25 травня, 2020
Порівняння ефективності декскетопрофену трометамолу та кеторолаку в купіруванні больового синдрому у хворих із метастатичним ураженням кісток
Результати рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження
Кісткові метастази становлять значну проблему в онкології через їх високу частоту та пов’язані з ними терапевтичні проблеми. Скелетні метастази та хронічний біль ускладнюють перебіг хвороби у третини пацієнтів із запущеними формами раку.
Метастатична хвороба кісток – це поширене ускладнення солідних злоякісних пухлин, таких як рак передміхурової залози, молочної залози, легень та нирок, що може призвести до постійного больового синдрому, патологічних переломів, зниження працездатності та якості життя пацієнта (Hartmann et al., 2000; Serafini, 2001). Цілями її лікування є полегшення болю, відновлення та підтримка основних функцій кістково-м’язового апарату та профілактика ускладнень (Cheville, 2001). Разом із тим адекватне керування болем є необхідною умовою для успішної реабілітації пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями (Schachar, 2001).
Фармакологічний підхід до полегшення болю у хворих на рак, запропонований ВООЗ (1992), заснований на призначенні послідовної триступеневої терапії. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) розглядаються як компонент лікування онкологічного болю (Thürlimann, de Stoutz, 1996; Portenoy, 2000; Mercadante, 2001). Експерти ВООЗ рекомендують призначати їх як монотерапію для усунення легкого та помірного больового синдрому, у комбінації з опіатами – помірного та сильного. Оскільки локальне вивільнення простагландинів є одним із основних механізмів виникнення болю в кістках, виправданим є застосування їх інгібіторів. Різні клінічні дослідження підтвердили терапевтичні переваги НПЗП у ліквідації больового синдрому у хворих на рак, включаючи ібупрофен, напроксен, диклофенак, кетопрофен та кеторолак, що застосовувалися різними шляхами введення, дозуваннями та схемами терапії (Minotti et al., 1989, 1998; Rodrіguez et al., 1994; Eisenberg et al., 1994; Pace, 1995; Yalcin et al., 1998), а також у купіруванні болю, спричиненого кістковими метастазами (Mercadante et al., 1999). Однак індивідуальні розбіжності у відповіді на різні НПЗП на даний час недостатньо зрозумілі, що може становити проблему. Один препарат може мати достатній знеболювальний ефект у хворого, натомість інший, навіть зі схожою хімічною формулою, – ні (Thürlimann, de Stoutz, 1996).
Декскетопрофен, НПЗП арилпропіонатної групи, був синтезований у вигляді водорозчинної солі трометаміну (декскетопрофену трометамол) і випускається у вигляді таблеток швидкого вивільнення по 12,5 та 25 мг. Декілька клінічних досліджень, що вивчали ефекти від застосування декскетопрофену трометамолу для полегшення різних видів гострого й хронічного болю, підтвердили його високі терапевтичні переваги та анальгетичну дію (Wechter, 1998). Однак ефективність декскетопрофену трометамолу в ліквідації метастатичного болю в кістках раніше не оцінювали.
Мета дослідження, представленого у статті, – оцінка ефективності та безпечності перорального застосування декскетопрофену трометамолу (25 мг 4 рази на добу) у лікуванні больового синдрому, пов’язаного з кістковими метастазами, порівняно з кеторолаком як референтним препаратом. Кеторолак вважається адекватним стандартом для оцінки анальгетичного ефекту. Він продемонстрував хорошу знеболювальну дію як під час проведених досліджень, так і у клінічній практиці лікування ракового болю (Eisenberg et al., 1994; Toscani et al., 1994; Yalcin et al., 1997; Pannuti et al., 1999). У дослідженні була використана стандартна доза кеторолаку для полегшення помірного й сильного больового синдрому (10 мг 4 рази на добу per os).
Пацієнти та методи
Дане рандомізоване подвійне сліпе паралельно-групове клінічне дослідження проводилося на базі відділень інтенсивної терапії 12 університетських клінік Іспанії у період з грудня 1997 р. по серпень 1999 р. У це 7-денне дослідження бути включені пацієнти відділень лікування болю обох статей із дисемінованими формами злоякісних новоутворень, що супроводжувалися метастатичним болем у кістках.
Відбір учасників відбувався за такими вимогами: вік >18 років, підтверджена злоякісність пухлини та наявність метастазів у кістках, що супроводжуються больовим синдромом тривалістю понад 10 днів; психічний статус, задовільний для виконання тестів на ефективність і толерантність; загальний стан онкологічного хворого за індексом Карновського ≥40%. Інтенсивність болю оцінювали за 100-міліметровою візуальною аналоговою шкалою (Visual Analog Scale, VAS) (від оцінки 0 «немає болю» до 100 «найсильніший біль, який можна уявити») і за допомогою опитувальника рангового індексу болю (Pain Rating Index, PRI) (Bourhis et al., 1978; Vidal Lopez, Montero Matamala, 1985; Catala et al., 1994; Pallares et al., 1997). Останній передбачає самостійне заповнення пацієнтом анкети, в якій необхідно за 4-бальною вербальною шкалою оцінити інтенсивність болю, частоту його виникнення, потребу в анальгетиках, ступінь втрати працездатності та порушення сну через біль. Максимально можливий бал – 20. У дослідженні брали участь хворі з оцінкою за шкалою VAS ≥40 мм та індексом PRI ≥10.
Відібраним учасникам сліпим методом була призначена терапія фіксованою дозою досліджуваних препаратів відповідно до заздалегідь розробленого комп’ютером графіка рандомізації. Остання проводилася в чотирьох блоках. Терапевтичні схеми включали прийом декскетопрофену трометамолу 25 мг 4 рази на день та кеторолаку 10 мг 4 рази на день. Пацієнтам було запропоновано приймати досліджуваний препарат протягом 7 (+1) днів, приблизно кожні 6 год, бажано разом із їжею. Обидва препарати були у формі таблеток, однакових на вигляд. Пацієнтам, які відчували недостатнє полегшення болю, могли бути призначені допоміжні препарати (парацетамол 500 мг у поєднанні з кодеїну фосфатом 30 мг). У разі якщо хворий приймав >1 г парацетамолу та 60 мг кодеїну на день, його виключали з дослідження через недостатній терапевтичний ефект.
Стан пацієнтів, включаючи оцінку інтенсивності болю за шкалою VAS та індексом PRI, досліджували на 0-й день (вихідний рівень), 3-й (±1) (проміжний огляд) та 7-й (+1) день (останній огляд). Фізикальне обстеження та лабораторні аналізи проводили на початку та наприкінці лікування. Якість життя (індекс Карновського) визначали на вихідному етапі та під час останнього обстеження. Крім того, лікар та пацієнт проводили загальну оцінку ефективності знеболювального препарату під час проміжного та останнього огляду, використовуючи 4-бальну вербальну шкалу (0 – неефективна; 1 – малоефективна; 2 – досить ефективна; 3 – дуже ефективна).
Основними параметрами ефективності призначеної терапії були оцінка інтенсивності болю за шкалою VAS та індексом PRI на 7-й (+1) день лікування. Другорядні параметри ефективності включали: інтенсивність болю за шкалою VAS та індекс PRI на 3-й (±1) день лікування; відсоток пацієнтів, які досягли зниження інтенсивності болю від ≥20 мм до <30 мм за шкалою VAS наприкінці дослідження; загальний стан онкологічного хворого за індексом Карновського наприкінці лікування; ефективність знеболювального препарату, оцінену лікарем та пацієнтом після 3 (±1) та 7 (+1) днів лікування; відсоток осіб, виключених із дослідження, й таких, яким призначались допоміжні знеболювальні препарати.
Результати
Всього 115 пацієнтів, які відповідали критеріям включення, були рандомізовані на групи лікування декскетопрофену трометамолом (n=57) або кеторолаком (n=58) і включені до аналізу безпечності. Зі 113 пацієнтів, у яких оцінювали ефективність знеболювання, 76% були чоловіками. Середній (± стандартне відхилення) вік досліджуваних становив 70±9 років (діапазон 39-89 років). Усі вони були представниками європеоїдної раси. За винятком віку (пацієнти, які приймали декскетопрофену трометамол, були значно старшими за осіб групи кеторолаку) досліджувані групи були зіставними за статтю, антропометричними даними, життєвими показниками, локалізацією первинної пухлини, використанням супутніх медикаментів, не пов’язаних із терапією раку, інтенсивністю болю, виміряною за шкалою VAS, індексом PRI та загальним станом за індексом Карновського.
Обидві терапевтичні схеми мали виражений знеболювальний ефект, визначений за шкалою VAS та індексом PRI на 3-й (±1) та 7-й (+1) дні дослідження. Незважаючи на те що середні значення оцінки за шкалою VAS наприкінці лікування були однаковими для обох груп, а саме 32±24 мм для декскетопрофену трометамолу та 40±30 мм для кеторолаку (p=0,12), індекс PRI наприкінці дослідження був значно нижчим у пацієнтів, які отримували декскетопрофену трометамол (8,5±2,3), порівняно з особами, які приймали кеторолак (9,7±2,9) (p=0,04). Після закінчення лікування серед хворих, які отримували декскетопрофену трометамол, 75% досягли різниці в інтенсивності болю за шкалою VAS ≥20 мм від вихідного рівня, у групі кеторолаку – 65%. Приблизно половина пацієнтів в обох групах (55% для декскетопрофену трометамолу та 47% для кеторолаку) відзначали інтенсивність болю <30 мм за шкалою VAS. На останньому огляді індекс Карновського в обох групах мав подібні значення, хоча був дещо кращим за вихідний показник.
Після закінчення лікування 76% пацієнтів групи декскетопрофену трометамолу та 67% – групи кеторолаку визначили загальну ефективність препаратів як «досить ефективну» або «дуже ефективну». Так само оцінили загальну ефективність терапії й лікарі. Не було зафіксовано відмінностей між групами у відсотка осіб, які потребували для знеболювання допоміжних препаратів (71% проти 72% у групах декскетопрофену трометамолу та кеторолаку відповідно), а також у середній (25-75-й процентилі) кількості таблеток допоміжних лікарських засобів, прийнятих протягом усього періоду дослідження (3 [0-10] проти 6 [0-12] таблеток у групах декскетопрофену трометамолу та кеторолаку відповідно). Відсоток пацієнтів, які були виключені з дослідження з будь-якої причини, у тому числі через недостатній терапевтичний ефект або через побічну дію препаратів, був нижчим у групі декскетопрофену трометамолу, ніж у групі кеторолаку, хоча суттєвих відмінностей між групами виявлено не було.
Загалом під час дослідження було зафіксовано 54 випадки розвитку побічної дії препаратів у 39 (34%) із 115 пацієнтів. Кількість осіб, у яких відзначалася побічна дія, була однаковою в обох досліджуваних групах (33% проти 35% у групах декскетопрофену трометамолу та кеторолаку відповідно). Проте кількість хворих, у яких спостерігалися побічні реакції, пов’язані з лікуванням, була дещо меншою на фоні прийому декскетопрофену трометамолу (16% проти 24% у групі кеторолаку). Як правило, побічні явища мали низьку або помірну інтенсивність, найбільш часто мали місце скарги з боку шлунково-кишкового тракту, особливо на закрепи, блювання та біль у животі. Відсоток пацієнтів, які мали серйозні побічні реакції, був однаковим в обох групах (3,5%).
Отже, на підставі отриманих даних можна зробити висновок, що після багатократного прийому декскетопрофену трометамолу та кеторолаку відзначається зіставна анальгетична активність при больовому синдромі, пов’язаному з кістковими метастазами. Однак слід зазначити, що ефективність декскетопрофену трометамолу була вищою, ніж ефективність кеторолаку, за індексом PRI. На цьому факті слід наголосити, оскільки за вищезазначеним індексом можна комплексно оцінити параметри болю – адже, крім його інтенсивності, дане дослідження включало визначення інших показників, таких як частота виникнення болю, потреба в анальгетиках, ступінь втрати працездатності та порушення сну через біль. У цьому відношенні декскетопрофену трометамол більшою мірою покращує якість життя пацієнта та його здатність до повсякденної активності, ніж кеторолак. Знеболювальний ефект декскетопрофену трометамолу зберігався протягом 7 днів, дослідники та пацієнти в обох групах дали подібну оцінку загальної ефективності кеторолаку та декскетопрофену трометамолу. Профіль побічної дії був однаковим в обох групах і типовим для досліджуваного захворювання та проведеної терапії. Частота побічних явищ, пов’язаних із лікуванням, та потреба у відміні терапії через побічні реакції були нижчими у групі декскетопрофену трометамолу, ніж в групі кеторолаку.
Результати дослідження свідчать про те, що пероральний прийом декскетопрофену трометамолу є достатньо ефективним і безпечним варіантом терапії больового синдрому, пов’язаного з метастатичним ураженням кісток, який дозволяє значно покращити якість життя пацієнта та його здатність до повсякденної активності.
Реферативний огляд підготувала Марія Грицуля
За матеріалами M.J. Rodriguez et al. Double-blind evaluation of short-term analgesic efficacy of orally administered dexketoprofen trometamol and ketorolac in bone cancer pain. Pain 104 (2003), 103-110.
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 1 (39), 2020 р.