11 липня, 2016
Иммуномодулирующие эффекты β-глюканов: основные механизмы и новые возможности
Представление о том, что иммунная система наряду с другими регуляторными системами организма, нервной и эндокринной, играет важную роль в патогенезе многих (если не большинства) заболеваний, сегодня является одной из важнейших составляющих клинического мышления грамотного практического врача, пытающегося понять причины и патофизиологический механизм этих заболеваний [28]. В последние десятилетия был открыт еще один «фактор болезни» – приобретенные, или вторичные, иммунодефициты. Доказано, что состояние иммунологической реактивности в значительной степени определяет течение и исход многих заболеваний.
В работах многих ученых различных отраслей медицины показано, что иммунная недостаточность чрезвычайно распространена как среди больных (в первую очередь пациентов с хронической патологией), так и в практически здоровой популяции [1-3, 28].
Появилось много работ, в которых представлены результаты применения в клинической практике различных иммуномодулирующих препаратов, что создало предпосылки для принципиально новых подходов к постановке диагноза, терапии, определению прогноза и профилактике многих, особенно хронических, заболеваний и патологических состояний. Сегодня нельзя считать лечение квалифицированным без учета иммунного статуса больного и коррекции его расстройств [1-4, 6, 7, 28].
Как правило, иммунокорригирующие препараты служат дополнением к традиционной терапии и редко применяются самостоятельно. Доказано, что комплексное лечение с использованием иммуномодуляторов способствует сокращению продолжительности заболевания, более полному и стабильному выздоровлению, предупреждает хронизацию и рецидивы патологического процесса. С этим связан необычайно большой интерес врачей практически всех специальностей к проблеме иммунотерапии, средствам с иммуностимулирующим эффектом. Очень актуальным является также поиск новых эффективных и безопасных препаратов для коррекции иммунодефицитных состояний.
На протяжении многих лет специалисты отмечают рост в популяции рецидивирующих воспалительных заболеваний, которые можно рассматривать в качестве начального этапа формирования хронического патологического процесса, что может свидетельствовать о повышении распространенности иммунодефицитных состояний.
Причинами вторичных иммунодефицитов, помимо хронической патологии, интоксикации микробными и тканевыми токсинами, могут быть нарушения обмена веществ, ожоговая болезнь, медикаментозная интоксикация, хронический стресс, воздействие промышленных выбросов, а также влияние ряда других неблагоприятных факторов [1].
Клиническими признаками иммунодефицитных состояний являются: рецидивирующее течение инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе вызванных условно-патогенными микроорганизмами; частые аллергические реакции; аутоиммунные нарушения; новообразования различной локализации.
Для коррекции развивающихся на фоне различных заболеваний иммунодефицитов используют иммуномодуляторы – препараты, способные восстанавливать нарушенные функции иммунной системы. Наиболее часто с этой целью применяют средства, активирующие неспецифический иммунитет, в том числе препараты на основе β-глюканов. В настоящее время они получили широкое распространение в клинической практике и часто применяются как средства выбора [1]. В отличие от иммуностимуляторов инфекционной природы (эндотоксинов и бактерий) β-глюканы являются нетоксичными и безопасными веществами (класс GRAS по классификации FDA, США, 2001).
β-глюканы – полисахариды, присутствующие в клеточной стенке ряда растений и грибов. В отличие от других комплексных углеводов и липополисахаридов β-глюканы не обладают антигенными и пирогенными свойствами [2]. Они не растворимы и не подвергаются ферментативной фрагментации в желудочно-кишечном тракте [3].
С медицинской точки зрения, наибольший интерес представляют дрожжевые β‑1,3/1,6-глюканы, обладающие иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами [4-9]. В основе комплексного биологического влияния глюканов на организм лежит иммуностимулирующее воздействие [4, 5, 9], радиопротекторные свойства обусловлены способностью связывать свободные радикалы [11], противоопухолевые – стимулировать синтез фактора некроза опухоли – ФНО [12], а противовоспалительные объясняются появлением в сыворотке крови фактора, стимулирующего продукцию транспортных белков острой фазы [13].
Исследования иммуномодулирующих, противоопухолевых и радиозащитных свойств дрожжевых β β-глюканов проведены Н. П. Елиновой [4], М. А. Кашкиной [14], Г. Е. Аркадьевой [15]. Много работ советских ученых было посвящено изучению препарата Зимозан – полисахарида из оболочки дрожжей Saccharomyces cerevisiae [16-20], который в 1969 г. был рекомендован Фармакологическим комитетом МЗ СССР для клинического применения в качестве неспецифического стимулятора реактивности организма.
В исследованиях американских авторов представлены результаты изучения иммуностимулирующих и противоопухолевых свойств глюкана Р [18], содержащего дрожжевой β-глюкан, который выпускался под названием Zymocel [19]. Об успешном применении дрожжевых β-глюканов в лечении злокачественных новообразований сообщается также в других работах [23-26].
N.R. DiLuzio [21] характеризует глюканы как стимуляторы иммунитета широкого спектра действия, повышающие резистентность организма к бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным инфекциям и снижающие вероятность развития новообразований, а также как эффективные адъюванты при вакцинации. Было установлено также, что β-глюканы стимулируют кроветворение как у интактных, так и у сублетально облученных животных [22]. W. M. Kulicke и соавт. установили, что глюканы, независимо от их молекулярной массы и растворимости, стимулируют продукцию моноцитами ФНО и супероксида [9].
Биологическим свойствам глюканов было посвящено также несколько обстоятельных научных обзоров [6-8], продемонстрировавших, что в качестве иммуномодуляторов наиболее эффективны β-глюканы, выделенные из грибов S. cerevisiae. Подробная характеристика иммуномодулирующей активности грибковых β‑1,3/1,6-глюканов, которая обусловлена стимуляцией клеточного иммунитета, представлена в обзоре Ю. С. Оводова и соавт. [27] и работах других авторов [5, 6].
Р. М. Хаитов и соавт. [28], ссылаясь на J. W. Hadden [29], сообщают о двух препаратах на основе β-глюканов (Крестин и Лентинан), разрешенных к применению в зарубежных клиниках. Авторы отмечают, что эти средства, а также Zymocel усиливают микробицидную и туморицидную активность макрофагов и индуцируют синтез монокинов: интерлейкина‑1 (ИЛ‑1), ФНО и колониестимулирующего фактора роста (КСФ). De Felippe Junior и соавт. (1993); T. J. Babineau и соавт. (1994); D. A. Meira и соавт. (1996) в ходе экспериментов установили, что глюканы оказывают противоопухолевое действие, замедляя рост и уменьшая объем опухолей [50-52].
Способность различных β-глюканов защищать животных от гибели при заражении патогенными микроорганизмами была показана многими авторами [4, 7, 14, 15]. М. А. Кашкина [14] отметила повышение резистентности животных к заражению Е. сoli и S. аureus при введении глюканов. В работе Г. Е. Аркадьевой [15] показано, что при введении за сутки до заражения глюканы защищают мышей от стафилококкового сепсиса в 40-80% случаев.
Большое число работ посвящено изучению влияния Зимозана (глюканов Р и F) на устойчивость организма. Установлено, что они повышают резистентность экспериментальных животных к индуцированным бактериальным [30, 31], вирусным [31] и паразитарным инфекциям [32]. Показано благоприятное профилактическое влияние глюкана Р в отношении пневмококкового сепсиса (защита 91% зараженных животных vs 19% выживших в контроле). Глюкан Р повышал эффективность антибиотикотерапии при перитонитах, вызываемых анаэробными бактериями [31], и при многих кожных инфекциях [32]. Профилактический и терапевтический эффект глюкана установлен при экспериментальных вирусных инфекциях: наблюдался протекторный эффект при введении препарата за 3 и 7 дней до инфицирования мышей вирусами энцефаломиелита [31].
В периферической крови и тканях организма почти полностью отсутствуют β-глюканазы, поэтому β-глюканы играют роль своего рода стрессорных веществ, неспецифически активирующих защитные силы организма [4, 5].
Биологическая активность глюканов, в том числе иммуномодулирующая, зависит от типа и конфигурации связей, разветвленности боковых цепей и молекулярной массы полисахаридов, растворимости в воде и т. д. [4, 14, 49]. Пространственная структура β‑1,6-глюканов определяет реализацию биологического действия [5, 6, 10]. Биологическая активность β‑1,3-глюканов зависит как от структуры, так и от молекулярной массы [34]. Таким образом, участки 1,3-связанных остатков глюкозы являются необходимым условием для распознавания их соответствующими рецепторами. Доказано существование таких β-глюкановых рецепторов на поверхности клеток иммунной системы человека и их специфичность по отношению к β‑1,3-глюканам [40].
В настоящее время установлены механизмы иммуномодулирующего действия β-глюканов. Они обусловлены выраженной селективностью в отношении специфических рецепторов на поверхности макрофагов, связывающихся с неразветвленным участком молекулы β-глюкана. В результате происходят активация макрофагов и реализация триггерных механизмов целого ряда процессов, направленных на иммунную защиту организма [36, 37].
С одной стороны, активируется фагоцитарная функция макрофагов, с другой – начинают усиленно синтезироваться цитокины (интерлейкины, интерферон), являющиеся сигналом для других клеток иммунной системы – Т-лимфоцитов, эпидермального и ангиогенного факторов роста [38, 39].
Установлено, что фармакологической мишенью β-глюканов являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ). Так, введение глюкана мышам в течение трех дней приводит к значительному увеличению массы селезенки, богатой клетками СМФ [7, 33]. Первичными акцепторами дрожжевых β-глюканов являются макрофаги селезенки, легких, костного мозга, перитонеальные макрофаги и купферовские клетки печени. Стимулирующий эффект проявляется в виде пролиферации и активации моноцитов и макрофагов. Степень активации макрофагов зависит от дозы вводимых глюканов, процесс этот тимуснезависимый [35].
Кроме того, глюкан Р потенцирует специфическую цитотоксическую активность макрофагов, возникающую на 15-й день после иммунизации на фоне введения глюкана [35], такая стимуляция является прямой и происходит без участия растворимых факторов макрофагов и лимфоцитов.
β-глюканы активируют клетки СМФ как прямым путем, так и через систему комплемента. Продукты активации обеих систем, действуя через соответствующие рецепторы, вовлекают в воспалительно-иммунный процесс все большее количество мононуклеарных фагоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов, тучных клеток и тромбоцитов, обеспечивают мобилизацию, кооперацию и регуляцию клеточных процессов иммунного ответа. Стимулированные глюканами полиморфноядерные лейкоциты являются эффекторными клетками, разрушающими многие патогенные микроорганизмы, что, в свою очередь, оказывает существенное воздействие на течение и исход любого инфекционного процесса.
β-глюканы способны стимулировать также Т-лимфоциты с увеличением уровня лимфокинов (ИЛ‑1, ФНО, КСФ и др.) и NK-клетки. Повышение продукции ИЛ‑1 усиливает созревание предшественников эффекторных клеток с выделением ИЛ‑2. Через продукцию ИЛ‑2 β-глюканы генерируют антигенспецифические цитотоксические Т-лимфоциты [41], нормализуют или усиливают функцию Т-хелперов. Стимулирующее действие глюканов на Т-клетки, вероятно, связано с мобилизацией клеток костного мозга и угнетением клеток, образующих колонии В-лимфоцитов. Показано, что основным механизмом, с помощью которого иммунологические адъюванты подавляют рост опухолей, является противоопухолевое действие естественных киллеров. В зависимости от концентрации и времени воздействия глюканы способны как усиливать, так и угнетать их функцию [42].
Ряд авторов [7, 43, 44] установили гемопоэзстимулирующий эффект глюканов, который, по мнению W. Deimann и D. Fahimi [45], опосредован активированными макрофагами, что сопровождается выделением ими КСФ. Он стимулирует образование предшественников мононуклеарных фагоцитов селезенки, где происходит их пролиферация с увеличением размеров органа [45]. В сыворотке крови повышается уровень гранулоцитарно-макрофагального КСФ [46]. КСФ сыворотки индуцирует все виды колоний миелоцитарного ряда.
КСФ способствует увеличению содержания предшественников гранулоцитарно-макрофагальной линии и ядросодержащих клеток костного мозга. Одновременно происходит увеличение количества лейкоцитов и моноцитов периферической крови [47] и выделение эритропоэтина купферовскими клетками печени [48].
Обобщая изложенное, можно отметить, что активация иммунной системы β‑1,3/1,6-глюканами проявляется гуморальными и клеточными феноменами.
Гуморальные факторы: возрастает уровень иммуноглобулинов IgМ и IgG, ИЛ‑1 и ИЛ‑2, интерферона, КСФ, ФНО, белков острой фазы; одновременно происходит ингибирование иммуносупрессивных веществ, простагландинов.
Клеточные факторы: отмечается усиление фагоцитоза – увеличение числа и размеров макрофагов, их цитотоксичности и бактерицидной активности; активация NK, Т-киллеров, Т-хелперов; лимфотоксический эффект; увеличение числа антителообразующих клеток; стимуляция эндо- или экзогенного колониеобразования в костном мозге или селезенке; эффект кооперации Т- и В-лимфоцитов.
В результате количество выживших лабораторных животных повышается [5].
При этом необходимо подчеркнуть отличительную особенность иммуномодулирующего действия β‑1,3/1,6-глюканов: они повышают активность иммунной системы без чрезмерной ее стимуляции, которая нередко приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний.
Таким образом, β-глюканы способны модулировать функции иммунной системы – активировать местный (препятствуя проникновению патогенов) и системный иммунитет (обеспечивая уничтожение присутствующего в организме чужеродного генетического материала и восстановление иммунного гомеостаза). Выраженный иммуномодулирующий потенциал β-глюканов позволяет использовать их в лечении различной патологии, в том числе рекуррентных воспалительных и инфекционных заболеваний бактериальной, вирусной и грибковой природы, а также аллергических нарушений [3].
β-глюканы оказывают противовоспалительное и противоаллергическое действие, проявляют антиоксидантные свойства, защищают организм от последствий стресса и обладают противоопухолевым действием. Есть данные, что они способствуют заживлению ран, снижению уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы в крови.
Комплексное биологическое воздействие β-глюканов на организм, подтвержденное многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями, позволяет рассматривать их в качестве мультимодальных модуляторов биологической реактивности организма со значительным клиническим противоинфекционным (противомикробным, противовирусным и противогрибковым) и противоопухолевым потенциалом. Эти биополимеры являются первичными индукторами защитных механизмов организма (химических и иммунологических).
В настоящее время на рынке Украины присутствует лишь несколько средств на основе глюканов. В связи с этим представляется важным и перспективным появление нового иммуномодулирующего комплекса Иммундиале (30 капсул) – уникальной комбинации двух активных природных иммуномодуляторов: дрожжевых β-глюканов и экстракта эхинацеи. Одна капсула содержит 200 мг β-глюканов (1,3/1,6-глюканы – 70%) и 100 мг экстракта эхинацеи.
Иммундиале рекомендуется для коррекции нарушений иммунитета при острых и хронических воспалительных и инфекционных заболеваниях: кишечных инфекциях, заболеваниях печени (в т. ч. вирусных гепатитах В и С), воспалительных заболеваниях дыхательных путей (ларингит, фарингит, бронхит, пневмония) и урогенитального тракта (цистит, пиелонефрит, вагинит, генитальный герпес, урогенитальный хламидиоз, микоплазмоз); других воспалительных и инфекционных заболеваниях (рецидивирующий герпес, папилломатоз, хронический фурункулез, цитомегаловирусная инфекция) и при гиперпролиферативных состояниях; для укрепления организма и профилактики заболеваний.
При производстве Иммундиале используется высококачественное натуральное сырье, что обеспечивает эффективность и безопасность продукта. Он хорошо переносится, не имеет противопоказаний (исключения: индивидуальная непереносимость, беременность и лактация), прост и удобен в применении (1 капсула в сутки). Данный комплекс может применяться с целью повышения эффективности терапевтических мероприятий при различных заболеваниях, требующих иммунокоррекции.
Список литературы находится в редакции.