Роль современных биомаркеров в диагностике и лечении ЮРА

30.06.2016

Статья в формате PDF.

По материалам научно-практической конференции «Обоснование и направления инновационной терапии в ревматологии»

(24-25 марта, г. Киев)

Современная лабораторная диагностика в ревматологии включает определение широкого спектра биомаркеров, которые являются важным инструментом не только для ранней диагностики заболеваний, но и для оценки активности, тяжести течения, прогноза и эффективности проводимой терапии. Роли биомаркеров было уделено особое внимание в выступлениях, посвященных диагностике и лечению ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА).

бойкоДоцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета им. Данилы Галицкого, кандидат медицинских наук Ярина Евгеньевна Бойко рассмотрела в своем докладе возможности оценки активности системного ЮРА с помощью современных биомаркеров.
Системный вариант заболевания является наиболее тяжелой формой ЮРА, который требует быстрой дифференциации с другими патологиями, проявляющимися длительной лихорадкой. Характерным для системного ЮРА считается отсутствие в крови ревматоидного и антинуклеарного факторов.
Анализ зарубежных публикаций последних лет об использовании биомаркеров у пациентов с системным ЮРА демонстрирует, что сегодня мы можем применять новые маркеры для дифференциальной диагностики и мониторинга течения системного ЮРА. Так, в работе G. Zandmand-Goddard и соавт. (2007) указывается на возможности, связанные с определением уровня в крови ферритина (положительный белок, концентрация которого в крови повышается в период острой фазы воспаления), для дифференциальной диагностики системного ЮРА с другими формами заболевания и врожденными аутовоспалительными синдромами. У пациентов с системным ЮРА уровень ферритина может быть чрезвычайно высоким – >1000 нг/мл (в норме – 7-140 нг/мл). Умеренное повышение этого показателя наблюдают у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) и врожденными аутовоспалительными синдромами.
Большое значение в мониторинге течения системного ЮРА сегодня приобретает применение кальций-связывающих белков, которые позволяют определить минимальную активность заболевания, не диа­гностируемую при использовании других тестов, и, кроме того, имеют прогностическое значение. Устойчивая корреляция с воспалительным процессом позволяет рассматривать кальций-связывающие белки как чувствительные показатели для контроля активности заболевания и эффективности лечения у отдельных пациентов. Последнее заслуживает особого внимания, поскольку прогнозирование может способствовать оптимизации индивидуального лечения больных. В качестве маркеров обострения процесса после отмены иммуносупрессивной терапии сегодня предлагают использовать кальпротектин (MRP8/14, S100A8/A9), уровень в крови которого определяется с помощью метода иммуноферментного анализа. Установлено, что повышение уровня S100A8/A9 >740 нг/мл является предиктором обострения системного ЮРА (M. Frosch et al., 2009) и ревматоидного артрита (M. Abildtrup et al., 2015). По данным D. Foell и соавт. (2004), уровень кальпротектина в крови >250 нг/мл достоверно прогнозирует риск обострения у пациентов с ЮРА, которые находились в клинической ремиссии на протяжении не менее 1 года после приостановки терапии метотрексатом. Кроме того, кальпротектин может применяться как биомаркер ответа и отмены терапии ингибиторами фактора некроза опухоли – ФНО (J. Anink et al., 2015), а также как био­маркер активности болезни Стилла (системный ЮРА) у взрослых (Н.А.Kim et al., 2012). Таким образом, кальций-связывающие белки и, в частности, кальпротектин могут быть реальным инструментом, позволяющим контролировать как локальный, так и системный воспалительные процессы, а также прогнозировать деструктивные процессы в костной ткани.
Я.Е. Бойко в ходе выступления отметила, что к особенностям системного ЮРА относится также повышенная частота развития синдрома активации макрофагов (САМ). САМ – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение ревматических заболеваний, которое характеризуется лихорадкой, панцитопенией, нарушениями функции печени, коагуляционными изменениями, гиперферритинемией и патогистологическими признаками гемофагоцитоза. Крайне актуальными в настоящее время являются вопросы диагностики субклинических форм САМ, выявления потенциальной группы риска и предотвращения развития этого синдрома. Основными лабораторными иммунологическими маркерами САМ являются гиперферритинемия (уровень ферритина >684 нг/мл) и высокий уровень комплекса sCD25/sCD163, который отображает высокую степень активации и экспансии Т-клеток и макрофагов. Повышение уровня sCD25 предлагается также рассматривать в качестве маркера субклинического течения САМ у пациентов с ЮРА (V.V. Reddy et al., 2014).
Роль различных биомаркеров при системном ЮРА и САМ обобщена в статье N. Nirmala, A. Grom, H. Gram (2014) (табл.).

tabl
Суммируя данные литературы в области исследований биомаркеров системного ЮРА и САМ, можно сделать следующие выводы.
– Сывороточные уровни ферритина, IL-18, S100А8/А9 можно использовать для подтверждения диагноза системного ЮРА и мониторинга эффективности терапии.
– Повышение уровня S100А8/А9 в крови является предиктором возможного обострения после отмены терапии у пациентов с системным ЮРА.
– Ферритин, IL-18, sCD-25 являются чувствительными биомаркерами САМ при системном ЮРА.

МарушкДоктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии № 2 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Татьяна Викторовна Марушко посвятила свой доклад одному из важнейших вопросов в области ведения пациентов с ЮРА – оценке эффективности иммуносупрессивной терапии. Профессор Т.В. Марушко отметила, что использование иммунобиологической терапии у пациентов с ЮРА поставило перед врачами множество вопросов, которые необходимо решить совместно со специалистами в области лабораторной диагностики.
В частности, актуальной проблемой является отсутствие универсальных биомаркеров для оценки эффективности терапии, степени устойчивости ремиссии заболевания, а также маркеров, позволяющих оценивать риск развития различных осложнений терапии у пациентов. Использование таких маркеров значительно облегчало бы принятие решения врачом-ревматологом об уменьшении дозы цитостатических/иммунобиологических препаратов или о прекращении терапии, способствовало бы снижению частоты рецидивов после отмены препаратов и уменьшению количества побочных эффектов, возникающих на фоне интенсивного лечения. В настоящее же время ревматологи иногда вынуждены осуществлять поиск дополнительных биомаркеров для мониторинга ЮРА эмпирическим путем.
Профессор Т.В. Марушко озвучила результаты исследования, проведенного совместно сотрудниками кафедры педиатрии № 2 НМАПО им. П.Л. Шупика и отдела иммунологии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины с целью определения прогностической роли неоптерина (промежуточного продукта в синтезе биоптерина, участвующего в активации лимфоцитов) у пациентов с ЮРА. Неоптерин синтезируется преимущественно макрофагально-моноцитарными клетками под действием гамма-интерферона, поэтому отражает синтез этого важного цитокина иммунной системы. Синтез гамма-интерферона характерен для большинства клеточных цитотоксических иммунных ответов в ходе противовирусного или противоопухолевого иммунного ответа, а также специфического иммунного воспаления при аутоиммунных заболеваниях. Методом определения уровня неоптерина в сыворотке крови является иммуноферментный анализ. Дебют иммуновоспалительного процесса при ЮРА наиболее часто сопровождается значительным повышением уровня неоптерина в сыворотке, что ассоциируется с большей тяжестью клинического течения заболевания, значительным образованием антител и рентгенологическим прогрессированием суставного поражения.
В исследовании установлено, что уровень неоптерина, как и уровень ФНО, был повышен у пациентов с ЮРА на ранней стадии развития заболевания, то есть в период высокой активности воспалительного процесса. В период медикаментозной ремиссии было обнаружено снижение этого показателя, однако он не уменьшался до уровня, характерного для здоровых детей. Таким образом, неоптерин может рассматриваться как чувствительный маркер активности ЮРА и использоваться в сочетании с другими биомаркерами для оценки активности воспаления.
Профессор Т.В. Марушко поделилась опытом использования С-реактивного белка (СРБ) в качестве дополнительного маркера для оценки целесообразности отмены цитостатических и иммунобиологических препаратов при достижении медикаментозной ремиссии. Полученный опыт свидетельствует, что у некоторых пациентов на фоне улучшения стандартных показателей эффективности терапии уровень СРБ остается повышенным, что может служить аргументом в пользу продолжения терапии. Таким образом, оценка эффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов с ЮРА должна быть комплексной, и важную роль при этом играют методы лабораторной диагностики. Накопленный на протяжении последних лет опыт лечения пациентов с ЮРА демонстрирует необходимость поиска новых биомаркеров для оценки эффективности терапии данного заболевания, и исследования в этой области позволяют надеяться, что они будут определены в ближайшее время.

omelchenkoЗаместитель директора по научной работе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Людмила Ивановна Омельченко уделила внимание проблемам, связанным с дефицитом витамина D у пациентов с ЮРА.
– В исследованиях последних лет показано, что дефицит витамина D является фактором риска развития остеопороза, и у пациентов с ревматоидным артритом этот риск особенно высок. Поддержание оптимального уровня витамина D в крови способствует снижению риска возникновения остеопороза, улучшает клиническое течение основного заболевания и качество жизни. Важная роль витамина D в регуляции Т- и В-клеток, макрофагов и дендритных клеток определяет его связь с различными аутоиммунными заболеваниями, в том числе – с ЮРА.
Во всем мире лучшим показателем, отражающим статус витамина D, считается уровень 25(ОН)D – основного метаболита витамина D, который образуется преимущественно в печени при первой ступени гидроксилирования. Содержание 25(OH)D в сыворотке крови определяется с помощью метода хемилюминесцентного иммунологического анализа.
Практически у всех детей и подростков с активным ЮРА или частыми обострениями существенно снижен уровень 25(ОН)D, что ассоциируется с повышенной мышечной утомляемостью, болевым синдромом и снижением минеральной плотности костной ткани. Очевидно, что пациенты с ЮРА нуждаются в повышенных дозах витамина D для поддержания его нормального уровня в организме, что обосновывает его применение в комплексной терапии этого заболевания. О том, что коррекция дефицита витамина D дает возможность дополнительно влиять на активность ЮРА, сообщают в своей статье E. Comak и соавт. (2014). Однако риск развития гиперкальциемии значительно огра­ни­чивает применение препаратов витамина D в клинической практике (Мaruotti et al., 2010). Таким образом, существует необходимость определения оптимальной дозы витамина D у пациентов с ЮРА – на это указывают и авторы систематизированного обзора публикаций по данной проблеме из библиотеки Cochrane, Medline и Embase за 2000-2011 гг. Результаты обзора показали, что дефицит витамина D отмечается у 82% пациентов с ЮРА, и наиболее низкие показатели характерны для системного варианта заболевания. Исследователи сделали вывод о необходимости проведения исследований по стандартизации уровня витамина D для этой категории больных (M.K. Nisar, 2013).
Профессор Л.И. Омельченко подчеркнула, что клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о необходимости регулярного мониторинга уровня витамина D в крови у пациентов с ЮРА и целесообразности назначения препаратов для восстановления и поддержания его нормального содержания в организме. В настоящее время мы можем ориентироваться на рекомендации экспертов стран Центральной Европы (2013), в которых утверждены следующие диагностические величины уровней 25(ОН)D в сыворотке крови (редакция профессора В.В. Поворознюка, 2014):
• <20 нг/мл – дефицит витамина D, требующий медикаментозной коррекции;
• 20-30 нг/мл – субоптимальный статус витамина D, недостаточность, требующая увеличения суточной дозы;
• 30-50 нг/мл – оптимальный статус витамина D, поддерживающие дозы остаются неизменными;
• 50-100 нг/мл – высокое содержание витамина D в организме, дозы препаратов снижают при достижении верхней границы;
• >100 нг/мл – прекращают прием препаратов витамина D;
• >200 нг/мл – токсический уровень витамина D в организме, может потребоваться медицинское вмешательство и коррекция токсического эффекта.
Докладчики акцентировали внимание слушателей на том, что использование биомаркеров в ревматологии позволяет решить многие важные задачи, и главным условием при этом является тесное сотрудничество врачей-клиницистов и специалистов в области лабораторной диагностики.

Подготовила Наталья Очеретяная

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

16.06.2024 Неврологія Ревматологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки

Біль у спині є поширеною медичною проблемою, яка може значно знижувати якість життя пацієнта. Цей стан має широку етіологію, включаючи дегенеративні, вроджені, запальні захворювання хребта, наслідки перенесених травм тощо. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко використовуються для полегшення болю та запалення у таких випадках. На науково-практичній конференції «Травма та її наслідки. Пошкодження та захворювання хребта. Досягнення та перспективи», яка відбулася на початку весни, доповідь «Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки» представила керівник навчального центру Інститут ревматології, доктор медичних наук, професор Єлизавета Давидівна Єгудіна...

16.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Оптимальний профіль безпеки пульс-терапії кортикостероїдами: систематичний огляд і метааналіз

Глюкокортикоїдні препарати (кортикостероїди) відіграють важливу роль у менеджменті лікування багатьох захворювань запального, алергічного, імунологічного й онкологічного ґенезу. Токсичний потенціал цих лікарських засобів є однією з найчастіших причин ятрогенних хвороб....

10.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Подагра та подагричний артрит кульшового суглоба: патофізіологія та лікування

Сьогодні подагра є найпоширенішою формою запального артриту, рівень загальної захворюваності на подагру зростає у всьому світі (Dalbeth et al., 2016; Ragab et al., 2017; Kuo et al., 2015). Подагра належить до хронічного захворювання, що потребує тривалого приймання препаратів, які знижують сечову кислоту (СК). Головна стратегія лікування пацієнтів із подагрою спрямована на цільову концентрацію СК у крові (EULAR, 2016). Попри те, що гострі та хронічні симптоми подагри сьогодні добре відомі та описані, діагностика подагричного артриту (ПА) кульшового суглоба (КС) залишається доволі складним завданням. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Y. Cha et al. «Pathophysiology and Treatment of Gout Arthritis; including Gout Arthritis of Hip Joint: A Literature Review» видання Hip Pelvis (2024 Mar 1; 36(1): 1‑11), присвяченої особливостям патофізіології подагри, сучасним методам її діагностування та лікування. ...

10.06.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Біль у суглобах у практиці сімейного лікаря: ведення пацієнтів з остеоартритом

За матеріалами конференції «Щоденник сімейного лікаря: клінічні історії пацієнтів» (27 лютого 2024 р.) ...