23 травня, 2020
Церулоплазмін: практичні аспекти застосування для прискореного відновлення пацієнтів хірургічного профілю
Хірургічна травма викликає окислювальний стрес, ступінь якого залежить від передопераційних факторів та обсягу втручання. Погіршення результатів хірургічних втручань внаслідок окислювального стресу значною мірою пов’язане зі зниженням активності церулоплазміну як гострофазової відповіді. Терапія, спрямована на боротьбу з окислювальним стресом при хірургічних втручаннях, зокрема «замісна» терапія екзогенним церулоплазміном, має важливе значення для покращення післяопераційних результатів і є перспективним напрямом подальших досліджень.
Ключові слова: хірургічна травма, окислювальний стрес, церулоплазмін
Окислювальний стрес (ОС) в організмі являє собою дисбаланс між виробництвом реактивних форм кисню та здатністю антиоксидантних захисних механізмів детоксикувати реактивні проміжні продукти. Надлишок реактивних форм кисню ушкоджує всі клітинні компоненти, включаючи білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти. Зі збільшенням сили ОС зростає й ушкодження клітин: помірне окиснення може спровокувати апоптоз, а більш інтенсивний стрес – спричиняти некроз.
Окислювальний стрес – прихована небезпека при хірургічних втручаннях
Попри те що вищезазначені процеси здаються далекими від операційного блока, лікарі хірургічних спеціальностей у команді з анестезіологами та іншими суміжними спеціалістами зобов’язані пам’ятати про такого невидимого ворога, як ОС. У передопераційному періоді ОС займає значну ланку в патогенезі багатьох гострих і хронічних захворювань, в інтраопераційному – лежить в основі механізму розвитку гострої запальної реакції під час травми та стресу, а у післяопераційному періоді пов’язані з ОС явища були асоційовані з ускладненнями після хірургічного втручання та більш тривалою реабілітацією пацієнтів. Доволі часто лікарі припускаються тактичної помилки, коли залишають без уваги проблеми, які не в змозі побачити ad oculus. До таких невидимих проблем можна віднести ОС. Більш швидке відновлення пацієнта після хірургічного лікування – важливе завдання сучасної хірургії. На теперішній час активно розробляються та впроваджуються програми швидкого відновлення після хірургічних операцій – Enhanced Recovery After Surgery (ERAS), які передбачають комплекс перед-, інтра- та післяопераційних заходів, спрямованих на забезпечення якнайшвидшого одужання пацієнта (рисунок). Це не лише знижує ризик розвитку післяопераційних ускладнень, пов’язаних із тривалою гіподинамією, госпітальною інфекцією, психологічним стресом, а й є більш економічно вигідним для системи охорони здоров’я й для країни в цілому, адже пацієнт зможе швидше відновити свою працездатність
Дослідження останніх років доводять, що ОС зумовлює більш тривале відновлення пацієнтів після оперативних втручань та розвиток післяопераційних ускладнень. Тому ефективна боротьба з ОС на всіх етапах хірургічного лікування є одним із можливих шляхів вирішення даних пробле Хірургічне втручання – це гостра подія, яка призводить не лише до локальної травми тканин, а й до системної дисфункції організму.
Розвиток ОС класично асоціюється із трансплантацією органів, серцево-судинною хірургією та хірургією печінки, опіковою та неопіковою травмами, із застосуванням джгутів для кінцівок та судинних затискачів (Marczin, 2005; Risby et al., 1994; Tornberg et al., 2005), тобто з усіма видами хірургічної та травматологічної патології й методами оперативних втручань, де переважають процеси ішемії та реперфузії [3].
Запалення та ішемічно-реперфузійна травма є двома важливими проблемами у хірургічній практиці, і реактивні форми кисню відіграють певну роль у їх модуляції. Так, під час ішемічної фази ішемічно-реперфузійної травми переважає анаеробне дихання, що призводить до стану ацидозу та виснаження запасів АТФ. Відбувається протеазозалежне перетворення ферменту ксантиндегідрогенази на ксантиноксидазу, яка за нормальних умов у клітині відсутня. Молекули АТФ розщеплюються до гіпоксантину, який під дією ксантиноксидази розщеплюється до ксантину та аніону супероксиду (O2•–). Дефіцит АТФ призводить до дисфункції іонних насосів і, як наслідок, зменшення іонів калію у клітині та накопичення натрію та кальцію. Це спричиняє збільшення внутрішньоклітинного об’єму та пошкодження внутрішньоклітинних структур, насамперед мітохондрій. Порушення іонного гомеостазу супроводжується посиленням ішемії, підвищенням концентрації активної фосфоліпази А2, вивільненням із мембранних ліпідів арахідонової кислоти, що є попередником медіаторів запалення, у процесі синтезу яких також продукуються вільні радикали. Вивільнення накопичених реактивних форм кисню під час фази реперфузії викликає ОС і подальше ушкодження тканин (Blaisdell F.W., 2002).
Отже, взаємозв’язок між запаленням, гострою/хронічною ішемією, гіпоксією та підвищеним утворенням реактивних форм кисню у хірургічних пацієнтів є ключовим фактором у патогенезі передопераційного та інтраопераційного ОС (рисунок). Крім того, стійкий, некоригований ОС сприяє розвитку місцевих та системних ускладнень і більш тривалому відновленню у післяопераційному періоді, навіть якщо лікування основної патології пройшло успішно.
Які ж існують шляхи для вирішення проблеми ОС?
Церулоплазмін як головний антиоксидант системи крові
Церулоплазмін – це металопротеїн (мідьвмісна фероксидаза), молекула якого являє собою β-глобулін, складову частину α2-глобулінової фракції плазми крові людини. Структурна подібність оксидазного центру церулоплазміну з активними центрами інших мідьвмісних оксидаз забезпечує його фероксидазну й антиоксидазну активність (Chen J., Anderson J.B., DeWeese-Scott C. et al., 2003). Головним джерелом синтезу церулоплазміну в організмі є печінка. Переважна його кількість міститься у плазмі крові й становить 300-580 мг/л. Крім того, церулоплазмін присутній у синовіальній рідині та м’язових тканинах. Рецептори до церулоплазміну виявлені на купферовських клітинах, фібробластах, астроцитах, еритроцитах, лейкоцитах і моноцитах, мембранах клітин аорти і кардіоміоцитів. Така поширеність рецепторів вказує на важливу роль церулоплазміну в організмі [1].
Серед різноманітних функцій церулоплазміну на даний час можуть бути виділені наступні основні: контроль метаболізму міді у крові та органах; фероксидазна дія й іммобілізація сироваткового заліза; антиоксидантна дія; участь у гострофазових реакціях; регуляція рівня біогенних амінів в організмі. Крім того, церулоплазмін відіграє значну роль у ліквідації ОС і запалення.
Багаторічні дослідження показали зв’язок між прогресуванням ОС та дефіцитом церулоплазміну, адже останній виконує основну антиоксидантну функцію у плазмі крові. Було встановлено, що антиоксидантний ефект церулоплазміну зумовлений його електрон-акцепторними властивостями (Connor J.R., Bencovic A., 1992). В іншому дослідженні порівнювали антиоксидантний ефект церулоплазміну та водорозчинного аналога вітаміну Е, каталази, альбуміну сироватки великої рогатої худоби, супероксиддисмутази та дефероксаміну. Було відзначено, що церулоплазмін є більш ефективним, ніж інші досліджувані препарати, за винятком каталази [4].
Завдяки своїй високій фероксидазній активності церулоплазмін запобігає запуску неферментативних реакцій, під час яких утворюються реактивні форми кисню з подальшим розвитком ОС. Посилюючи зв’язування окислених іонів заліза із трансферином, церулоплазмін унеможливлює їх участь в ОС, що було доведено в дослідженні A. Michael et al. [2]. Вони встановили, що у пацієнтів із тяжкою опіковою та неопіковою травмами зниження активності церулоплазміну потенційно сприяє гіпоферемії та прогресуванню анемії при нормальному або підвищеному рівні феритину й підвищеному рівні цитокінів, що є свідченням розвитку ОС.
Отже, роль церулоплазміну в запобіганні ОС та зменшенні його інтенсивності є потенційно великою. Однак під час хірургічних втручань, які асоціюються зі значним ОС, особливо в ослаблених хворих із вираженою інтоксикацією та/або анемічним синдромом, рівень ендогенного церулоплазміну у плазмі крові зазвичай є недостатнім, що зумовлено наступними факторами. З одного боку, гострі хірургічні захворювання сприяють мобілізації церулоплазміну, як білка гострої фази, в осередку запалення. Оскільки мідь в організмі не депонується, єдиним її джерелом є власні тканини, але її запаси швидко вичерпуються, що призводить до недостатнього рівня церулоплазміну. З іншого боку, хірургічні пацієнти достатньо часто мають певний спектр супутніх захворювань, а будь-який патологічний процес веде до мобілізації міді та її посиленого споживання в осередку захворювання. Тому при багатьох хронічних процесах відбувається зниження рівня міді у тканинах, внаслідок чого порушується синтез мідьзалежної супероксиддисмутази і посилюються процеси ОС. Отже, за умови підвищення концентрації церулоплазміну у плазмі крові можливо відновити рівень міді у тканинах і знизити процеси ОС. Саме тому «замісна» терапія екзогенним церулоплазміном відіграє важливу роль у поліпшенні післяопераційних результатів і є перспективним напрямом для подальших досліджень.
Біоцерулін як препарат вибору для запобігання наслідкам окислювального стресу
Біоцерулін – препарат, що містить у своєму складі 100 мг церулоплазміну. Препарат показаний для проведення передопераційної підготовки, особливо в ослаблених хворих (з анемією, інтоксикацією та виснаженням), та у ранньому післяопераційному періоді, наприклад якщо під час хірургічного вручання мала місце значна крововтрата та при розвитку гнійно-септичних ускладнень.
Разова доза Біоцеруліну зазвичай становить 60-100 мг щоденно або через день, залежно від стану хворого. Курс лікування – 5 ін’єкцій. Сумарна доза – 300-500 мг. У післяопераційному періоді доза препарату визначається величиною крововтрати й становить від 0,5 мг/кг (при малій крововтраті) до 1,5 мг/кг (при великій крововтраті), вводиться щоденно протягом 5-8 днів.
Біоцерулін слід розчиняти у 0,9% розчині натрію хлориду. Препарат містить 46 мг/дозу натрію. Слід обережно застосовувати в пацієнтів, які отримують натрій-контрольовану дієту.
Останнім часом дедалі більше уваги приділяється пошуку методів ефективної боротьби з такою проблемою, як ОС, враховуючи його вплив на стан та відновлення пацієнтів хірургічного профілю. Важливо поєднувати цю нову інформацію із більш традиційними поняттями про механізми розвитку тих чи інших патологічних станів і змінювати підходи до їх профілактики та лікування. Застосування препарату Біоцерулін у перед- та післяопераційному періодах є перспективним методом для усунення наслідків ОС і тим самим сприяє більш швидкому відновленню пацієнтів після хірургічного лікування.
Література
- Ващенко В.И., Ващенко Т.Н. Биология и фармакология церулоплазмина: от эксперимента до лекарственной терапии / Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, С.‑Петербург / Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – Т. 6. – 2008/1.
- Michael A., Johnny L. et al. Ceruloplasmin and Hypoferremia: Studies in Burn and Non-Burn Trauma Patients / Antioxidants 2015, 4, 153-169; doi:10.3390/antiox4010153.
- Rosenfeldt F., Wilson M. et al. Oxidative stress in surgery in an ageing population: Pathophysiology and therapy / Exp. Gerontol. (2012), doi:10.1016/ j. exger.2012.03.010.
- Roxana L., Mircea A. et al. Direct evidence of caeruloplasmin antioxidant properties / Molecular and Cellular Biochemistry – December 1998.
- Stevens J.L., Feelisch M., Martin D.S. Perioperative Oxidative Stress: The Unseen Enemy / Anesthesia & Analgesia – October 2019.
Підготувала Марія Грицуля
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 1 (39), 2020 р.