31 серпня, 2015
Лечение сахарного диабета и его осложнений: что на горизонте?
Сахарный диабет (СД) по-прежнему остается не только неизлечимым, но и сложно контролируемым заболеванием. По данным эпидемиологических исследований, в среднем половина пациентов с СД не могут достичь или длительно удержать компенсацию углеводного обмена. Если при этом учесть высочайшую распространенность данного заболевания и связанные с ним расходы, не вызывает удивления тот факт, что диабетология является одним из наиболее активных направлений научно-исследовательской деятельности в медицине.
Что же достигнуто в последние годы и что видно на горизонте? Рассказать об инновациях в области диабетологии мы попросили ведущего эксперта нашей страны, главного внештатного специалиста МЗ Украины по эндокринологии, заведующего кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии им. П.Л. Шупика, члена-корреспондента НАМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Бориса Никитича Маньковского.
Фармакотерапия СД 2 типа: арсенал расширяется
За последние годы арсенал эндокринологов пополнился рядом новых препаратов для лечения СД 2 типа.
Прежде всего, следует отметить появление на фармацевтическом рынке совершенно нового класса сахароснижающих средств – ингибиторов натрий-глюкозных котранспортеров 2 типа (SGLT2). Это пероральные препараты, основной механизм действия которых заключается в подавлении реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах нефронов и, соответственно, усилении выведения глюкозы с мочой. Результаты проведенных исследований показали, что ингибиторы SGLT2 снижают уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,5-1% по сравнению с плацебо. Благодаря инсулиннезависимому механизму действия они могут применяться на любой стадии СД 2 типа, в том числе при значительном снижении секреции инсулина, и, возможно, в будущем при СД 1 типа. Дополнительные потенциальные преимущества ингибиторов SGLT2 включают умеренное снижение массы тела и артериального давления. Среди побочных эффектов ингибиторов SGLT2 следует в первую очередь отметить повышение частоты урогенитальных инфекций, которые вполне предсказуемы исходя из механизма действия этих препаратов. Некоторые опасения вызывает также повышение риска переломов.
Регуляторными органами США и ЕС уже одобрены три представителя класса ингибиторов SGLT2 – канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифлозин и их фиксированные комбинации с метформином, а также комбинация эмпаглифлозин/линаглиптин. Ингибиторы SGLT2 уже включены в международные клинические рекомендации, но следует понимать, что они еще будут активно изучаться в рамках больших и продолжительных клинических исследований. Прежде всего, необходимо будет уточнить их долгосрочную безопасность и влияние на жесткие конечные точки, особенно частоту сердечно-сосудистых осложнений. Следует отметить, что такие исследования уже стартовали: DECLARE-TIMI58 с дапаглифлозином (результаты ожидаются в 2019 г.), CANVAS с канаглифлозином (2018) и EMPA-REG OUTCOME с эмпаглифлозином (2015).
Продолжает расширяться перечень и двух других относительно новых классов сахароснижающих средств – ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). При разработке новых препаратов этих классов основной акцент был сделан на повышении удобства терапии и приверженности пациентов к лечению, в частности за счет сокращения кратности приема. Например, новые иДПП-4 омариглиптин и трелаглиптин, которые находятся сейчас на этапе клинических испытаний, эффективны при применении всего один раз в неделю. Уже получили одобрение FDA и ЕМА и вышли на фармацевтический рынок новые аГПП-1 для применения один раз в неделю – дулаглутид, албиглутид и новая лекарственная форма экзенатида замедленного высвобождения (Бидуреон).
Существенные изменения на рынке аГПП-1 может принести новая пероральная форма аГПП-1 семаглутида (OG217SC), поскольку парентеральный путь введения имеющихся сегодня аГПП-1 является серьезным барьером на пути к более широкому клиническому применению. По предварительным данным, пероральный семаглутид демонстрирует достаточно хорошую эффективность и безопасность в исследовании II фазы.
Еще одна перспективная разработка для повышения удобства лечения аГПП-1 – подкожная мини-помпа для введения экзенатида (ITCA 650). Этот имплант размером со спичку вводится всего один или два раза в год и может существенно повысить комплайенс.
Другие разработчики сделали акцент на эффективности. Известно, что представленные сегодня на фармацевтическом рынке иДПП-4 характеризуются умеренной сахароснижающей активностью, обеспечивая уменьшение уровня HbA1c в среднем только на 0,6-0,8%. Новый иДПП-4 ARI-2243 на животной модели рефрактерного диабета продемонстрировал снижение уровня HbA1c на 2,2% при отсутствии значимых изменений этого показателя в группе вилдаглиптина.
В современные рекомендации по лечению СД 2 типа, в частности в консенсус ADA/EASD, вошли еще три относительно новых класса сахароснижающих препаратов – амилиновые миметики (прамлинтид), секвестранты желчных кислот (колесевалам) и агонисты дофамина-2 (бромокриптин). Однако в связи с относительно невысокой сахароснижающей активностью они могут применяться только в дополнение к основной терапии СД и, как правило, при наличии другой патологии, в лечении которой они эффективны: прамлинтид – при ожирении, колесевалам – при дислипидемии, бромокриптин – при гиперпролактинемии и акромегалии. В качестве монотерапии они сегодня не применяются. Но поскольку перечисленные выше патологические состояния часто сопутствуют диабету или же сопровождаются им, сахароснижающий эффект упомянутых препаратов, с одной стороны, может быть полезен, а с другой – обязательно должен учитываться врачом при назначении других сахароснижающих препаратов, чтобы минимизировать риск гипогликемии.
Следует также отметить, что ожирение играет важнейшую роль в патогенезе СД 2 типа, а нормализация массы тела может улучшать гликемический контроль. Поэтому внимание клиницистов привлекают и другие новые препараты для лечения ожирения – лоркасерин, фентермин/топирамат, налтрексон/бупропион. Все они показали в клинических исследованиях способность умеренно снижать уровень HbA1c. Но препараты еще не доступны в нашей стране и к тому же требуют дальнейшего изучения для уточнения долгосрочных эффектов.
Еще одна относительно новая группа сахароснижающих средств – глитазары, которые являются двойными агонистами PPARα и PPARγ (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом). Цель их разработки – объединить преимущества агонистов PPARα, регулирующих липидный обмен (фибратов), с сахароснижающими свойствами агонистов PPARγ, таких как тиазолидиндионы. Некоторое время назад препараты этого класса (мураглитазар, тесаглитазар, алеглитазар) были отозваны с рынка производителями в связи с повышением риска сердечно-сосудистых и почечных нежелательных явлений. Однако недавно появился новый представитель класса – сароглитазар. Этот препарат, по заверениям производителя, не имеет недостатков предшественников, но пока одобрен только в Индии.
Новые перспективные направления в фармакотерапии СД 2 типа
Регуляция углеводного обмена – сложный физиологический механизм, в который вовлечены многочисленные гормоны, ферменты, рецепторы, транспортные молекулы и т.д. Поэтому у разработчиков имеется достаточно большой перечень потенциальных мишеней для терапевтического воздействия при СД 2 типа.
Одним из объектов повышенного интереса является глюкагон – контринсулярный гормон, обеспечивающий активацию гликолиза и глюконеогенеза и, соответственно, повышающий уровень глюкозы в крови. Разработаны и находятся на разных этапах исследований несколько антагонистов рецепторов глюкагона.
Не исчерпан и потенциал инкретинов. Продолжается изучение возможности использования для лечения СД 2 типа аналогов оксинтомодулина, пептида YY и ряда других кишечных гормонов.
Еще одним перспективным классом лекарственных средств являются активаторы глюкокиназы – фермента, представленного преимущественно в гепатоцитах и β-клетках поджелудочной железы и катализирующего фосфорилирование глюкозы и других шестиатомных сахаров. В печени фосфорилирование глюкозы глюкокиназой способствует синтезу гликогена, а в β-клетках – секреции инсулина. Способность ряда активаторов глюкокиназы снижать уровень глюкозы в крови была показана в нескольких экспериментальных исследованиях на животных моделях, однако в клинических исследованиях II фазы были обнаружены серьезные побочные эффекты, в частности достаточное быстрое (в течение нескольких месяцев) снижение эффективности, высокий риск гипогликемии и дислипидемии. Дальнейшее изучение роли глюкокиназы, возможно, позволит усовершенствовать ее активаторы и получить новый, эффективный класс сахароснижающих средств.
Важную роль в развитии ожирения и СД 2 типа играет гормон жировой ткани лептин. Известно, что его дефицит приводит к развитию такого заболевания как липодистрофия, а та, в свою очередь, нередко сопровождается СД 2 типа. Вероятно, это связано с тем, что лептин повышает чувствительность клеток печени и мышечной ткани к действию инсулина. Один из синтетических аналогов этого гормона – метрелептин – уже одобрен в Японии и США для лечения липодистрофии и исследуется для лечения у этих пациентов СД и гипертриглицеридемии. Однако у большинства пациентов с ожирением и СД 2 типа имеет место не дефицит гормона, а гиперлептинемия, обусловленная лептинорезистентностью. Последняя усиливает инсулинорезистентность, поэтому изучается возможность использования антагонистов рецепторов лептина у пациентов с СД 2 типа и ожирением.
В последние годы активно исследуется роль рецепторов, связанных с G-белками (GPR), известных также как семиспиральные рецепторы или серпентины. Это большое семейство трансмембранных рецепторов, которые выполняют функцию активаторов внутриклеточных путей передачи сигнала. Одной из перспективных мишеней при СД 2 типа являются рецепторы GPR119, активация которых увеличивает внутриклеточное накопление цАМФ, что приводит к глюкозозависимому повышению секреции инсулина β-клетками, ГПП-1, гастроинтестинального пептида (ГИП) и пептида YY. Разработан и находится на этапе изучения пероральный агонист GPR119 (MBX-2982), который, по предварительным данным, эффективно снижает уровень глюкозы в крови без риска гипогликемии, замедляет прогрессирование СД, уменьшает потребление пищи и массу тела.
Интересны и рецепторы GPR40 (они же – рецепторы свободных жирных кислот 1, FFA1R), которые в высокой концентрации экспрессируются в панкреатических β-клетках, активируются средне- и длинноцепочечными жирными кислотами и обеспечивают усиление глюкозостимулированной секреции инсулина как напрямую, так и косвенно, через регуляцию секреции ГПП-1 и ГИП. Было обнаружено, что у человека мутации гена GPR40 ассоциируются с нарушением секреции инсулина. Агонист рецепторов GPR40 фазиглифам проходил третью фазу клинического исследования, однако компания прекратила его изучение из-за обнаруженной гепатотоксичности. Предполагается, что цитотоксичность этого вещества может быть связана с его липофильностью, поэтому разработаны и в настоящее время исследуются гидрофильные агонисты рецепторов GPR40.
Объектом изучения является еще один семиспиральный рецептор – GPR120 (рецептор длинноцепочечных свободных жирных кислот), который регулирует различные физиологические процессы, включая секрецию кишечных гормонов, инсулина и контроль аппетита. Недавнее исследование обнаружило связь мутации GPR120 с ожирением и резистентностью к инсулину. Таким образом, GPR120 – еще одна потенциальная мишень для лечения ожирения и диабета.
Следует также уделить внимание так называемой антисмысловой терапии (antisense therapy) – методу лечения, основанному на выключении/остановке синтеза белка, участвующего в развитии заболевания, путем ингибирования трансляции его матричной РНК с помощью комплементарных к ней коротких нуклеотидных последовательностей (антисмысловых олигонуклеотидов). Этот метод активно исследуется и совершенствуется в процессе лечения многих хронических заболеваний. В случае СД мишенями для антисмысловых олигонуклеотидов являются, например, рецепторы глюкагона и тирозин-фосфатаза-1b, которая подавляет передачу сигнала через инсулиновый рецептор.
Исследователи не оставляют надежду и на создание инсулиносенситайзеров, более безопасных, чем тиазолидиндионы. Так, разработаны и изучаются в настоящее время модуляторы Mtot (митохондриальной цели тиазолидиндионов), которые, по предварительным данным, эффективно снижают уровень глюкозы у пациентов с СД 2 типа, но при этом значительно реже, чем тиазолидиндионы, вызывают такие побочные эффекты, как увеличение массы тела и отеки.
Еще один интересный кандидат на препарат для лечения СД 2 типа – фактор роста фибробластов-21 (FGF-21). Исходя из названия, он не имеет отношения к углеводному обмену, однако в действительности является одним из трех факторов роста, ведущих себя как гормоны, и поэтому считающихся атипичными. FGF-21 – это гормон, секретируемый печенью в периоды голодания для того, чтобы помочь организму адаптироваться к недостатку питательных веществ. Предполагается, что его положительные эффекты обусловлены повышением чувствительности клеток к инсулину и блокированием сигнального механизма, опосредуемого гормоном роста и инсулиноподобным фактором роста-1. По мнению исследователей, избыток гормона роста может способствовать развитию устойчивости к инсулину, рака и других заболеваний. Однако FGF-21 имеет короткий период полураспада в естественных условиях, что серьезно ограничивает возможность его клинического применения. С целью продления действия был создан и исследуется в настоящее время ПЭГилированный FGF-21 (модифицированная молекула с включением в ее структуру полиэтиленгликоля).
Некоторые ученые считают, что важную роль в патогенезе нарушений углеводного обмена играет микробиоценоз кишечника. Созданы и изучаются микробиомные модуляторы, которые включают как микроорганизмы, так и факторы, способствующие формированию здорового микробиоценоза кишечника. По предварительным данным, такие препараты могут улучшать гликемический контроль и переносимость метформина.
Ранняя диагностика и лечение СД 1 типа: успеть предотвратить потерю β-клеток
СД 1 типа, как правило, манифестирует достаточно остро, однако развивается постепенно. От начала повреждения β-клеток и снижения их функции до появления симптомов может пройти несколько месяцев или лет. К моменту манифестации СД 1 типа обычно разрушена уже большая часть β-клеток. Чтобы предотвратить их потерю, необходимо решить две задачи – диагностировать заболевание как можно раньше и применить лечение, способное остановить аутоиммунную деструкцию β-клеток.
С решением первой задачи современной медицине удается на данном этапе справиться лучше, чем со второй. Выделен целый ряд биомаркеров, которые позволяют не только идентифицировать аутоиммунный процесс в отношении β-клеток (антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, инсулину, клеткам островков Лангерганса и др.), но даже спрогнозировать развитие СД 1 типа у лиц с предрасположенностью задолго до развития патологического процесса (HLA-типы DR3, DR4 и DQ). Из новых иммунологических маркеров следует отметить антитела к транспортеру цинка ZnT8, который показал достаточно высокие показатели чувствительности (65%) и специфичности (98%). Также определенную диагностическую ценность имеют метаболические маркеры, например внутривенный глюкозотолерантный тест с последующим определением уровня инсулина в плазме крови и оценка уровня проинсулина в плазме крови натощак.
Но важно помнить, что есть немало случаев СД 1 типа с нормальным уровнем аутоантител или отсутствием генетических маркеров, как и есть много людей с повышенным уровнем одного или нескольких аутоантител или генетической предрасположенностью, так и не заболевших СД 1 типа. Поэтому результаты генетических тестов и анализов на аутоантитела являются только одними из элементов оценки суммарного риска. На сегодня наиболее информативным и надежным представляется одновременное исследование нескольких маркеров.
С решением второй задачи ситуация, к сожалению, обстоит сложнее. Предпринято немало попыток для поддержания функции β-клеток с помощью различных иммунодепрессантов и иммуномодуляторов, однако по-настоящему эффективное и достаточно безопасное средство пока не найдено. Продолжается изучение нескольких групп препаратов для лечения ранних стадий СД 1 типа.
Прежде всего, следует упомянуть такую группу препаратов, как моноклональные антитела, блокирующие различные этапы аутоиммунного процесса при СД 1 типа: анти-CD3 (теплизумаб, отеликсизумаб), анти-CD20 (ритуксимаб), анти-ИЛ-1β (гевокизумаб). Теплизумаб сперва показал неплохую эффективность и дошел до III фазы клинических исследований, но их предварительные результаты пока не очень обнадеживают. Результаты исследования III фазы по отеликсизумабу уже подтвердили его неэффективность. Ритуксимаб продемонстрировал на предварительных этапах неплохие результаты, однако его клинические исследования еще не завершены и уже обнаружены достаточно серьезные побочные эффекты. Однако в группе анти-CD20 моноклональных антител есть еще несколько почти неизученных аналогов (окрелизумаб, офатумумаб), поэтому надежда на получение эффективного и безопасного препарата для раннего лечения СД 1 типа сохраняется.
Второе направление исследований – специальные вакцины, повышающие толерантность иммунной системы к антигенам β-клеток, что позволяет предотвратить их разрушение. Этот метод похож на аллергенспецифическую иммунотерапию при аллергических заболеваниях. В настоящее время изучаются вакцины, содержащие В-цепь инсулина, ДНК-плазмиду с фрагментом гена проинсулина, дендритные клетки, обработанные антисмысловыми олигонуклеотидами, α1-антитрипсин и др.
Продолжается также изучение возможности применения при СД 1 типа других иммуномодуляторов (DiaPep277, тимоглобулин, абатацепт), цитостатиков и иммуносупрессантов (микофенолята мофетил, азатиоприн, циклоспорин), противовоспалительных средств (этанерцепт, интерферон α-2а).
Перспективным выглядит исследование иммуномодулирующих свойств бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), которая в сочетании с никотинамидом оказалась способной продлевать «медовый месяц» у недавно манифестировавших пациентов с СД 1 типа.
Способность в некоторой степени снижать риск развития СД 1 типа была показана для некоторых пищевых добавок (витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, никотинамид), поэтому они могут использоваться уже сегодня в качестве вспомогательных средств на ранних этапах СД 1 типа.
Трансплантация поджелудочной железы и клеточная терапия: станет ли СД 1 типа излечимым заболеванием?
Влиять на аутоимунный процесс при клинически манифестировавшем СД 1 типа не очень эффективно, поскольку большая часть β-клеток к этому моменту уже разрушена. Наиболее перспективными направлениями в лечении таких пациентов являются трансплантация поджелудочной железы и клеточная терапия.
Следует отметить, что, несмотря на все еще экспериментальный характер, трансплантация поджелудочной железы имеет достаточно продолжительную историю изучения. Occhipinti et al. (2014) представили результаты более чем 20-летнего наблюдения за 34 пациентами с СД 1 типа, перенесшим трансплантацию поджелудочной железы. Они показали высокую выживаемость больных и независимость от экзогенного инсулина более чем у половины больных.
Основным недостатком этого метода лечения является необходимость проведения иммуносупрессии с целью предупреждения отторжения трансплантата, поэтому усилия многих исследователей сосредоточены на методе, лишенном данного недостатка, – клеточной терапии. На сегодня уже есть сообщения об успешной трансформации стволовых клеток в инсулин-продуцирующие β-клетки. Если удастся обеспечить выживаемость собственных стволовых клеток, трансформированных в β-клетки, или собственных дифференцированных типов клеток, перепрограммированных в β-клетки, СД 1 типа сможет стать излечимым заболеванием.
Эволюция инсулинотерапии: отказ от многократных инъекций и улучшение профиля действия
Инсулинотерапия пока остается единственным эффективным методом лечения СД 1 типа и поздних стадий СД 2 типа. Но поскольку этот метод не лишен недостатков, ведется активная работа по совершенствованию препаратов инсулина и средств их введения.
Одним из серьезных недостатков инсулинотерапии является парентеральный путь введения. У пациентов с СД 1 типа, которые не могут отказаться от жизнеобеспечивающего препарата, это становится причиной снижения качества жизни, а при СД 2 типа – инсулинофобии, нередкого отказа от лечения и вызванной этим декомпенсации заболевания. Поэтому разработка препаратов инсулина с альтернативным путем введения является одним из наиболее активных направлений научно-исследовательской работы.
Летом 2014 года FDA одобрила новый препарат инсулина с ингаляционным путем введения для лечения СД 1 и 2 типа у взрослых (Afrezza). Ингаляционный инсулин уже выводился на фармацевтический рынок в 2006 году (препарат Exubera), однако был вскоре отозван из-за неудобства применения, отказа страховых компаний покрывать такое лечение и, соответственно, неудовлетворительной рентабельности. Новый препарат, разработанный другой компанией, компактнее и удобнее в применении, поэтому его разработчики надеются на больший успех. Этот препарат предлагается как альтернатива прандиальному инсулину короткого действия в первые годы после развития заболевания, то есть задача полного отказа от инъекций инсулина пока не ставилась разработчиками. В то же время сокращение количества инъекций может оказать положительное влияние на приверженность к инсулинотерапии и повысить качество жизни пациентов.
Также ряд компаний в настоящее время проводит разработку пероральных препаратов инсулина, в том числе в виде липосомальной формы.
Продолжается активная разработка и изучение так называемой бигормональной бионической искусственной поджелудочной железы – системы по типу «закрытой петли» с тремя инсулиновыми и одним глюкагоновым датчиком и устройствами введения этих двух гормонов. Показано ее превосходство над инсулиновой помпой в отношении снижения среднего уровня гликемии и сокращения длительности эпизодов гипогликемии. Разработчики надеются на вывод этого устройства на рынок в 2017 году, после завершения еще нескольких исследований.
Еще одна интересная разработка – трансдермальная ультразвуковая мини-помпа для введения инсулина U-Strip, которая клеится на кожу как пластырь.
Не менее важное направление исследований – совершенствование аналогов инсулина. В данном случае основной задачей разработчиков является максимальное приближение заместительной инсулинотерапии к физиологическому паттерну инсулиновой секреции. Для этого необходимо добиться максимальной продолжительности действия, минимизировать пик действия базальных аналогов и еще больше ускорить действие короткодействующих прандиальных инсулинов. Из наиболее новых аналогов, уже внедренных в клиническую практику, следует отметить инсулин ультрадлительного действия деглюдек (Tresiba). На этапе исследования III фазы находится инсулин аспарт ускоренного действия (NN1218). Ряд новых аналогов ультрадлительного и ультрабыстрого действия находятся на этапе исследований I-II фазы.
Команда исследователей из Гарвардского университета обнаружила совершенно новый способ поддержания уровня инсулина в крови – путем блокирования фермента, который разрушает его. Обнаруженное ими вещество заметно улучшает контроль гликемии и уменьшает ее вариабельность на животной модели диабета.
Другие исследователи сосредоточили усилия на разработке «умного» инсулина, который длительно находится в кровотоке (за счет добавления алифатического домена) и активируется только при повышении гликемии (за счет добавления химической группы, которая обратимо связывается с глюкозой и высвобождает инсулин).
Лечение осложнений СД: поиск новых методов и средств по-прежнему актуален
В связи с неудовлетворительным уровнем контроля диабета во всем мире важным направлением научно-исследовательской работы остается разработка новых методов и средств лечения хронических диабетических осложнений. Ведь именно они ответственны за снижение качества и сокращение продолжительности жизни больных СД.
За последние годы появилось много инновационных лекарственных средств для лечения диабетической реатинопатии и макулярного отека. Прежде всего, они направлены на подавление неоангиогенеза за счет угнетения сосудистого эндотелиального фактора роста (бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт). Перспективными считаются также инновационные интравитреальные лекарственные формы кортикостероидов замедленного высвобождения (Iluvien, Ozurdex и др.). Среди новых экспериментальных направлений в лечении диабетического макулярного отека следует отметить активатор Tie-2 (он же ингибитор тирозинфосфатазы β – AKB-9778), селективный ингибитор тубулина (OC-10X) и ингибитор липопротеинассоциированной фосфолипазы А2 (дарапладиб).
Из перспективных патогенетических и симптоматических средств для лечения диабетической нейропатии следует отметить ингибиторы альдозоредуктазы – ключевого фермента полиолового пути метаболизма глюкозы, который приводит к накоплению в клетках гидрофильного сорбита и фруктозы и отеку. Первая попытка внедрения ингибитора альдозоредуктазы около 20 лет назад не увенчалась успехом – при достаточно хорошей эффективности толрестат продемонстрировал выраженную гепатотоксичность. В настоящее время изучаются и демонстрируют обнадеживающие результаты в отношении замедления прогрессирования нейропатии и уменьшения выраженности ее симптомов новые ингибиторы альдизоредуктазы – эпалрестат, ранирестат, фидарестат. Также они считаются перспективным направлением лечения ранних стадий диабетической катаракты, в патогенезе которой также важную роль играет полиоловый путь метаболизма глюкозы с нарушением осмотического баланса и развитием отека.
Еще один важный механизм патогенеза диабетической нейропатии – активация протеинкиназы С. К сожалению, ингибитор протеинкиназы С рубоксистаурин, показавший эффективность в исследовании II фазы, не подтвердил ее в исследовании III фазы.
Перспективным лекарственным средством для терапии и профилактики различных диабетических осложнений является С-пептид. Этот белок отщепляется от проинсулина при его превращении в инсулин. Врачи традиционно воспринимают С-пептид как диагностический маркер, показывающий степень сохранности эндогенной секреции инсулина. Так, например, с помощью теста на С-пептид в сложных случаях можно отличить СД 1 и 2 типа. Однако оказалось, что С-пептид является не только побочным продуктом образования инсулина, но и биологически активной молекулой. С середины 1990-х годов идет активное исследование его функций и возможной терапевтической роли. Обнаружено, что С-пептид может замедлять прогрессирование диабетической нейропатии, и сегодня в рамках клинического исследования изучается эффективность длительнодействующего аналога С-пептида (CBX129801). Предполагается, что он может оказаться эффективным и в лечении других диабетических осложнений, например нефропатии.
Интересна разработка компании Araim Pharmaceuticals – ARA 290, уникальный пептид, который активирует естественную систему регенерации клеток. В доклинических исследованиях он показал способность уменьшать выраженность аллодинии при диабетической нейропатии.
Активно изучаются различные препараты для лечения нейропатической боли у больных диабетом, в том числе комбинация декстрометорфана и хинидина, антагонист Н3-гистаминовых рецепторов (AZD5213), d-метадон, топический гель клонидина и др. Из перспективных немедикаментозных методов лечения тяжелой нейропатической боли следует отметить радиочастотную абляцию нервов.
Разработка препаратов для лечения синдрома диабетической стопы сфокусирована на двух основных задачах – борьбе с антибиотикорезистентной инфекцией и улучшении заживления раны. Разработаны и активно изучаются различные топические формы антибиотиков в виде гелей и имплантов с замедленным высвобождением (например, Cogenzia с гентамицином). Среди изучаемых сегодня препаратов для ускорения заживления диабетических язв следует отметить антисмысловой олигонуклеотид, регулирующий активность контактного белка коннексина-43 (Nexagon), местный лейкоцитарный препарат (CureXcell), агонист рецепторов ангиотензина (DSC127), ингибитор пролилгидроксилазы (GSK1278863), ингибитор протеинкиназы С (HO/03/03) и др.
Исследуется целый ряд инновационных препаратов для лечения диабетической нефропатии, в том числе ингибитор янус-киназ (JAK1 и JAK2) барицитиниб, ингибитор фосфодиэстеразы CTP-499, селективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа А атрасентан и др. К сожалению, закончившееся совсем недавно исследование III фазы не подтвердило эффективности при диабетической нефропатии тенапанора, на который возлагались достаточно большие надежды. Это ингибитор переносчика NH3 – белка, регулирующего реабсорбцию натрия и захват альбумина в нефронах.
Неожиданные открытия
Иногда препараты, созданные для лечения других заболеваний, обнаруживают неожиданные эффекты. Есть такие примеры и в диабетологии.
Исследование A. Shalev и соавт. (2014) показало, что широко используемое антигипертензивное средство верапамил, относящееся к классу блокаторов кальциевых каналов, приводило не только к остановке прогрессирования СД 1 типа у лабораторных мышей, но и к увеличению у них количества β-клеток поджелудочной железы. Более того, у некоторых животных даже была достигнута ремиссия. Предполагается, что верапамил снижает уровень белка TXNIP, оказывающего повреждающее действие на β-клетки и приводящего к их гибели за счет индуцирования воспаления и апоптоза. Универсальная роль TXNIP у всех млекопитающих позволяет надеяться на эффективность верапамила и у человека. Клиническое контролируемое исследование по изучению эффективности верапамила при СД 1 типа у людей началось в 2015 году и будет продолжаться в течение года.
Еще один сердечно-сосудистый препарат с неожиданным открытием – ранолазин. Это самый новый антиангинальный и антиишемический препарат, который одобрен FDA в 2006 году. В масштабных контролируемых рандомизированных клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности ранолазина у пациентов со стабильной стенокардией, была не только показана высокая антиангинальная эффективность препарата в подгруппе больных СД, но и получены интересные результаты относительно его влияния на углеводный обмен. Так, в исследовании CARISA ранолазин 750 мг и 1000 мг обеспечил снижение уровня гликозилированного гемоглобина 0,48 и 0,7% соответственно по сравнению с плацебо. Это была случайная находка, а позже в рамках исследования MERLIN была выполнена проспективная оценка влияния ранолазина на уровень гликемии. В общей когорте ранолазин по сравнению с плацебо достоверно снизил уровень HbA1c через 4 мес лечения (5,9% vs 6,2%, р<0,001). У больных с СД, получавших ранолазин, HbA1c снизился с 7,5 до 6,9% (р<0,001). Вероятность достижения целевого уровня HbA1c (<7%) у больных СД была достоверно выше в группе ранолазина по сравнению с плацебо (59% vs 49%; р=0,001). У пациентов с СД и HbA1c 8-10% при рандомизации (n=171) абсолютное снижение уровня HbA1c в группе ранолазина составило 1,2% (95% ДИ от 1,4 до 1,0), относительное по сравнению с плацебо – 0,59% (95% ДИ от 0,99 до 0,20, p=0,001). При этом важно отметить, что применение ранолазина не ассоциировалось с повышением частоты тяжелых гипогликемических эпизодов по сравнению с плацебо. Точный механизм положительного влияния ранолазина на углеводный обмен еще не установлен. Есть предположение, что эффективное лечение стенокардии может повышать толерантность к нагрузкам и физическую активность и за счет этого улучшать контроль гликемии. Однако возможность столь значительного увеличения физической нагрузки, необходимого для такого снижения HbA1c, у пожилых пациентов со стенокардией вызывает сомнения. Более вероятной является гипотеза о повышении глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках под действием ранолазина. Данные в ее пользу получены в экспериментальных работах, но еще требуют дальнейшего подтверждения.
Поиск более безопасной альтернативы статинам для лечения дислипидемии привел к созданию ингибиторов кишечного транспортера желчных кислот (IBAT), повышающих их фекальную экскрецию. Но хотя доклинические данные были обнадеживающими (значительное снижение уровня ЛПНП у хомяков), результаты клинических исследований разочаровали разработчиков – было получено очень незначительное снижение уровня ЛПНП при наличии практически у всех пациентов диареи на фоне приема терапевтических доз. В связи с этим про данный класс забыли более чем на 10 лет, однако недавно исследователи GlaxoSmithKline показали на модели диабета у крыс, что ингибитор IBAT 264W94 способствует выработке ГПП-1, повышению насыщения и улучшению уровня HbA1c. Таким образом, ингибиторы IBAT вновь вызвали интерес ученых, но уже в качестве средства лечения СД 2 типа. Сейчас компания изучает в клиническом исследовании новый, более перспективный ингибитор IBAT – GSK2330672.
Выше уже был упомянут ингибитор липопротеинассоциированной фосфолипазы А2 дарапладиб. Он разрабатывался как препарат для лечения атеросклероза, но не показал достаточной эффективности в снижении риска кардиоваскулярных событий, тем не менее неожиданно обнаружил способность улучшать зрительную функцию и уменьшать макулярный отек. Ситуация чем-то похожа на препарат для лечения дислипидемии фенофибрат, ретинопротекторные свойства которого также были обнаружены случайно.
В предварительных исследованиях получены обнадеживающие результаты применения низких доз даназола в лечении диабетической ретинопатии. Даназол – это антигонадотропное средство, являющееся синтетическим андрогеном и подавляющее продукцию гипофизом гонадотропных гормонов у мужчин и женщин. Применяется он для лечения эндометриоза (с сопутствующим бесплодием), доброкачественных новообразований молочной железы (фиброзно-кистозной мастопатии), первичной меноррагии, первичного преждевременного полового созревания, гинекомастии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. В то же время исследователи обнаружили, что низкие дозы даназола уменьшают отек макулы у пациентов с диабетической ретинопатией. Поэтому была создана специальная низкодозовая лекарственная форма даназола Optina. На основании результатов экспериментальных исследований предполагается, что даназол улучшает барьерную функцию эндотелия, тем самым снижая проницаемость сосудов, и уменьшает пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, угнетая неоангиогенез. В отличие от других препаратов для лечения макулярного отека Optina применяется перорально и при этом характеризуется высоким профилем безопасности.
В заключение следует отметить, что эта достаточно объемная статья охватывает лишь небольшую часть разрабатываемых и изучаемых сегодня новых средств и методов лечения СД и его осложнений. Это дает надежду врачам и пациентам на то, что рано или поздно диабет станет излечимым или как минимум легко контролируемым заболеванием, мало нарушающим качество жизни пациентов.
Подготовила Наталья Мищенко