6 липня, 2015
Ювенильный ревматоидный артрит: диагностика и биологическая терапия
По материалам научно-практической конференции «Редкие и резистентные к фармакотерапии ревматические заболевания» (18-19 марта, г. Киев)
В ходе конференции большое внимание было уделено вопросам диагностики и лечения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), а именно: обеспечению преемственности в ведении пациентов с ЮРА и путям повышения эффективности лечения этого заболевания.
Заместитель директора по научной работе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Людмила Ивановна Омельченко выступила с докладом «Актуальные вопросы преемственности в оказании медицинской помощи больным с ЮРА». В Украине, по данным на 2010 г., распространенность ЮРА составляет 0,36 случая на 1000 детского населения. В 2014 г. в нашей стране зарегистрировано 2218 детей с ЮРА, причем на диспансерном учете состоят 80% из них. В странах Евросоюза вместо термина «ювенильный ревматoидный артрит» используют «ювенильный идиопатический артрит». Наиболее частым вариантом ЮРА у взрослых служит распространенный олигоартрит. По сравнению с лицами из общей популяции, взрослые пациенты, имевшие в анамнезе ЮРА, имеют меньший рост и большую массу тела, 57% страдают функциональными расстройствами, причем в 43% случаев эти расстройства являются тяжелыми (оценка по шкале HAQ составляет 1,5-3,0). Установлено, что выраженность функциональных расстройств при ЮРА тесно коррелирует с нарушением роста (р<0,001). Исходы ЮРА у детей изучены недостаточно. В этом отношении представляют интерес результаты исследования, проведенного российскими авторами в 2002-2005 гг. у лиц в возрасте <18 лет с длительностью заболевания ≥10 лет. У большинства пациентов с дебютом ЮРА в виде олигоартрита в дальнейшем развивался полиартрит. С течением времени при всех формах заболевания суставной синдром имел склонность к генерализации с формированием полиартикулярного варианта. Активность болезни, как правило, снижалась, хотя у половины обследованных даже спустя 10 лет полная ремиссия не наступала (констатировали активность 1-2 ст.). Сохраняющееся воспаление отражали признаки так называемой системности процесса, в частности лихорадка и полиаденопатия. В 37% случаев, преимущественно при серонегативном олигоартрите, развивался увеит, который диагностировали через 5,7±3,8 года от начала заболевания. 76% детей были признаны инвалидами с тяжелыми деструктивными поражениями суставов. Наиболее прогностически неблагоприятными (в отношении как рентгенологического, так и функционального исходов) оказались полиартикулярный и системный варианты дебюта ЮРА. Однако приведенные данные были получены на заре использования биологической терапии (БТ), которая на тот момент была в России скорее исключением, чем правилом. В настоящее время, когда БТ используют гораздо шире, можно ожидать улучшения прогноза лечения ЮРА. Ответ на вопрос, соответствуют ли эти ожидания действительности, призваны дать современные исследования, которые активно выполняются во всем мире. Например, Североамериканский многоцентровой консорциум по профилактике и лечению ЮРА (CARRA) и Международная педиатрическая ревматологическая организация (PRINTO) занимаются сбором данных, необходимых для уточнения эпидемиологии этого заболевания, оценки частоты его подтипов в разных странах, эффективности лечения, а кроме того, вырабатывают общую стратегию терапии – ее стандартизацию и организацию ухода за пациентами. Австралийский биобанк начал интересное исследование CLARITY, которое изучает особенности дебюта ЮРА в раннем возрасте, а также влияние факторов окружающей среды на распространенность и течение заболевания. При этом производят забор крови для последующего генетического анализа и поиска новых биомаркеров ЮРА. Согласно результатам исследования CARRA (n=2748) БТ получают 1246 детей с ЮРА (45%), причем в 96% случаев в качестве биологического агента используют ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО). В крупном метаанализе было показано, что среди препаратов этой группы, применяемых у больных ЮРА, наиболее высокой эффективностью и безопасностью обладает адалимумаб. По данным одного из недавних исследований (n=128), высокая эффективность адалимумаба в первые 6-12 нед терапии (по критерию PediACR 100) является предиктором столь же высокой его эффективности и в последующие 2 года лечения. Так, если на ранних этапах заболевания критерия PediACR 100 достигали примерно 20% детей, то спустя 2 года – около 50%. Напротив, недостаточно выраженный ответ на адалимумаб (достижение критерия PediACR 30) указывает на то, что и в дальнейшем успешность терапии будет невелика. Исходы лечения адалимумабом зависят от своевременности его назначения, о чем свидетельствуют результаты наблюдения за 480 пациентами с ЮРА. Так, если адалимумаб назначали не позднее 1 года от начала заболевания, то отсутствие функционального дефицита (оценка по шкале HAQ составляет 0) констатируют у 62% больных, неактивный процесс – у 38%, протезирование суставов – у 0%, прочие операции – у 4%. Для сравнения: при назначении адалимумаба через ≥5 лет соответствующие доли пациентов составляют 45; 14; 7 и 28%. К сожалению, по достижении 18-летнего возраста пациент с ЮРА лишается возможности получать препараты для БТ бесплатно. Между тем риск обострения ЮРА в первые 3,25 года после прекращения приема ингибиторов ФНО составляет 70%. В целом следует сказать, что сейчас в Украине назрела необходимость решения следующих вопросов: 1) уточнение классификации ЮРА с приведением ее терминологии в соответствие с принятой в странах Евросоюза; 2) преемственность диагноза пациента, достигшего 18-летнего возраста, при передаче его под наблюдение взрослого ревматолога; 3) разработка стандартной процедуры передачи больного, вышедшего из детского возраста, под наблюдение во взрослую ревматологическую службу; 4) решение вопроса об обеспечении непрерывности БТ у пациентов с ЮРА, которые достигли 18-летнего возраста; 5) создание единого регистра больных ЮРА, в который бы входили (начиная с момента постановки диагноза) как дети, так и взрослые.
Большой интерес слушателей вызвал доклад главного внештатного специалиста Департамента управления здравоохранения Киевской городской государственной администрации по специальности «Детская кардиоревматология», профессора кафедры педиатрии № 2 Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктора медицинских наук Татьяны Викторовны Марушко «Иммунобиологическая терапия в детской ревматологии: опыт применения». В г. Киеве насчитывается 267 пациентов с ЮРА, причем в 2014 г. это заболевание было впервые выявлено у 25 детей и подростков. Сейчас под наблюдением находятся 36 детей с тяжелыми и стойкими к традиционной базисной терапии формами ЮРА. Этот контингент является целевой группой для назначения БТ. Ее проведение осуществляют в условиях Детской клинической больницы № 1 (г. Киев), на базе которой располагается кафедра педиатрии № 2 НМАПО им. П.Л. Шупика. За последние 6 лет БТ получили 40 детей с ЮРА, данные которых вносились в регистр. Среди этих пациентов адалимумаб вводили 28 детям. Показанием для назначения этого препарата считали прогрессирующий ЮРА с олиго-/полиартритом и увеитом, в том числе серопозитивные формы заболевания. Адалимумаб приобретали за счет государственных закупок, а также городского бюджета. Перед тем как включать пациента в исследование у него исключали активный туберкулезный процесс. Показательно, что у обследованных больных сывороточный уровень ФНО был увеличен, причем содержание этого цитокина в синовиальной жидкости в >10 раз превышало его концентрацию в плазме крови. Через 4 нед у больных на фоне введения адалимумаба, который комбинировали с базисной терапией (n=22), среднее количество суставов с ограниченной амплитудой пассивных движений уменьшалось с 4,6 до 1,6, тогда как у пациентов, получавших только базисную терапию (n=20), этот показатель снижался с 4,7 лишь до 3,4. Начиная с 6-й недели адалимумаб купировал воспалительную активность у 90% детей. Этот эффект сохранялся и на 24-й неделе терапии. В качестве примера можно привести историю болезни пациента Л., 12 лет, который в связи с ЮРА на протяжении 6 мес получал адалимумаб. До лечения двигательная активность ребенка была резко ограничена, тогда как благодаря БТ он значительно расширил двигательную активность и вполне успешно интегрировался в социум. Весьма показателен и случай больной Д. (наблюдение Т.В. Лисовец). Кроме ЮРА, у пациентки также отмечалась склеродактилия. Тем не менее после 4-недельного введения адалимумаба трофика мягких тканей кистей у девочки полностью нормализовалась. Профиль безопасности препарата следует охарактеризовать как хороший. Побочные эффекты регистрировались нечасто и сводились к герпетической инфекции (n=4), пневмонии (n=1) и геморрагической форме ветряной оспы (n=1). К настоящему времени из 28 пациентов, которым 6 лет назад был назначен адалимумаб, 22 человека продолжают прием препарата, 3 переведены на другую БТ, а еще у 3 удалось достичь стойкой клинико-лабораторной ремиссии, благодаря чему БТ была полностью отменена.
Совместный доклад доцента кафедры внутренней медицины № 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), кандидата медицинских наук Марты Борисовны Джус и доцента кафедры клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого, кандидата медицинских наук Ярины Евгеньевны Бойко был посвящен вопросам преемственности между детской и взрослой ревматологической службами при ведении больных анамнестическим ЮРА.
ЮРА – гетерогенное заболевание, которое диагностируют у ребенка, имеющего признаки хронического артрита длительностью ≥6 нед, если исключены иные причины воспалительного поражения суставов. ЮРА объединяет заболевания, которые характеризуются разными патогенезом, клиническими проявлениями, прогнозом и лечебными подходами. 
Неоднородность ЮРА подчеркивает его классификация (ILAR – Durban, 1997; Edmonton, 2001), согласно которой выделяют следующие варианты: 1) системный (наиболее тяжелый, аналог во взрослом возрасте – болезнь Стилла); 2) серонегативный полиартрит (поражается >5 суставов); 3) серопозитивный полиартрит (встречается редко – в <5% случаев, аналог ревматоидного артрита – РА); 4) олигоартрит – персистирующий или распространенный (протекает относительно легко, во взрослом возрасте его аналоги отсутствуют); 5) артрит, связанный с энтезитом (аналог у взрослых – периферическая форма анкилозирующего спондилоартрита – АСА); 6) псориатический артрит. Чаще всего у детей возникают олиго- и полиартрит.
Приблизительно в 1/3 случаев у пациентов с ЮРА активность процесса сохраняется и во взрослом возрасте. Тактику лечения таких больных выбирают в зависимости от того, как протекало заболевание в детстве. Основные положения доклада были проиллюстрированы конкретными примерами из практики взрослого ревматолога, который работает с больными молодого возраста, страдающими хроническим артритом. Всех их объединяет наличие ревматологических проблем в детском возрасте.
Клинический случай 1. Больная, 20 лет, страдает артритом левого коленного сустава. В возрасте 4-8 лет получала лечение, включавшее метотрексат, внутрисуставное введение дипроспана и местную терапию увеита. При этом показатели скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ) были в норме, ревматоидный фактор (РФ) и антиген HLA B27 отсутствовали, идентифицированы антинуклеарные антитела (АНА). С 8 до 19 лет считала себя здоровой. Однако в возрасте 20 лет левосторонний гонартрит манифестировал вновь, и пациентка обратилась к взрослому ревматологу. СОЭ 30 мм/ч, СРБ 48 мг/л. Магнитно-резонансная томография: сакроилеит отсутствует. Ультразвуковая диагностика сустава: признаки пролиферативного синовита. Учитывая асимметричный характер процесса, поражающего нижние конечности, требуется проведение дифференциальной диагностики между реактивным артритом, серонегативным АСА и РА. При этом, конечно же, возникает вопрос: развилось ли у пациентки новое заболевание или оно является продолжением предыдущей болезни? Анализ анамнеза свидетельствует о том, что в 4 года у девочки сформировался классический ЮРА в виде персистирующего олигоартрита с позитивными АНА. В 50-60% случаев у таких больных поражается только один сустав с последующим наступлением длительной ремиссии. Диагностика олигоартрита как варианта ЮРА основывается на критериях включения и исключения. Критерии включения: 1) персистирующий олигоартрит – артрит 1-4 суставов в течение первых 6 мес заболевания / артрит ≤4 суставов на протяжении всего заболевания; 2) распространенный олигоартрит – артрит 1-4 суставов в течение первых 6 мес заболевания/артрит ≥4 суставов через 6 мес от начала заболевания. Критерии исключения: 1) псориаз либо его наличие у близких родственников; 2) HLA В27-позитивный артрит у мальчиков в возрасте >6 лет; 3) АСА, энтезитассоциированный артрит, сакроилеит с воспалительным поражением кишечника, синдром Рейтера, острый передний увеит либо анамнестические указания на эти заболевания; 4) положительный РФ (IgM), определяемый ≥2 раза в течение 3 мес; 5) проявления системного ЮРА. Для больных с олигоартритическим вариантом ЮРА свойственен следующий профиль: 1) дебют заболевания – в возрасте 2-6 лет; 2) превалирование среди заболевших девочек над мальчиками; 3) поражение <4 суставов; 4) иридоциклит (в 40% случаев); 5) появление АНА (в 75% случаев); 6) благоприятный прогноз / длительная ремиссия. Лечение этих детей сводится к назначению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При отсутствии эффекта через 2 мес добавляют внутрисуставное введение глюкокортикоидов. Спустя 2 мес вновь оценивают эффективность терапии, и, если она недостаточна, назначают метотрексат. Наконец, еще через 3-6 мес при неудовлетворительном результате лечения переходят на ингибитор ФНО. У взрослых диагноз формулируют так: «РА (дебют с ЮРА), активность 2 ст., олигоартрит, рецидивирующий синовит левого коленного сустава, I рентгенологическая стадия, ФН 2». Лечение: внутрисуставное введение дипроспана, НПВП, метотрексат, а при отсутствии эффекта – ингибитор ФНО.
Клинический случай 2. Больной, 21 год, обратился к ревматологу с двусторонним сакроилеитом. В 10-летнем возрасте отмечались двустороннее воспалительное поражение голеностопных суставов, а также дактилит. В 13 лет возникли энтезиты ахилловых сухожилий. СОЭ 46 мм/ч, СРБ 48 мг/л, АНА отсутствовали, положительный антиген HLA B27. На протяжении 2 лет получал внутрисуставное введение дипроспана, метотрексат и адалимумаб. В 15 лет наступила ремиссия, которая продолжалась в течение 5 лет. В этот период терапию не получал. В настоящее время СОЭ составляет 22 мм/ч, СРБ – 24 мг/л. Каким заболеванием страдает пациент: АСА или псориатическим артритом? В данной ситуации полностью оправдан «педиатрический» диагноз «ЮРА, энтезитассоциированный артрит», поскольку у больного имели место воспалительное поражение голеностопных суставов, дактилит и антиген HLA B27. Диагностические критерии включения сводятся к констатации артрита и/или энтезита, сочетающихся с такими ≥2 признаками: 1) чувствительность подвздошно-крестцовых сочленений и/или боль воспалительного характера в спине; 2) наличие антигена HLA B27; 3) манифестация артрита у мальчика в возрасте >6 лет; 4) острый симптомный передний увеит; 5) анамнестические данные об АСА, энтезитассоциированном артрите, сакроилеите с воспалительными заболеваниями кишечника, синдроме Рейтера или остром переднем увеите у близких родственников. Критерии исключения: см. пп. 1, 4, 5 для олигоартрита как варианта ЮРА. Клинический профиль энтезитассоциированного артрита: 1) дебют заболевания в возрасте >6 лет; 2) среди заболевших значительное превалирование мальчиков над девочками; 3) маркерные признаки: симметричные артриты крупных суставов и бурситы, острые иридоциклиты, энтезопатии, дактилиты; 4) наличие антигена HLA B27 (у 90% больных). Лечение ребенка начинают с НПВП, а через 1-2 мес при их неэффективности добавляют базисную терапию (сульфасалазин или метотрексат). Если спустя 3-6 мес ремиссии достичь не удается, назначают ингибитор ФНО. У лиц юношеского возраста нужно ставить такой диагноз: «АСА (дебют в детстве с ЮРА, энтезитассоциированного артрита), периферическая форма, активность 1 ст., рецидивирующий артрит голеностопных суставов, двусторонний сакроилеит, III рентгенологическая стадия, ФН 2, HLA B27+». Лечение: НПВП в сочетании с сульфасалазином, при отсутствии эффекта – адалимумаб.
Клинический случай 3. Больной, 18 лет, жалуется на боль в грудном и поясничном отделах позвоночника (из-за чего испытывает быструю утомляемость), снижение остроты зрения (в последние 6 мес), отставание в росте. Боль в суставах не беспокоит. Заболевание манифестировало в 6-летнем возрасте с боли и припухлости в проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, локтевых, плечевых, коленных и голеностопных суставах. СОЭ 5 мм/ч, СРБ <6 мг/л, АНА, HLA B27 и РФ отрицательные. Был диагностирован ЮРА, полиартрит с отрицательным РФ. В возрасте 6-13 лет получал монотерапию глюкокортикоидами в относительно высоких дозах (12-35 мг). В 13 лет из-за обострения суставного синдрома к глюкокортикоидам добавили метотрексат (7,5-20 мг/нед). В 16 лет вследствие формирования катаракты начала снижаться острота зрения. При выборе лечения такому пациенту прежде всего нужно ответить на вопрос, чем объясняется клиника: обострением ревматологической патологии или осложнением проводимой терапии? Больному была выполнена денситометрия, по результатам которой было выявлено падение показателей минеральной плотности костной ткани ниже уровня референтных значений. Таким образом, был диагностирован системный остеопороз как причина клинических проявлений. В то же время пациент страдает ЮРА в стадии клинико-лабораторной ремиссии, I рентгенологической стадии, ФН 0. Рекомендовано: 1) постепенная отмена глюкокортикоидов; 2) уменьшение дозы метотрексата до 15 мг/нед; 3) прием препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, бисфосфонатов.
К основным проблемам взрослых, у которых в детстве был диагностирован ЮРА, относятся: 1) сохранение активности заболевания (в 50-60% случаев); 2) необходимость обезболивания (в 80% случаев); 3) наличие функциональных расстройств разной степени тяжести (в 50% случаев); 4) потребность в протезировании суставов (в 50% случаев); 5) формирование офтальмопатии (в 22% случаев); 6) возникновение психоэмоциональных расстройств и низкое качество жизни. Факторами, которые ассоциируются с неблагоприятными отдаленными последствиями, являются: 1) системный или полиартикулярный дебют ЮРА; 2) положительный РФ через 5 лет от момента постановки диагноза; 3) высокая активность воспалительного процесса.
Выводы
• ЮРА может иметь различный характер течения, в том числе с длительными периодами ремиссии.
• ЮРА в виде олигоартрита с положительными АНА не имеет аналога во взрослом возрасте.
• Олигоартрит у взрослого пациента может быть следствием олигоартикулярного, энтезитассоциированного или псориатического вариантов ЮРА; при постановке диагноза РА с дебютом в детском возрасте взрослый ревматолог должен учитывать вариант течения ЮРА, поэтому детским ревматологам следует формулировать диагноз в соответствии с классификацией ILAR и обязательно определять АНА, РФ и антиген HLA B27.
• Остеопороз при ЮРА требует активного выявления и коррекции.
Подготовил Глеб Данин