Докази того, що призначення вітаміну D може зменшувати тяжкість перебігу грипу та COVID-19 і зумовлену ними смертність

Стаття у форматі PDF

Нині світ переживає третю велику епідемію коронавірусних інфекцій. Нова інфекція COVID‑19, спричинена вірусом SARS-CoV‑2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – тяжкий гострий респіраторний синдром, зумовлений коронавірусом 2), розпочалася в м. Ухань (провінція Хубей, Китай) і поширилася на всі країни світу. Попередні коронавірусні епідемії SARS-CoV і MERS-CoV розпочалися в Китаї (2002 р.) і на Близькому Сході (2012 р.) відповідно. Крім COVID‑19, дотепер найбільшу кількість смертельних випадків серед гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) спричиняв грип. Згідно з даними Центрів із контролю та профілактики захворювань США (CDC), у період 2011-2019 рр. у США щорічна захворюваність на грип сягала 45 млн випадків, що супроводжувалося 810 тис. госпіталізацій і 61 тис. летальних наслідків. У цьому огляді обговорюються роль вітаміну D у зменшенні ризику гострих респіраторних захворювань, епідеміологія грипу й COVID‑19, а також наводяться докази того, що призначення вітаміну D може зменшувати тяжкість перебігу грипу та COVID‑19 й асоційовану з ними смертність.

Вітамін D та противірусний імунітет

На сьогодні добре вивчено низку механізмів, завдяки яким вітамін D зменшує ризик вірусних інфекцій. Так, вітамін D допомагає підтримувати щільні, щілинні й адгезійні міжклітинні контакти, що є фізичним бар’єром для потрапляння вірусу в клітину.

Вітамін D посилює вроджений клітинний імунітет шляхом індукції протимікробних пептидів, включно з кателіцидином, LL‑37 і дефензинами. Ці пептиди мають прямі проти­мікробні властивості проти широкого спектра бактерій, вірусів і грибів, запобігають потрап­лянню вірусів у клітини, нейтралізують біологічну активність ендотоксинів.

Вітамін D також є модулятором адаптивного імунітету: він пригнічує відповіді Т-хелперів 1 типу, підвищує продукцію цитокінів Т-хелперами 2 типу, забезпечує індукцію Т-регуляторних клітин, що пригнічує запальний процес.

У відповідь на вірусну інфекцію вроджена імунна система продукує про- та проти­запальні цитокіни – так званий цитокіновий шторм, який спостерігають у пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19. Вітамін D може зменшувати продукцію прозапальних цитокінів, зокрема фактора некрозу пухлини (TNF) й інтер­ферону-γ, та підвищувати вироблення протизапальних цитокінів макрофагами.

Сироваткові концентрації вітаміну D зменшуються з віком, що пояснюється віковим зниженням рівня 7-дегідрохолестерину в шкірі (субстрат для синтезу вітаміну D під дією ультрафіолетових променів із середньою довжиною хвилі – UVB). Окрім того, люди похилого віку загалом менше часу проводять на відкритому повітрі та з приводу хронічних захворювань часто прий­мають ліки (антигіпертензивні, протизапальні, проти­пухлинні та ін.), які зменшують сироваткові концентрації вітаміну D шляхом активації прегнан-­Х-рецептора (PXR). Отже, висока смертність від COVID‑19 серед людей похилого віку та пацієнтів із хронічною патологією може бути пов’язана з ослабленням імунітету, частково внаслідок зниження рівнів вітаміну D.

Призначення вітаміну D також посилює експресію генів, пов’язаних з антиоксидантною систе­мою (глутатіонредуктази та ін.). Підвищена продукція глутатіону запобігає надмірним втратам аскорбінової кислоти (вітаміну С), яка має протимікробні властивості та пропонувалася для профілактики й лікування COVID‑19.

Сезонний грип і COVID‑19

У середніх широтах Північної півкулі пік захворюваності на грип припадає на зимові місяці. На думку багатьох дослідників, це пов’язано зі зменшеною експозицією до сонячних променів у зимові місяці, а отже, з дефіцитом вітаміну D. У клінічних дослідженнях встановлено, що підвищення сироваткових концентрацій 25(ОН)D шляхом призначення вітаміну D₃ узимку може зменшувати ризик захворіти на грип й інші ГРВІ.

Нещодавні дані свідчать: інфекція COVID‑19 асоціюється з підвищеною продукцією про­запальних цитокінів і С-реактивного білка, підвищеним ризиком пневмонії, сепсису, гострого респіраторного дистрес-синдрому й серцевої недостатності. У Китаї в пацієнтів із кардіоваскулярними захворюваннями, хронічними захворюваннями дихальних шляхів, діабетом та/або артеріальною гіпертензією показник CFR* дорівнював 6-10%. Окрім того, китайська провінція Хубей та італійська адміністративна область Ломбардія, котрі найбільше постраждали на початку пандемії, є промисловими регіонами з високим забрудненням по­вітря. Потенційний зв’язок вітаміну D із цими й іншими характеристиками нової корона­вірусної хвороби наведено в таблиці.

Експерти погоджуються, що зростання смертності від COVID‑19 із віком пацієнтів зумовлене віковим збільшенням тягаря хронічної патології. З іншого боку, в численних дослідженнях було доведено, що хронічні захворювання асоціюються зі зниженням рівня вітаміну D.
Непрямі докази потенційної ролі вітаміну D при COVID‑19 отримані в попередніх дослідженнях із подібними оболонковими вірусами. Зокрема, корисні ефекти від призначення вітаміну D або підтримання його адекватних концентрацій (запобігання розвитку та сповільнення прогресування захворювання, зменшення вірусного навантаження, запалення, симптомів) відзначені для вірусів лихоманки денге, гепатиту С, ВІЛ, грипу H9N2, респіраторно-синцитіального вірусу, ротавірусу тощо.

Пневмонія

Перші докази ролі вітаміну D у зменшенні ризику смерті від ГРВІ були отримані при вивченні CFR під час пандемії так званого іспанського грипу в 1918-1919 рр. у США. Частота розвитку пневмонії як ускладнення грипу становила 6,8%. Було встановлено, що смертність від пневмонії зворотно корелювала із середньорічною дозою UVB і була нижчою в південних штатах порівняно з північними. Надалі було продемонстровано, що вищі дози UVB і вищі концентрації 25(ОН)D зменшують цитокіновий шторм і сприяють загибелі бактерій і вірусів, які спричиняють пневмонію.

У клінічному дослідженні, проведеному в Нью-Йорку за участю пацієнтів із середньою вихідною концентрацією 25(ОН)D 19±8 нг/мл, призначення вітаміну D₃ у дозі 2000 МО/добу значно зменшувало частоту гострих респіраторних інфекцій, зокрема грипу, порівняно з плацебо чи дозою 800 МО/добу. У пацієнтів із пневмонією, котрі були госпіталізовані у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) й отримували вентиляцію легень, високодозова терапія вітаміном D зменшувала середню тривалість госпіталізації з 36 днів (конт­рольна група) до 18 днів (р=0,03). У пацієнтів, які приймали вітамін D до госпіталізації у ВІТ, імовірність померти була нижчою, ніж у хворих, які не отримували вітаміну D. В іншому дослідженні за участю пацієнтів у тяжкому стані на механічній вентиляції легень було встановлено, що призначення високих доз вітаміну D₃ значно підвищує концентрацію гемоглобіну та зменшує рівень гепсидину, що покращує метаболізм заліза та здатність крові транспортувати кисень.

Рекомендації

Наявні на сьогодні дані свідчать про важливу роль адекватних сироваткових концентрацій 25(ОН)D у зменшенні ризику інфекції та смерті від ГРВІ, включно з грипом, коронавірусною хворобою та пневмонією. Зокрема, нещодавній огляд показав, що терапія високими дозами вітаміну D₃ може зменшувати ризик і тяжкість перебігу COVID‑19 (Wimalawansa S.J., 2020).

Діапазоном концентрації 25(ОН)D, який забезпечує оптимальний захист, є 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Щоб досягти цих рівнів, приблизно половина популяції потребує призначення вітаміну D₃ у дозі принаймні 2000-5000 МО/добу. За даними літератури, для швидкого підвищення циркулюючих рівнів 25(ОН)D можна безпечно застосувати навантажувальну дозу вітаміну D₃ 10 000 МО/добу протягом 1 міс із подальшим переходом на тривалий прийом 2000-4000 МО/добу.

Важливо пам’ятати, що під час прийому високих доз вітаміну D₃ не можна застосовувати надто високі дози кальцію через ризик гіперкальціємії. Отже, комбіновані препарати кальцію та вітаміну D₃ не підходять для швидкого досягнення адекватних рівнів 25(ОН)D.

З іншого боку, лікування вітаміном D₃ доцільно доповнювати магнієм (наприклад, у вигляді магнію оротату). Магній допомагає активувати вітамін D; крім того, всі ферменти, що метаболізують вітамін D, потребують магнію, котрий діє як кофактор у ферментних реакціях у печінці та нирках. Рекомендована добова доза магнію становить 250-500 мг.

Отже, вітамін D відіграє важливу роль у регуляції імунної системи, може захищати від респіраторних захворювань і зменшувати їх тяжкість. Додаткове призначення вітаміну D може захистити вразливі групи населення від розвитку й тяжких наслідків інфекції COVID‑19 та інших респіраторних інфекцій без значущих побічних ефектів. Доцільним є щоденний прийом холекальциферолу (вітаміну D₃) в адекватних дозах (2000-4000 МО/добу).

Наразі тривають рандомізовані контрольовані дослідження, в яких вивчають ефективність вітаміну D₃ у профілактиці й лікуванні COVID‑19 (ClinicalTrials.gov NCT04334005; NCT04335084); перші результаті планують отримати вже в червні цього року.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L. et al. 
Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID‑19 infections and deaths. Nutrients, 2020, 12 (4): 988.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (475), березень 2020 р.