Национальный консенсус по ведению пациентов с гиперпролактинемией

22-23 сентября в г. Киеве состоялся XIV Съезд акушеров-гинекологов Украины и Научно-практическая конференция с международным участием «Проблемные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии в современных условиях». В рамках этого масштабного форума значительное внимание было уделено вопросам диагностики и коррекции различных гормональных нарушений у женщин репродуктивного возраста и в период менопаузы. В частности, ведущими отечественными экспертами в области акушерства, гинекологии и репродуктологии была подробно рассмотрена столь актуальная сегодня междисциплинарная проблема, как гиперпролактинемия (ГПРЛ), и недавно принятый «Национальный консенсус по ведению пациентов с гиперпролактинемией».

Т.Ф.  Татарчук

С основными положениями консенсуса участников Съезда ознакомила член-корреспондент НАМН Украины, заместитель директора по научной работе ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Татьяна Феофановна Татарчук.

– Благодаря тесному сотрудничеству ­отечественных специалистов различного профиля (гинекологов, педиатров, эндокринологов, онкологов, нейрохирургов и психиатров) в составе междисциплинарной команды во второй половине 2016 года был принят «Национальный консенсус по ведению пациентов с гиперпролактинемией».

Следует подчеркнуть, что ГПРЛ является патологией, с которой сталкиваются врачи практически любой специальности, поэтому ранняя диагностика и своевременно назначенное лечение зависит не только от акушера-гинеколога.

Мультидисциплинарный подход к диагностике ГПРЛ в полной мере объясняется этиологией заболевания, подробно рассмотренной в консенсусе. Так основные этиологические факторы можно разделить на:

• физиологические: коитус, физические упражнения, беременность, лактация, сон, стресс;
• патологические: нарушение гипоталамо-гипофизарной системы (гранулематозные и инфильтративные процессы, облучение, травмы, опухоли), патология гипофиза (пролактинома, параселлярные опухоли или лимфоцитарный гипофизит, макроаденома, хирургические вмешательства, травмы и др.), системные расстройства (травмы или хирургические вмешательства в области грудной клетки, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, эпилепсия и др.);
• фармакологические (вследствие применения лекарственных препаратов): антидепрессанты, антигистаминные, антигипертензивные, ингибиторы синтеза дофамина, эстрогены (оральные контрацептивы или их отмена), нейролептики, опиаты и антагонисты опиатных рецепторов и др.

Манифестация ГПРЛ в свою очередь зависит от двух основных факторов: гормональной гиперсекреции и компрессионного синдрома (макроаденомы). При рассмотрении первого следует учитывать, что ГПРЛ не является сугубо женской патологией, она может возникать вследствие репродуктивных и сексуальных нарушений как у женщин (нарушение полового развития и менструального цикла, галакторея, бесплодие, снижение полового влечения, диспареуния, предменструальный синдром, дисгормональные заболевания молочных желез), так и у мужчин (нарушение полового развития, эректильная дисфункция и снижение либидо, уменьшение вторичных половых признаков, изменения в спермограмме, бесплодие, гинекомастия, галакторея, уменьшение мышечной массы). Кроме того, нарушения функции гормональной системы могут быть вызваны психоэмоциональными (депрессия, нарушения сна и памяти, эмоциональная лабильность) или метаболическими расстройствами (ожирение, инсулинорезистентность, остеопороз).

В случае компрессионного синдрома вследствие наличия макроаденомы особое внимание следует уделять таким симптомам, как частая и сильная головная боль, нарушения зрения, паралич черепно-мозговых нервов (III, IV и VI), вызванный их сдавлением в кавернозном синусе, ликворея, гипопитуитаризм или повышение внутричерепного давления.

Для постановки диагноза ГПРЛ, как правило, достаточно однократного определения уровня пролактина (ПРЛ) в крови (≥25 нг/мл – ​у женщин и ≥20 нг/мл – ​у мужчин) при условии исключения стресса при венепункции. Если есть сомнения относительно постановки диагноза, следует повторить измерение ПРЛ в другой день (2 измерения с интервалом 15-20 мин), чтобы избежать погрешностей, возникающих из-за пульсирующего характера секреции ПРЛ.

! Следует помнить, что в фолликулярной фазе менструального цикла концентрация ПРЛ ниже, чем в лютеиновой (однако находится в границах референсных значений).

Во время беременности уровень ПРЛ постепенно растет: в I триместре он составляет 23,5-94 нг/мл, во II – ​94-282 нг/мл и в III – ​188-470 нг/мл. Также эти показатели будут отличаться в случае макро- или микропролактиномы (>500 нг/мл и >250 нг/мл соответственно), гормонально неактивной микроаденомы (<200 нг/мл), фармакологической ГПРЛ (25-200 нг/мл), макропролактинемии (значительное количество макропролактина >25 нг/мл при отсутствии симптоматики) или стресс-инду­ци­ро­ванной ГПРЛ (25-80%).

У пациентов с ГПРЛ без клинических проявлений рекомендовано исключить феномен макропролактинемии (превалирование big-big ПРЛ или наличие антипролактиновых антител). Примерно в 40% случаев ГПРЛ имеет место макропролактинемия, которая у 20% пациенток сопровождается галактореей, у 45% – ​олиго- и аменореей, а аденома гипофиза диагностируется в 20% случаев.

! В случае несоответствия больших размеров аденомы гипофиза и умеренного увеличения уровня ПРЛ рекомендуется последовательное разведение сыворотки крови для предупреждения ложных результатов.

Визуализационным методом диагностики (методом выбора) является магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолинием и акцентом на селлярной области. Нейровизуализационные исследования должны проводиться у пациентов с любой степенью ГПРЛ для исключения патологии в гипоталамо-гипофизарной зоне.

При стресс-индуцированной ГПРЛ, как правило, отмечается умеренное увеличение уровня ПРЛ или колебания его на верхней границе нормы. Лабораторные показатели должны оцениваться в комплексе с клинической картиной и данными дополнительных методов исследования (оценка стресса, ультразвуковая диагностика молочных желез и/или маммография, оценка уровня гонадотропинов, эстрадиола и прогестерона).

При подозрении на фармакологическую ГПРЛ рекомендуется повторное определение уровня ПРЛ через 72 ч после отмены препарата, если это не приведет к ухудшению состояния здоровья пациента. Несмотря на то что течение фармакологической ГПРЛ часто носит бессимптомный характер, у некоторых женщин могут отмечаться галакторея и аменорея, а у мужчин – ​снижение либидо и эректильная дисфункция.

Женщинам репродуктивного возраста с аменореей рекомендуется пройти обследование на β-хорионический гонадотропин человека или провести ультразвуковую диагностику, чтобы исключить беременность. При выявлении ГПРЛ для исключения гипотиреоза очень важно определить концентрации тиреотропного гормона и свободного тироксина. В случае макропролактиномы или гормонально неактивной аденомы гипофиза с супраселлярным ростом будут необходимы консультации нейрохирурга и офтальмолога для оценки остроты зрения, состояния зрительного нерва, а также проведение компьютерной периметрии (оценка полей зрения).

Основная цель лечения ГПРЛ – ​нормализовать уровень биологически активного ПРЛ для восстановления функции половых желез и устранения галактореи, а в случае, когда этиологическим фактором является пролактинома – ​уменьшить массу опухоли и эффекты локальной компрессии. При этом в группе пациентов с бессимптомным течением ГПРЛ будет достаточно периодического клинического контроля.

Из фармацевтических препаратов, используемых при лечении ГПРЛ и пролактином, следует рассматривать следующие:

• производные алкалоидов рожков (эрголиновые агонисты дофамина):

– препараты 2-бромо-α-эргокриптина (генерация бромокриптина);

– препараты 2-бромо-α-эргокриптина и препараты 2-бромо-β-эргокриптина мезилата;

– препараты каберголина (III генерация);

• производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые агонисты дофамина):

– препараты хинаголида (II генерация).

Каберголин является препаратом первой линии, как наиболее эффективный для нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли гипофиза. При этом его дозировка может быть увеличена в зависимости от переносимости препарата.

При назначенном лечении концентрацию ПРЛ следует контролировать каждые 4 недели у пациентов, которые получали препараты бромокриптина, и каждые 8 недель – ​у пациентов, получающих каберголин, с титрованием препарата для достижения минимально эффективной дозы. Терапию каберголином следует начинать с дозы 0,25‑0,5 мг в неделю, при стандартном диапазоне терапевтической дозы 0,25-3,0 мг в неделю.

В случае отсутствия симптоматики у пациентов с подозрением на фармакологическую ГПРЛ рекомендуется при возможности прекратить лечение или заменить лекарственный препарат на альтернативный, а позднее провести повторное исследование сывороточного ПРЛ. У пациентов с выраженными симптомами ГПРЛ, начало которой не совпадает с началом лечения, при отсутствии возможности отмены препарата рекомендовано проведение МРТ головного мозга для исключения новообразований гипоталамуса или гипофиза, которые могут быть триггерами ГПРЛ.

Лечение пролактином должно быть направленно на:

• снижение секреции гормона с нормализацией сывороточного ПРЛ и клинических проявлений ГПРЛ с акцентом на восстановлении функции половых желез;
• уменьшение размера опухоли с облегчением неврологических симптомов;
• сохранение функции гипофиза и восстановление гормонального дефицита;
• профилактику прогрессирования или развития рецидива опухоли.

! Для всех пациентов с макроаденомами и для пациентов с микропролактиномами при наличии клинических проявлений рекомендовано длительное применение агонистов дофамина.

Кроме того, при пролактиномах следует ежегодно контролировать уровень ПРЛ и проводить МРТ гипофиза в течение первых трех лет лечения, а потом каждые 2 года, если состояние пациента стабильно. Пациентам, получающим терапию более двух лет с нормальной концентрацией ПРЛ без видимых остатков опухоли на МРТ головного мозга, лечение агонистами дофамина рекомендуется прекратить.

Ме­ди­цин­ское наблюдение должно осуществляться с мониторингом концентраций ПРЛ ежеквартально в течение первого года после отмены препарата, а потом – ​ежегодно, с проведением МРТ в случае увеличения концентрации ПРЛ.

У пациентов с клинической симптоматикой ГПРЛ, у которых уровень ПРЛ не снижается и размер опухоли гипофиза не уменьшается при применении стандартных доз агонистов дофамина, рекомендуется увеличить дозу препарата до максимально допустимой прежде чем назначить оперативное лечение. Резистентных к бромокриптину пациентов рекомендуется перевести на лечение каберголином (в 80% случаев достигается нормализация уровня ПРЛ). Пациентам, принимающим высокие начальные дозы агонистов дофамина (например, каберголин >2 мг/нед) или стандартные дозы при длительности лечения >5 лет, рекомендовано проведение эхокардиографии для определения аномалий клапанов сердца.

Женщинам с макропролактиномами, которые характеризуются инвазивным ростом или расположены очень близко к зрительной хиазме, предлагается продолжить дофаминэргическую терапию в течение всей беременности. Следует учитывать, что в этот период не рекомендуется измерение сывороточного уровня ПРЛ, а только динамический клинический мониторинг с особым акцентом на неврологическую и нейроофтальмологическую симптоматику (головная боль или изменения полей зрения). При наличии пролактиномы консультации эндокринолога и окулиста с проведением компьютерной периметрии рекомендовано осуществлять 1 раз в триместр в течение всей беременности, а консультации нейрохирурга – ​по показаниям.

Во время беременности проведение МРТ гипофиза без гадолиния рекомендовано только у больных с клиническими признаками роста опухоли. Если у пациенток, несмотря на лечение агонистами дофамина, наблюдается постепенное уменьшение полей зрения, им следует провести транссфеноидальную хирургическую операцию. Пациенткам с ГПРЛ опухолевого происхождения целесооб­раз­но ограничить период кормления грудью до 6-12 мес, а в некоторых случаях (например, активного роста макропролактиномы) – ​вообще отказаться от грудного вскармливания.

Подготовил Антон Вовчек