретроспективном когортном исследовании оценки лечения больных СД 2 типа, показали, что уровень HbA1c 7,5% ассоциируется с минимальным риском смерти. При снижении этого показателя до 6,4% вероятность летального исхода увеличивалась на 52%, а при повышении до 10,5% – на 79% (Currie C. J. et al., 2010).
Кроме того, риск неблагоприятного исхода в значительной степени зависит от применяемых сахароснижающих препаратов. Масштабные исследования последних лет демонстрируют увеличение частоты ССС и уровня смертности при использовании препаратов сульфонилмочевины. Например, в 8-летнем исследовании J. M. Evans и соавт. (2006) с участием более 5 тыс. пациентов в группах монотерапии препаратом сульфонилмочевины и приема комбинации метформин + препарат сульфонилмочевины риск неблагоприятных ССС был достоверно выше, чем у пациентов, получавших только метформин.
Метаанализ 115 исследований показал увеличение относительного риска ССС на 85% и смертности на 22% на фоне лечения препаратами сульфонилмочевины.
Сегодня перед новыми сахароснижающими средствами уже не ставится задача снизить кардиоваскулярную смертность. Согласно требованиям Управления по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA, США) каждый новый сахароснижающий препарат в постмаркетинговых исследованиях должен продемонстрировать отсутствие неблагоприятного влияния на кардиоваскулярные исходы.
Подобные работы были проведены с представителями нового класса сахароснижающих средств – ингибиторов ДПП-4. Такие исследования, как EXAMINE (с применением алоглиптина), SAVOR (с использованием саксаглиптина) и TECOS (изучение ситаглиптина), не показали повышения частоты ССС и уровня смертности по сравнению с плацебо. Таким образом, риск ССС у больных, получающих ингибитор ДПП-4 в дополнение к обычной терапии, не выше, чем таковой у пациентов, применяющих стандартное лечение. Полученные данные указывают на высокий уровень кардиоваскулярной безопасности препаратов данного класса.
Заведующая кафедрой внутренней медицины № 3 Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Лариса Владимировна Журавлева сосредоточила внимание на стратегии лечения пациентов с СД 2 типа и сопутствующими ССЗ.
– Среди больных СД 2 типа распространенность ИБС и риск развития острого инфаркта миокарда в 2-4 раза, а мозгового инсульта – в 4-7 раз выше, чем в общей популяции. Почти 75% летальных исходов среди пациентов с СД 2 типа обусловлены кардиоваскулярными причинами. Патогенетической основой ССЗ является атеросклероз, который у лиц с СД 2 типа отличается быстрым прогрессированием. Этому способствуют такие факторы, как диабетическая дислипидемия, повышение артериального давления (АД), гиперинсулинемия и гипергликемия (отложение продуктов гликозилирования на стенках сосудов), активация системного воспаления, дисфункция эндотелия (снижение продукции NO, нарушение процессов коагуляции), активация системного оксидативного стресса.
Таким образом, лечение пациентов с СД 2 типа должно включать не только коррекцию гликемии, но и антигипертензивную, гиполипидемическую, антитромботическую терапию. Корректное использование этих подходов обеспечивает многоплановую органопротекцию (кардио-, вазо-, рено-, нейро-, ретинопротекцию) с предупреждением/ замедлением прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений.
На основе имеющихся данных целесообразно рекомендовать снижение систолического/диастолического АД до 130-139/80-85 мм рт. ст. Проведенные клинические исследования не продемонстрировали никаких преимуществ уменьшения систолического АД <130 мм рт. ст. Как ни парадоксально, снижение уровня систолического <120-125 мм рт. ст. и диастолического АД <75 мм рт. ст., напротив, увеличивало сердечно-сосудистый риск.
Согласно совместным рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза целевой уровень липопротеинов низкой плотности у пациентов с СД 2 типа должен составлять <1,8 (при наличии сопутствующих ССЗ) и <2,5 ммоль/л (при отсутствии кардиоваскулярной патологии).
Существуют определенные особенности ведения пациентов с СД в случае развития острого коронарного синдрома (ОКС), касающиеся в первую очередь контроля гликемии. У пациентов с ОКС без элевации сегмента ST необходимо удерживать уровень гликемии в диапазоне <10-11 ммоль/л и >5 ммоль/л. Несмотря на то что проведение реваскуляризации у больных СД может быть связано с определенными трудностями (атеросклероз коронарных артерий у этой категории пациентов, как правило, имеет диффузный характер и значительную распространенность, а количество рестенозов значительно выше), ранний инвазивный подход является более эффективным, чем в общей популяции. У пациентов с диабетом и атеросклеротическим многоочаговым поражением с вовлечением ствола левой коронарной артерии следует отдать предпочтение аортокоронарному шунтированию. Всем пациентам с СД рекомендована многофакторная терапия для вторичной профилактики ССС. После перенесенного ОКС целесообразно назначать комбинацию ацетилсалициловой кислоты с ривароксабаном или клопидогрелом.
О комплексном подходе к лечению детского ожирения рассказала заведующая отделом клинической эндокринологии ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМН Украины» (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Оксана Олеговна Хижняк.
– Ожирение – одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, оно регистрируется во всех возрастных группах. Согласно данным ВОЗ, в мире более 22 млн детей старше 5 лет страдают ожирением. С возрастом метаболические расстройства у таких пациентов прогрессируют, повышая риск развития СД 2 типа, артериальной гипертензии, атеросклероза, ИБС, онкологических заболеваний, а также патологий, обусловленных наличием избыточной массы тела/ожирения (синдрома обструктивного апноэ сна, остеоартрозов, желчнокаменной болезни, поражений репродуктивной системы, депрессии).
К сожалению, лечение ожирения – достаточно трудная задача, требующая от пациента существенных волевых усилий и дисциплины. У детей основными терапевтическими методами являются нормализация пищевого поведения, соблюдение режима диетического питания и оптимальных физических нагрузок. Одним из ключевых факторов в решении вопроса о назначении лечения и его интенсивности считается комплайенс ребенка и его родителей.
Семье, в которой есть ребенок с лишним весом, необходимо внедрить в повседневную жизнь 4 стратегии поведения: изменение обстановки и пищевого поведения; самоконтроль пищевого поведения; постановку достижимых целей; поощрение успехов.
Первый этап в лечении алиментарного ожирения у детей – изменение образа жизни и пищевых привычек семьи. Зачастую у ребенка уже в раннем возрасте имеются нарушения пищевого поведения: обильный ужин, переедание, частые перекусы в течение дня и во время просмотра телепередачи, работы за компьютером, предпочтение калорийных продуктов в заведениях сети fast food и др. Необходимо мотивировать ребенка и обеспечить условия для более активного образа жизни, ограничить/исключить наличие в доме нежелательных продуктов. Ограничение калорийности пищи достигается за счет уменьшения потребления легкоусвояемых углеводов и, частично, жиров.
Также целесообразно поручить ребенку вести пищевой дневник, позволить самостоятельно выбрать вид физической активности, стимулировать его уменьшить время, отводимое для гиподинамических занятий (просмотра телепередач, компьютерных игр и др.). Нельзя сразу ставить трудновыполнимые цели – начинать изменение образа жизни надо с постановки простых задач, постепенно вводить новые и закреплять уже приобретенные стереотипы поведения.
Высококалорийные блюда необходимо употреблять в первой половине дня, в период наибольшей двигательной активности. Общими правилами при назначении диеты ребенку с ожирением являются ограничение количества сахара и хлеба не менее чем на 50% от возрастной нормы и исключение кондитерских изделий и выпечки, десертов, макаронных изделий, картофеля, винограда, бананов, сладкой газированной воды. С целью снижения аппетита и чувства голода в рационе таких детей также должны отсутствовать экстрактивные вещества, пряности, копчености и соленья.
В случае недостаточной эффективности немедикаментозных подходов можно рассмотреть возможность назначения лекарственных препаратов, снижающих массу тела. Следует учитывать, что в педиатрической практике запрещены к использованию средства, подавляющие аппетит, ингибиторы желудочно-кишечной липазы (орлистат), так как не установлены их безопасность и эффективность у детей.
В последние годы все больше педиатров и эндокринологов с целью терапии ожирения применяют метформин. Сегодня уже имеются результаты научных исследований и проведена клиническая апробация по использованию метформина у больных метаболическим синдромом. Было установлено, что препарат улучшает показатели углеводного и липидного обмена, уменьшает аппетит и способствует снижению массы тела, нормализует давление периферических сосудов. Начальная доза метформина составляет 500 мг/сут, при необходимости может быть постепенно повышена до 1000 мг/сут.
Для коррекции дислипидемий у подростков в возрасте 16-18 лет рекомендуется индивидуальный подбор препаратов из класса статинов или фибратов ІІ-ІІІ поколения. Не следует применять никотиновую кислоту, а также ее пролонгированные формы, так как они способствуют нарушению толерантности к глюкозе и усугубляют имеющуюся инсулинорезистентность.
Подготовил Вячеслав Килимчук
| Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №3 (376), лютий 2016 р. |