20 березня, 2016
Нимесулид – самый эффективный из наиболее безопасных
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) играют фундаментальную роль в лечении широкого спектра состояний, ассоциирующихся с болью, воспалением и повышением температуры тела. Благодаря высокой эффективности при острой и хронической боли различной локализации и происхождения НПВП во всем мире являются одними из наиболее назначаемых препаратов.
Нимесулид – уникальный представитель класса НПВП, обладающий сбалансированным действием на обе формы циклооксигеназы (ЦОГ) с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 (соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 = 0,19) и относительно высокой константной диссоциации (рKa=6,5). Благодаря этому, с одной стороны, значительно снижается риск развития гастроинтестинальных осложнений по сравнению с таковым на фоне приема неселективных НПВП, а с другой – отсутствует значимая кардиоваскулярная токсичность, свойственная высоко- селективным ингибиторам ЦОГ-2 – коксибам. Помимо действия на ЦОГ, нимесулид ингибирует хемотаксис и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов; подавляет продукцию свободных радикалов, фактора некроза опухоли и провоспалительных цитокинов; предотвращает апоптоз хондроцитов, т.е. оказывает хондропротекторное действие (рис.). Нимесулид также подавляет центральные механизмы боли, чем может объясняться его более выраженное аналгетическое действие по сравнению со многими другими НПВП.
Клинический профиль нимесулида
Эффективность и безопасность нимесулида изучались более чем в 200 рандомизированных контролируемых исследованиях с участием >90 тыс. пациентов с различными острыми и хроническими состояниями, сопровождающимися болью и воспалением. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что по аналгетической и противовоспалительной активности нимесулид значительно превосходит плацебо и, как минимум, не уступает другим НПВП (а в некоторых случаях превосходит их). На при мер, в сравнительном исследовании нимесулида, целекоксиба и рофекоксиба интенсивность боли у пациентов с остеоартритом уменьшалась быстрее всего при назначении нимесулида, при этом преимущество последнего по выраженности аналгетического действия над препаратами сравнения становилось до сто верным уже через 15 мин после приема и сохранялось до конца наблюдения (Bianchi, Broggini, 2003).
Основные показания к назначению нимесулида включают воспаление суставов, боль при остеоартрите, лихо радку, мышечноскелетные заболевания, а также острую боль различной локализации и этиологии (дисменорея, боль после операции и др.).
Безопасность НПВП
НПВП различаются по профилю переносимости, что необходимо учитывать при назначении препарата конкретному пациенту. Частое и/или длительное применение НПВП может приводить к развитию опасных осложнений. К наиболее частым побочным эффектам НПВП относятся гастроинтестинальные нарушения, гепато- и нефротоксичность, астма, аллергическая сыпь и нарушения гемопоэза. В эпидемиологических исследованиях также были получены указания на то, что НПВП могут ассоциироваться с повышенным риском развития кардиоваскулярных событий, включая застойную сердечную недостаточность, артериальную гипертензию и инфаркт миокарда.
Нимесулид имеет в целом благоприятный профиль безопасности (табл.). Препарат хорошо переносится независимо от пола, возраста пациентов и наличия в анамнезе непереносимости НПВП. По данным литературы, нимесулид является наиболее часто назначаемым аналгетиком, ассоциированным с более низким риском развития гастроинтестинальных осложнений (перфораций, кровотечения и ульцерации) по сравнению с другими НПВП.
Преимущества нимесулида
Нимесулид обычно хорошо переносится, в том числе пожилыми больными, которые часто принимают несколько препаратов разных групп. Нимесулид редко вступает в лекарственные взаимодействия, и частота побочных эффектов при его применении у пациентов пожилого возраста сопоставима с таковой у более молодых лиц.
Свидетельством высокой эффективности и безопасности в различных клинических ситуациях как у взрослых, так и у детей является присутствие нимесулида на фармацевтических рынках более чем 50 стран мира в последние 20 лет.
В многоцентровом исследовании IV фазы, проведенном в 106 клинических центрах Швейцарии, из 2043 пациентов, получавших нимесулид по поводу воспалительных и болезненных состояний, побочные реакции наблюдались у 9,7%. Исследователи при шли к выводу, что общая переносимость нимесулида является хорошей или очень хорошей в большинстве случаев – 90,5% (Pochobradsky et al., 1991).
Результаты итальянского постмаркетингового исследования с участием 22 938 пациентов с остеоартритом, получавших нимесулид в течение 1-3 нед, также показали хороший профиль переносимости препарата (Venegoni et al., 2010).
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании прием нимесулида, назначаемого в дозе 100 мг 2 раза в сутки, ассоциировался с более низкой частотой гастроинтестинальных побочных реакций по сравнению с применением ибупрофена в дозе 600 мг 3 раза в сутки. По данным спонтанных сообщений, в Италии гастроинтестинальные побочные эффекты таких НПВП, как диклофенак, кетопрофен и пироксикам, регистрировались примерно в 2 раза чаще по сравнению с нимесулидом.
Venegoni и соавт. (2010) выполнили моделирование ожидаемой частоты госпитализаций вследствие гепатопатий и кровотечений из верхних отделов гастроинтестинального тракта в Италии до и после регуляторных мер (2006 г. vs 2009 г.), принимая во внимание изменение назначения нимесулида. Результаты исследования свидетельствуют о том, что гастродуоденальная токсичность нимесулида является ниже средней по сравнению с препаратами класса НПВП (при переходе с нимесулида на другой НПВП количество неблагоприятных событий существенно увеличивалось).
В 2007 г. было выполнено исследование по типу «случай-контроль» с целью изучения гастродуоденальной токсичности НПВП в Финляндии. Среди 6 неселективных и полуселективных НПВП, включенных в анализ (ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, мелоксикам и нимесулид), наиболее безопасными были ибупрофен и нимесулид.
Фармакоэпидемиологические исследования указывают на то, что нимесулид является эффективным НПВП с относительно благоприятным профилем безопасности. Необходимо учитывать, что индивидуальные или врожденные факторы риска могут повышать вероятность идиосинкразических реакций при лечении нимесулидом. Такими факторами могут быть специфические генетические нарушения, изменение экспрессии определенных генов, эпигенетические факторы и др.
Широкая клиническая эффективность в сочетании с уникальными фармакодинамическими свойствами, а также хорошая гастроинтестинальная и респираторная переносимость обеспечивают выгодное соотношение «польза-риск » для нимесулида в долгосрочной перспективе.
В международном исследовании, в котором приняли участие 300 врачей из европейских стран, оценивали узнавание брендов противовоспалительных препаратов. Нимесулид не только вошел в тройку лидеров по этому показателю, но и, по мнению врачей, являлся самым эффективным из наиболее безопасных препаратов на рынке НПВП (Tan et al., 2007).
Гастроинтестинальные реакции, включая диспепсию и другие нетяжелые нарушения, относятся к одним из самых распространенных побочных эффектов НПВП как класса. В то же время накоплены доказательства того, что нимесулид обладает лучшей переносимостью по сравнению с другими НПВП, особенно в отношении гастроинтестинальных изъязвлений, кровотечений и перфорации.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было доказано, что нимесулид ассоциируется с очень низкой частотой кровотечений из верхних отделов гастроинтестинального тракта (Bjarnason et al., 2005; Van Streen bergen, Peters, 1998).
Благоприятный клинический профиль гастроинтестинальной безопасности нимесулида также подтверждается данными детальных молекулярных и клеточных исследований (Bjar nason et al., 2005). Сочетание факторов, включая физико-химические свойства (почти нейтральный показатель рKa в отличие от традиционных НПВП, имеющих кислую реакцию), ЦОГ-1-сберегающий эффект, минимальное ингибирование гастропротекторных простагландинов, контроль высвобождения гиста- мина и подавление продукции ак- тивных форм кислорода при воспа- лении слизистой оболочки (например, при наличии Helicobacter pylori), обеспечивает низкий раздражающий потенциал нимесулида для желудка и кишечника (Bjarnason et al., 2005; Van Streenbergen, Peters, 1998).
В многоцентровом популяционном исследовании было установлено, что частота желудочно-кишечных кровотечений при назначении нимесулида – одна из самых низких. По этому показателю нимесулид был сопоставим с ибупрофеном и имел значительные преимущества по сравнению с другими часто назначаемыми НПВП, такими как пироксикам, кетопрофен и кеторолак (последние два препарата отличались плохой гастроинтестинальной переносимостью).
Отчет Консенсусной рабочей группы
Проанализировав актуальную доказательную базу, Консенсусная рабочая группа по нимесулиду (CRGN) сделала ряд заключений по общему соотношению «польза-риск» при использовании данного препарата.
- Терапевтическая польза нимесулида оценивалась в сравнении с плацебо и наиболее широко применяемыми НПВП при основных одобренных показаниях, включая острую боль, боль при остеоартрите и первичную дисменорею. Доказано, что нимесулид является валидной терапевтической альтернативой другим НПВП при сопоставимой или более высокой клинической эффективности, характеризующейся более быстрым началом обезболивающего действия.
- Профиль побочных эффектов нимесулида в целом соответствует таковому НПВП как класса. Тем не менее частота гастроинтестинальных кровотечений, изъязвлений и перфораций при использовании нимесулида ниже таковой по сравнению с другими НПВП. Частота почечных, тяжелых кожных и печеночных реакций низкая и сопоставима с аналогичным показателем для других НПВП.
- Данные постмаркетингового мониторинга подтвердили отсутствие каких-либо новых сигналов в отношении легких или тяжелых неблагоприятных реакций при использовании нимесулида.
Нимесулид продолжает широко применяться в Европе
Целью исследования Franchi и соавт. (2015) было изучить вопрос о назначении нимесулида врачами общей практики в 9 странах Европы. Из 1387 опрошенных врачей 1277 (92%) в своей практике использовали нимесулид.
Согласно результатам проведенного исследования нимесулид широко применяется в европейских странах и в большинстве случаев назначается в адекватных дозах и с оптимальной длительностью. В ходе анализа терапевтических показаний было установлено, что чаще всего нимесулид назначался по поводу острой боли различного происхождения. В среднем 72% назначений были осуществлены для симптоматического лечения остеоартикулярных заболеваний. В целом полученные данные свидетельствуют о том, что в Европе нимесулид по-прежнему занимает значимое место в арсенале противовоспалительных и обезболивающих препаратов.
В 2015 г. положительное соотношение «польза-риск» для нимесулида было подтверждено Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Частота предоставления периодических отчетов о безопасности (PSUR) для нимесулида была увеличена с 3 мес до 6 лет, как для большинства препаратов. Основываясь на решении EMA, Итальянское агентство по лекарственным средствам (AIFA) возобновило лицензию с неограниченным сроком действия на продажу нимесулида, что является признанием качества, безопасности и эффективности препаратов, содержащих нимесулид.
Выводы
Имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать нимесулид в качестве оптимального НПВП для лечения различных состояний, сопровождающихся болью и воспалением.
Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности нимесулида продемонстрированы более чем в 200 рандомизированных контролируемых исследованиях, включивших >90 тыс. пациентов. По сравнению как с традиционными НПВП (ибупрофеном, напроксеном, кетотифеном), так и с более новыми представителями класса НПВП – коксибами нимесулид обеспечивает как минимум эквивалентную, а в ряде случаев – более высокую эффективность.
Применение нимесулида ассоциируется с очень низким риском развития аллергических реакций, поэтому назначение данного препарата является безопасным у пациентов с бронхиальной астмой, которые не переносят аспирин. В крупных клинических и постмаркетинговых исследованиях была подтверждена хорошая переносимость нимесулида у пациентов разных возрастных групп, в том числе у детей и у пожилых больных. В целом профиль безопасности нимесулида можно описать следующим образом: развитие побочных эффектов со стороны кожи и печени наблюдается не чаще, чем при использовании других НПВП; почечная токсичность регистрируется очень редко; гастроинтестинальная безопасность значительно выше по сравнению с большинством других НПВП.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
По материалам: Bhagyalakshmi N. et al., Nimesulide: Better than the Best. Specialty Information Booklet. 2015, 13 р.
Перевел с англ. Алексей Терещенко