26 травня, 2020
Сучасні погляди на лікування хронічного мієлоїдного лейкозу з використанням інгібіторів тирозинкінази
.jpg)
Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) – це мієлопроліферативне захворювання, в основі якого лежить клональна проліферація пухлинно зміненої поліпотентної стовбурової клітини кісткового мозку. Це перше захворювання, щодо якого спочатку було продемонстровано майже стовідсоткову асоціацію з унікальною хромосомною аномалією – філадельфійською хромосомою (Ph) – яка є наслідком реципрокної транслокації t(9;22)(q34; q11), а зрештою охарактеризовано молекулярний продукт зазначеної транслокації – химерний ген BCR-ABL. Терапія ХМЛ, позитивного за філадельфійською хромосомою (Ph+), BCR-ABL+, зазнала глибокої еволюції впродовж порівняно короткого часу. Пройдено складний шлях від застосування бусульфану і рекомбінантного інтерферону альфа до алогенної трансплантації стовбурових клітин, розроблення та впровадження у клінічну практику таргетної терапії із використанням інгібіторів тирозинкінази (ІТК) як найсучаснішого і найефективнішого методу. Про сучасні підходи до терапії ХМЛ за допомогою ІТК розповіла завідувачка відділення радіаційної онкогематології та трансплантації стовбурових клітин ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», доктор медичних наук Ірина Сергіївна Дягіль.
? Яка епідемічна ситуація характерна для ХМЛ?
– ХМЛ – це поширений вид хронічних лейкемій, частка якого серед усіх злоякісних захворювань крові становить близько 15-20%. ХМЛ за поширеністю посідає 3-тє місце після гострих лейкемій і хронічної лімфоїдної лейкемії у країнах Європи та Північної Америки. За даними Європейського товариства медичної онкології (European Society of Medical Oncology – ESMO), захворюваність на ХМЛ коливається в межах 10-15 випадків на 100 тисяч населення без будь-яких значущих географічних або етнічних відмінностей. Середній вік встановлення діагнозу коливається від 60 до 65 років у Європі, однак в останні роки спостерігається значне омолодження, і часто захворювання діагностується у віці 30-40 років. Слід зауважити, що поширеність ХМЛ неухильно зростає, і це пов’язано насамперед зі значним покращенням можливостей діагностики, ефективністю лікувальних підходів, що призводить до подовження виживаності.
? Які діагностичні критерії використовують при ХМЛ?
– У разі підозри на наявність ХМЛ проводять такі діагностичні дослідження: загальний аналіз периферичної крові, оцінку морфологічного складу кісткового мозку, молекулярно-генетичне обстеження із проведенням цитогенетичного та якісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) для визначення транскрипту гена BCR/ABL. Такий комплексний підхід дозволить чітко діагностувати ХМЛ.
При ХМЛ в аналізі периферичної крові відзначається сублейкемічний або лейкемічний лейкоцитоз зі зсувом у лейкоцитарній формулі вліво до збільшення числа незрілих гранулоцитів включно до бластів, може бути базофілія й еозинофілія. В 1/3 випадків спостерігається тромбоцитоз (інколи може бути єдиним і першим проявом захворювання). Рівень гемоглобіну на момент встановлення діагнозу, як правило, в межах норми.
Кістковий мозок здебільшого гіперклітинний, зі збільшенням клітин – попередників гранулоцитопоезу та мегакаріопоезу, часткове пригнічення еритроцитарного ростка, можливе збільшення частки бластів.
В подальшому при застосуванні ІТК з метою оцінки ефективності лікування, так званого моніторування, використовується метод кількісної ПЛР для визначення рівня BCR/ABL. У разі відсутності адекватної відповіді на лікування використовується дослідження мутаційного статусу.
? Яка дія ІТК при терапії ХМЛ?
– Поява якісно нового класу препаратів – інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL – в 2000 р. відкрила новий етап у лікуванні ХМЛ. Іматиніб став першим препаратом, застосування якого дало змогу пригнітити патологічний клон клітин, відновити нормальний гемопоез та досягти не тільки повної цитогенетичної ремісії, а й тривалої глибокої молекулярної ремісії та підвищити виживаність без прогресування до 93%. Однак, незважаючи на успіхи лікування пацієнтів з ХМЛ іматинібом, у частини пацієнтів немає очікуваної відповіді на терапію. У дослідженні IRIS було показано, що приблизно 30% пацієнтів у хронічній фазі захворювання при лікуванні іматинібом у 1-й лінії не досягли повної цитогенетичної відповіді протягом 1 року. Крім того, приблизно у 10% хворих виникає рецидив у 5-річний період спостереження, у тому числі у 10% пацієнтів з повною цитогенетичною відповіддю. Іншою причиною резистентності є клональна еволюція з появою додаткових хромосомних аномалій. Привертає увагу феномен множинної медикаментозної стійкості (ММС). У розвитку ММС особливу роль відіграють білки, що входять у родину АВС-транспортерів (ATP Binding Cassette transporters), а саме Pgp‑170, гіперекспресія якого супроводжується активним зниженням внутрішньоклітинного накопичення лікарських препаратів. Всі ці причини зумовили розробку і впровадження ІТК другого покоління (нілотинібу, бозутинібу, дазатинібу), які перевищують за ефективністю іматиніб і мають більш виражену активність проти мутантних форм кінази BCR-ABL, що дозволило побороти у частини хворих резистентність до іматинібу. Проте у деяких пацієнтів може розвиватися резистентність або непереносимість ІТК другого покоління. В таких випадках у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та з первинною або вторинною резистентністю до ІТК або їх непереносимістю виникає потреба в альтернативних варіантах лікування.
? У чому полягають основні відмінності між різними ІТК?
– Якщо говорити у контексті лікування ХМЛ, ІТК відрізняються своєю здатністю пригнічувати активність кінази BCR-ABL. При порівнянні активності іматинібу та інших ІТК активність нілотинібу у 30 разів вища за іматиніб, бозутинібу – у 100 разів, понатинібу – у 250 разів. Найактивнішим наразі є дазатиніб, активність якого у 325 разів вища порівняно з іматинібом. Враховуючи такі якості, препарат забезпечує клінічну ефективність не тільки при ХМЛ, а й при гострій лімфобластній лейкемії Ph+ та у разі розвитку бластного кризу за лімфоїдним типом при ХМЛ.
Окрім цього, різні представники ІТК мають різну тропність до інших мішеней, таких як C-KIT, PDGFR, SRC, VEGFR, FGF-R, RET (табл. 1).
? Ви зазначили про найвищу активність дазатинібу у пригніченні BCR-ABL. Наскільки вираженим є клінічний ефект при його застосуванні?
– Було проведено відкрите багатоцентрове дослідження ІІІ фази DASISION, у якому порівнювали ефективність і безпеку дазатинібу й іматинібу у пацієнтів з Ph-позитивним ХМЛ у хронічній фазі із залученням 519 хворих і спостереженням протягом 5 років. За результатами дослідження DASISION було виявлено вищу частоту підтвердженої повної цитогенетичної відповіді через 1 рік (77% у групі дазатинібу проти 66% у групі іматинібу) та через 5 років (83% у групі дазатинібу проти 79% у групі іматинібу). Медіана часу досягнення повної цитогенетичної відповіді у пацієнтів при лікуванні дазатинібом становила 3,1 місяця, іматинібом – 5,8 місяця. Зафіксовано також значно вищий показник великої молекулярної відповіді через 1 рік (46 проти 28%) і 5 років лікування (76 проти 64%).
У разі застосування дазатинібу у перші 3 місяці лікування (BCR-ABL ≤10%) частіше досягається рання молекулярна відповідь, ніж при використанні іматинібу (84 проти 64%), що є важливим прогностичним предиктором для отримання адекватної відповіді. Також на тлі терапії дазатинібом відзначено нижчий показник прогресування у фазі акселерації та бластного кризу, ніж при лікуванні іматинібом (3 проти 5,8%).
У рамках цього дослідження була ретельно вивчена безпека дазатинібу порівняно з іматинібом. Основний висновок: протягом 5 років дослідження не спостерігалося ніяких непередбачуваних побічних ефектів (ПЕ) в обох групах. Негематологічні ПЕ (за винятком плеврального випоту), пов’язані з лікуванням, менш часто фіксувалися в групі дазатинібу, ніж іматинібу, або були зіставними.
Плевральний випіт, пов’язаний з лікуванням, частіше зустрічався в групі дазатинібу (28%), ніж іматинібу (0,8%). У групі дазатинібу у 66 (26%) пацієнтів було зафіксовано плевральний випіт 1 або 2 ступеня, у 7 (3%) – 3-4 ступеня і жодного випадку 5 ступеня. Плевральний випіт розвинувся на 1-му році лікування приблизно у 8% пацієнтів підвищеного ризику з групи дазатинібу, і частота його виникнення не змінювалася в наступні роки. Лікувальна тактика при плевральному випоті, пов’язаному з терапією, включала переривання лікування (62%), та/або зниження дози (41%), діуретики (47%), кортикостероїди (32%) або терапевтичний торакоцентез (12%).
Лише 15 (6%) пацієнтам відмінили прийом дазатинібу. Однак поява плеврального випоту не погіршувала відповідь на лікування: 71 (96%) пацієнт досягнув повної цитогенетичної відповіді, 61 (82%) особа досягнула великої молекулярної відповіді, а 37 (50%) – молекулярної відповіді до рівня МВ 4,5.
Легенева артеріальна гіпертензія є нечастим (<1%), але тяжким та іноді незворотним ускладненням прийому дазатинібу; згідно з клінічним дослідженням легенева гіпертензія зафіксована у 14 (5%) пацієнтів.
? Які існують рекомендації щодо вибору ІТК для терапії 2-ї лінії?
2-га лінія терапії ІТК має призначатися своєчасно згідно з рекомендаціями NCCN версії 3.2020 з урахуванням усіх клініко-гематологічних та молекулярних характеристик відповіді на попередню терапію ІТК. У разі неефективності попереднього лікування необхідно провести дослідження мутації гена BCR-ABL для визначення того типу мутації, яка має специфічну чутливість до того чи іншого ІТК.
Відповідно до рекомендацій NCCN 3.2020, дазатиніб є пріоритетною терапією ХМЛ в хронічній фазі та продемонстрував зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів груп середнього або високого ризику за системою Hasford в дослідженні DASISION.
При призначенні ІТК другого покоління необхідно враховувати всі коморбідні захворювання, оскільки ці препарати можуть посилювати певні прояви цих хвороб. Так, бозутиніб і дазатиніб, на відміну від нілотинібу, рекомендовані до застосування за наявності ризику кардіоваскулярних ускладнень, при артеріальній гіпертензії, цукровому діабеті та атеросклерозі. Якщо у пацієнта є захворювання печінки чи підшлункової залози в анамнезі, слід віддавати перевагу дазатинібу. Захворювання легень або артеріальна легенева гіпертензія в анамнезі є показаннями до призначення бозутинібу або нілотинібу. Дазатиніб чи нілотиніб можуть бути призначені пацієнту з патологією шлунково-кишкового тракту (виразка шлунка, діарея, хронічні запальні захворювання кишечнику тощо; табл. 2).
? Чим пояснюють неефективність ІТК і подальше прогресування ХМЛ?
– Сьогодні провідні фахівці усього світу проводять дослідження з вивчення механізмів первинної та вторинної резистентності до ІТК. Наразі вони до кінця не з’ясовані. Однією із значущих причин розвитку стійкості до терапії вважається мутація гена BCR-ABL.
Мутації домену гена кінази BCR-ABL1 виявлені у 50% пацієнтів з невдачею лікування і прогресуванням захворювання. Однак відомо, що наявність мутацій не завжди є ключовою причиною розвитку резистентності. Загалом описані численні мутації, які чутливі до різних ІТК. Найбільш відомі представлені в таблиці 3.
Таким чином, в основі ефективного лікування пацієнтів з ХМЛ інгібіторами тирозинкінази лежить сучасна діагностика, своєчасне призначення препаратів з подальшим моніторінгом перебігу хвороби. Сьогодні в Україні для лікування пацієнтів з ХМЛ є достатній арсенал ІТК. Пацієнти мають вільний доступ до лікування в рамках державного забезпечення – як до препаратів 1-ї лінії, так і 2-ї лінії. Друга лінія терапії ІТК має призначатися згідно з міжнародними рекомендаціями, зважаючи на адекватну відповідь на попереднє лікування ІТК, та передбачає своєчасне переведення пацієнтів на будь-який препарат з урахуванням супутньої патології. Такий підхід дозволить підвищити ефективність лікування ІТК і покращити якість життя пацієнта з ХМЛ.
Підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (63) 2020 р.