Клиническая эффективность и безопасность высокодозовой терапии дорипенемом у пациентов с пневмонией

27.11.2016

Статья в формате PDF.


По данным ВОЗ, пневмония занимает третье место среди ведущих причин смерти в Японии.
В развивающихся странах смертность от пневмонии в 3-5 раз выше по сравнению с развитыми странами.
В ближайшее десятилетие ожидается рост заболеваемости пневмонией, прежде всего за счет старения населения.

В лечении тяжелых бактериальных инфекций, в частности пневмонии, важнейшую роль играют антибактериальные препараты класса карбапенемов. В соответствии с Протоколом по оказанию медицинской помощи пациентам с пневмонией (приказ МЗ № 128 от 19 марта 2007 г.) карбапенемы показаны пациентам с внебольничной пневмонией III группы (с нетяжелым заболеванием, требующим госпитализации в терапевтическое отделение по медицинским показаниям) на втором этапе антибактериальной терапии, а также больным ранней нозокомиальной пневмонией с факторами риска наличия полирезистентных штаммов возбудителей и пациентам с поздней нозокомиальной пневмонией. Согласно зарубежным руководствам карбапенемы рекомендуются для лечения пациентов с умеренно тяжелой, тяжелой и очень тяжелой пневмонией при наличии факторов риска мультирезистентных патогенов, больных умеренно тяжелой и тяжелой нозокомиальной пневмонией (hospital-acquired pneumonia – HAP), включая вентилятор-ассоциированную пневмонию (ventilator-associated pneumonia – VAP).

Дорипенем (Дорибакс®) – современный карбапенем для парентерального введения, впервые появившийся на фармацевтическом рынке Японии в 2005 г.

Дорипенем характеризуется широким спектром антимикробной активности, включающим грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе неферментирующие бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Дорипенем активен в отношении метициллинчувствительных стафило-, стрептококков (в том числе пенициллинрезистентных), микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Clostridium spp. и других грамположительных анаэробов. Особое значение имеет высокая активность дорипенема в отношении патогенов, обладающих множественной устойчивостью к различным антибиотикам, в частности в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Среди всех карбапенемов дорипенем является наиболее активным в отношении пенициллинрезистентных стрептококков, а также проявляет более высокую in vitro активность, чем имипенем и меропенем, в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих ряд бета-лактамаз расширенного спектра (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL) и бета-лактамаз класса С (AmpC) (X. -Y. Qu et al., 2015).

Терапевтическая эффективность дорипенема в лечении взрослых пациентов с нозокомиальной пневмонией была продемонстрирована в рандомизированных контролированных исследованиях. Метаанализ эффективности и безопасности дорипенема в лечении бактериальных инфекций, включая пневмонию, подтвердил высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата (X. -Y. Qu et al., 2015).

Недавно было опубликовано новое исследование, проведенное в Японии, в котором оценивали эффективность и безопасность высокодозовой терапии дорипенемом (3 г/сут; 1-часовая внутривенная инфузия 1 г дорипенема 3 раза в сутки) у пациентов с пневмонией, в том числе нозокомиальной. (Yatera K. et al. Clinical efficacy and safety of high-dose doripenem in Japanese patients with pneumonia. J Infect Chemother. 2016; 22: 137-142).

Материалы и методы

Проспективное многоцентровое исследование проводилось с декабря 2013 по апрель 2015 года, было одобрено локальными этическими комитетами в каждом клиническом центре в Японии и включило 59 пациентов. Трое из них были позже исключены из-за легочного микоза (n=1) и неинфекционных причин (n=2), а характеристики оставшихся 56 представлены в табл. 1. Все больные предоставили письменное информированное согласие на участие.

5

Пневмонию диагностировали при наличии трех критериев: по крайней мере 1 симптом (лихорадка, кашель, гнойная мокрота, влажные хрипы, плевральная боль, одышка, тахипноэ); новые легочные инфильтраты по данным рентгенографии грудной клетки; по крайней мере 1 признак воспаления (лейкоцитоз >10×109/л или <4,5×109/л, повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке, температура тела ≥37 °С).

Критерии исключения: противопоказания к назначению дорипенема; почечная недостаточность с >5-кратным повышением уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше верхней границы нормы; почечная недостаточность с >2-кратным повышением азота мочевины в сыворотке и/или креатинина в сыворотке; фебрилитет неинфекционной этиологии; судорожные заболевания; терапия вальпроевой кислотой.

Дорипенем (1 г) назначали внутривенно в течение 1 ч с интервалом 8 ч, лечение продолжалось от 3 до 14 дней. Помимо стартовой высокодозовой терапии дорипенемом (3 г/сут), дорипенем 3 г/сут назначали пациентам, которые изначально получали дорипенем 1,5 г/сут или другие антибиотики (кроме карбепенемов) и в течение 3 дней не ответили на эти препараты согласно критериям клинической эффективности при лечении респираторных инфекций. Сопутствующее применение кортикостероидов и других противомикробных средств, в том числе макролидов, на протяжении исследования не разрешалось.

Первичной конечной точкой была клиническая эффективность (КЭ) в конце лечения, определяемая по изменениям клинических симптомов, лабораторных и радиографических данных. КЭ констатировалась при удовлетворении ≥3 критериев из следующих: уменьшение или полное разрешение клинических симптомов; нормализация температуры тела; улучшение радиографической картины – размеры легочных инфильтратов ≤70% от исходных; лейкоцитоз <9,0×109/л; снижение уровня СРБ до ≤30% от исходного. При несоответствии критериям эффективности лечение считали неэффективным.

Побочные реакции регистрировали с начала терапии до 3 дней после отмены дорипенема в соответствии с Общими терминологическими критериями неблагоприятных событий (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, версия 4.0).

До начала терапии дорипенемом были взяты образцы крови, мокроты и жидкости, полученной с помощью бронхоальвеолярного лаважа, для последующей окраски по Граму и, по возможности, культурального исследования.

Результаты

Клиническая эффективность

На протяжении исследования 5 пациентов были исключены из общего числа из-за значительного повышения печеночных ферментов (n=2) или ухудшения рака легких (n=3). Клиническая эффективность лечения, оцененная у 51 больного, представлена в таблице 2. Лечение дорипенемом 3 г/сут было эффективным у 92,2% (47/51) пациентов, в том числе у 95,8% (23/24) больных, изначально получавших дорипенем 3 г/сут, у 92,9% (13/14) участников, переведенных на дорипенем с других антибиотиков, и у 84,6% (11/13) пациентов, у которых доза дорипенема была увеличена с 1,5 до 3 г/сут (табл. 2). Статистически значимые различия по эффективности между этими тремя группами отсутствовали.

5_2

Частота ответа у пациентов НАР составила 83,3% (10/12) (табл. 2), средняя продолжительность терапии дорипенемом 3 г/сут – 7,9±3,2 дня.

Безопасность лечения

Отмеченные побочные реакции представлены в таблице 3. Повышения креатинина сыворотки не отмечено ни в одном случае. Печеночная дисфункция 3 степени наблюдалась у 1 пациента; остальные побочные реакции соответствовали 1 степени. Во всех случаях лабораторные отклонения нормализовались в ближайшем периоде после отмены дорипенема.

5_3

Обсуждение

У пациентов с пневмонией высокодозовая терапия дорипенемом (3 г/сут) продемонстрировала высокую эффективность (в среднем 92,2%) и благоприятный профиль безопасности. При назначении дорипенема 3 г/сут в качестве стартовой антибиотикотерапии эффективность была несколько выше (95,8%), чем при переводе на дорипенем 3 г/сут с других антибиотиков (92,9%) или дорипенема 1,5 г/сут (84,6%), хотя разница была статистически незначимой.

Дорипенем ингибирует биосинтез бактериальной стенки путем инактивации пенициллинсвязывающих протеинов и является резистентным к большинству β-лактамаз, включая пенициллиназы и карбапенемазы, что обеспечивает широкий спектр активности против грамотрицательных бактерий. In vitro дорипенем демонстрировал такой же спектр активности в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, как и меропенем и имипенем соответственно. Кроме того, по сравнению с имипенемом и меропенемом дорипенем обладает такой же или более высокой активностью против таких продуцентов ESBL, как Enterobacteriaceae (Escherichia coli and Klebsiella spp.) и Enterobacter spp. Активность дорипенема против P. aeruginosa и Acinetobacter spp. соответствует таковой меропенема, при этом дорипенем обладает более высокой активностью в отношении большого количества анаэробов. Вышеуказанные характеристики дорипенема позволяют рассматривать его в качестве стартового антибиотика выбора в лечении нозокомиальной пневмонии, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких.

Повышение дозы дорипенема с 1,5 до 3 г/сут сопровождалось высокой частотой ответа (84,6%). Нарушенный клиренс дыхательных путей и низкий кровоток в пораженных легочных очагах могут приводить к низкому распределению антимикробных препаратов у таких больных; это объясняет недостаточный ответ на дорипенем 1,5 мг/сут и хорошую эффективность дозы 3 г/сут. Ранее в фармакокинетическом исследовании у пациентов с нозокомиальной пневмонией геометрическая средняя максимальной концентрации в плазме после 1-часовой инфузии дорипенема 0,5 г составила 22,4 мкг/мл через 1 ч, период полувыведения – 1,89 ч, в результате чего у 40% пациентов был превышен показатель ТАМ (time above MIC/24h – процент времени, на протяжении которого концентрация препарата в плазме превышает минимальную подавляющую концентрацию – МПК – при оценке за 24 ч) при МПК 2 мкг/мл. Повышенная доза дорипенема может обеспечивать более высокий ТАМ; в свою очередь, достижение более высоких концентраций препарата в легочной ткани реализуется в лучшей клинической эффективности. Таким образом, в группе пациентов с нарушенным клиренсом  и/или кровотоком в дыхательных путях (хроническая обструктивная болезнь легких, легочный абсцесс, инфицированная булла, обструктивная пневмония), более целесообразно использование дорипенема 3 г/сут.

Побочные реакции наблюдались у 19,7% пациентов; подавляющее большинство таких реакций имели легкий или умеренный характер (≤2 степень по классификации CTCAE) и представляли собой незначительное повышение АЛТ и/или АСТ, которое нормализовалось после отмены препарата. Согласно ранее опубликованным данным при оценке высокодозовой терапии меропенемом (3 г/сут) и биапенемом (1,2 г/сут) у пациентов с респираторными инфекциями дорипенем продемонстрировал более низкую частоту побочных реакций (16,1%) в отличие от меропенема (35,4%) и биапенема (33,0%). Результаты настоящего исследования согласуются с этими данными и подтверждают благоприятный профиль безопасности высокодозовой терапии дорипенемом.

В предыдущих исследованиях при лечении дорипенемом 1,5 г/сут пациентов с нозокомиальной пневмонией (n=223) частота побочных реакций также была низкой (повышение γ-глутамилтрансферазы – 2,7%, тромбоцитопения – 1,8%, диарея – 1,8%, повышение АЛТ и АСТ – 1,8 и 1,3% соответственно).

Оценка профиля безопасности дорипенема, основанная на данных 7 клинических исследований, показала, что частота побочных реакций и досрочной отмены лечения вследствие лекарственно-индуцированных неблагоприятных событий у пациентов, получавших дорипенем, такая же, как и у больных, которым назначали другие антибактериальные препараты – левофлоксацин, меропенем, имипенем и пиперациллин/тазобактам.

Во многих руководствах по ведению пневмонии, в частности в руководстве Японского общества по респираторным заболеваниям (Japanese Respiratory Society, JRS), карбапенемы рекомендуются как препараты первого выбора для лечения больных со среднетяжелой и тяжелой HAP.

Выводы

Таким образом, высокодозовая терапия дорипенемом (Дорибакс®) 3 г/сут показала высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности. Эта доза одобрена в Украине для лечения тяжелой нозокомиальной пневмонии, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких. Препарат назначается каждые 8 ч в виде инфузии длительностью 1 или 4 ч. Четырехчасовая инфузия более предпочтительна для лечения тяжелой пневмонии.

Статья подготовлена и адаптирована Александром Гладким

 

Адаптировано и переведено согласно оригинальной статье Yatera K. et al. Clinical efficacy and safety of high-dose doripenem in Japanese patients with pneumonia. J Infect Chemother. 2016; 22: 137-142.

UA/DOR/0916/0031

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

18.03.2024 Інфекційні захворювання Оптимізація лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій: етіотропна, патогенетична та симптоматична терапія

Гостра застуда – самообмежувальне захворювання верхніх дихальних шляхів. Застуда зазвичай має помірну тяжкість і виникає під дією низки вірусів різних родин (найчастіше – риновірусів). Основними симптомами застуди є біль у горлі, гострий кашель, чхання, закладеність та виділення з носа (рис. 1). Інкубаційний період застуди триває зазвичай 24-72 год, а сама хвороба – в межах 1 тиж. Застуда асоціюється зі значним економічним тягарем для суспільства через потребу у візитах до лікаря, витрати на фармакопрепарати і біодобавки та тимчасову непрацездатність (Al-Haddad M.S. et al., 2016). ...

08.03.2024 Інфекційні захворювання Актуальні вірусні інфекції: можливості та перспективи лікування

Сучасні епідеміологічні спостереження свідчать про те, що масові спалахи інфекційних хвороб значно почастішали. Якщо раніше пандемії виникали в середньому раз на 40 років, то за 23 роки ХХІ ст. людство вже зустрілося із двома широкомасштабними спалахами: пандемією грипу А (H1N1) у 2009 році та пандемією коронавірусної інфекції (SARS-CoV-2) у 2020 році. За даними лондонської компанії Airfinity Ltd., яка займається прогнозуванням здоров’я, імовірність того, що пандемія (так само смертоносна, як і COVID-19) може виникнути в наступному десятилітті становить 27,5%. Серйозною загрозою для громадської охорони здоров’я, за даними спеціалістів Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), є віруси Ебола, Марбург, Ласса, Ніпа і Зіка через їхній епідемічний потенціал, але не можна забувати і про інфекції, що вважаються контрольованими....

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....