8 травня, 2016
Клиническое применение ингибиторов ароматазы в лечении рака грудной железы: фокус на экземестан
Рак грудной железы (РГЖ) является наиболее распространенным типом рака и ведущей причиной онкологической смертности у женщин во всем мире (Jemal et al., 2011). Примерно в 80% случаев РГЖ является гормоночувствительными, так как содержат эстрогеновые (ER) и/или прогестероновые (PR) рецепторы. При таких опухолях эффективна гормонотерапия, подразумевающая блокирование ER или снижение эндогенной продукции эстрогенов. Двумя основными типами антиэстрогенной терапии РГЖ являются селективные модуляторы ER (тамоксифен) и современные ингибиторы ароматазы – ИА (экземестан, летрозол, анастрозол). Экземестан – единственный стероидный ИА III поколения. Настоящий обзор посвящен применению экземестана при РГЖ.
Фармакология
Ароматаза – фермент семейства цитохрома P450 (CYP), превращающий андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол. ИА подавляют ароматазу различными путями. Стероидные ИА, такие как экземестан, являются аналогами андростендиона – природного субстрата этого фермента и, ковалентно связываясь с биндинговым сайтом ароматазы, вызывают ее необратимую инактивацию. Нестероидные ИА, такие как летрозол и анастрозол, подавляют ароматазу обратимо путем связывания с гемовой группой фермента, что препятствует прикреплению андрогенов к каталитическому сайту. В клинических исследованиях было установлено, что минимальная эффективная доза экземестана, вызывающая максимальную супрессию эстрогенов, составляет 25 мг/сут (Evans et al., 1992; Johannessen et al., 1997; Paridaens et al., 1998). Среднее максимальное подавление ароматазы под действием экземестана составляет 97,9% (Geisler et al., 1998).
В непрямом сравнительном исследовании Lonning и Geisler (2010) было продемонстрировано, что экземестан, назначаемый в дозе 25 мг/сут, обеспечивает такое же эффективное ингибирование ароматазы, как и анастрозол в дозе 1 мг/сут.
Следует отметить, что у постменопаузальных женщин заболеваемость РГЖ коррелирует с объемом жировой ткани в организме. Жировая ткань физиологически экспрессирует ароматазу, однако у женщин с ожирением эта экспрессия является патологически высокой, что ведет к локальной гиперпродукции эстрогенов и стимуляции опухолевого роста (Bulun et al., 2012). Таким образом, пациенткам с ожирением может потребоваться назначение более высоких доз ИА для достижения необходимой эффективности (Dixon et al., 2008; Goodwin, Pritchard, 2010; Diorio et al., 2012).
В исследовании Campos и соавт. (2009) 130 постменопаузальных женщин с РГЖ поздних стадий рандомизировали для получения анастрозола или экземестана длительностью не менее 8 нед. В другой похожей работе 103 пациентки с распространенным РГЖ принимали анастрозол или экземестан до прогрессирования заболевания (Llombart-Cussac et al., 2012). В обоих исследованиях была продемонстрирована одинаковая клиническая эффективность экземестана и анастрозола. Riemsma и соавт. (2010) провели непрямое сравнение различных ИА при метастатическом РГЖ и установили, что объективная частота ответа на летрозол и экземестан выше, чем на анастрозол.
Клиническое применение
Метастатический РГЖ. На момент установления диагноза метастазы присутствуют у 6% пациенток с РГЖ. У остальных больных, у которых диагностируют предположительно локализованный первичный РГЖ, вероятность развития метастазов составляет 20-50%, причем последние могут выявляться и через 20 лет после лечения (Lu et al., 2009).
Гормонотерапия метастатического РГЖ, положительного по ER/PR, в отношении эффективности не уступает, а в ряде случаев и превосходит химиотерапию (Gluk, 2009). Кроме того, по сравнению с цитотоксической терапией гормональное лечение переносится лучше. Современные ИА, включая экземестан, обладают клиническими преимуществами над более старыми препаратами, такими как тамоксифен и ИА I-II поколений (Smith, Dowsett, 2003; Coombes et al., 2004; Lonning, 2004; Howell et al., 2005; Jakesz et al., 2005; Thurlimann et al., 2005).
Эффективность экземестана в 1-й линии терапии метастатического РГЖ была продемонстрирована в исследовании III фазы EORTC (Paridaens et al., 2008). Целью этого рандомизированного открытого исследования III фазы было оценить эффективность и переносимость экземестана по сравнению с таковыми тамоксифена у постменопаузальных женщин (n=371) с гормонозависимым метастатическим РГЖ. Общая частота ответа была выше в группе экземестана; по общей выживаемости (ОВ) группы не различались. Необходимо отметить, что в отдельных исследованиях трех современных ИА статистически значимые различия в ОВ по сравнению с тамоксифеном отсутствовали. Однако метаанализ этих исследований показал, что при использовании в 1-й линии терапии ER/PR-положительного РГЖ достоверно лучшие показатели ОВ обеспечиваются при назначении ИА. Таким образом, по сравнению с тамоксифеном современные ИА, такие как экземестан, считаются более эффективными препаратами 1-й линии терапии.
Ингибиторы ароматазы III поколения также более эффективны, чем синтетический прогестаген мегестрола ацетат. Последний ранее применялся в качестве стандартной 2-й линии гормонотерапии у пациенток с РГЖ, резистентным к тамоксифену. Однако согласно результатам исследования III фазы было установлено, что применение экземестана во 2-й линии терапии после неэффективного лечения тамоксифеном обеспечивает значительно более высокую частоту объективного ответа по сравнению с мегестрола ацетатом (Kaufmann et al., 2000; Walker et al., 2013).
В исследовании EFECT у пациенток с РГЖ, рефрактерным к нестероидным ИА, выживаемость без прогрессирования и профили безопасности в группах экземестана и полного антагониста ER фулвестранта не различались (Chia et al., 2008).
В ряде исследований была продемонстрирована эффективность экземестана у больных РГЖ с резистентностью к стероидным ИА (табл.). В среднем у 25-30% пациенток, которых переводили на терапию экземестаном, отмечали объективный ответ или стабилизацию заболевания на протяжении 6 мес и более.
В целом можно заключить, что экземестан является эффективным и обладающим хорошим профилем переносимости препаратом для назначения в 1-й линии терапии метастатического ER/PR-положительного РГЖ у постменопаузальных женщин.
Адъювантная терапия. Целью исследования IES было выяснить, улучшаются ли результаты лечения при переходе на прием экземестана после 2-3 лет терапии тамоксифеном по сравнению с продолжением приема тамоксифена до завершения 5-летнего периода адъювантной терапии ER/PR-положительного РГЖ ранних стадий (Coombes et al., 2004). В результате было продемонстрировано, что перевод на терапию экземестаном статистически значимо повышает безрецидивную выживаемость.
В исследовании TEAM оценивали отдаленные эффекты монотерапии экземестаном длительностью 5 лет и перевода на прием экземестана с тамоксифена до достижения общей продолжительности лечения также 5 лет (van de Velde et al., 2011). Результаты показали отсутствие достоверной разницы в безрецидивной и общей выживаемости между группами.
В исследовании NSABP-B33 постменопаузальных женщин с РГЖ, завершивших 5-летнюю терапию тамоксифеном без рецидива заболевания, рандомизировали для получения экземестана или плацебо на протяжении 5 лет (Mamounas et al., 2008). После наблюдения в среднем 30 мес отмечалось статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости.
Результаты вышеуказанных клинических исследований с экземестаном, а также данные, полученные при изучении других современных ИА, свидетельствуют о том, что назначение ИА (сразу в качестве монотерапии или после 2-3 лет приема тамоксифена) следует рассматривать как стандартную адъювантную терапию для постменопаузальных пациенток с РГЖ, достоверно превосходящую по эффективности монотерапию тамоксифеном.
Выводы
Экземестан – единственный стероидный ингибитор ароматазы III поколения. Препарат имеет хороший профиль переносимости и применяется в качестве стандартной терапии 2-й линии у постменопаузальных пациенток с РГЖ. Кроме того, подтверждена эффективность экземестана при использовании в 1-й линии терапии метастатического РГЖ. Экземестан также применяется в адъювантной терапии РГЖ, при этом возможны различные варианты лечения: монотерапия длительностью 5 лет, перевод с терапии тамоксифеном на экземестан или продленный прием экземестана после завершения 5-летней адъювантной терапии. В отношении противоопухолевой эффективности при РГЖ поздних стадий экземестан не проявляет перекрестной резистентности с нестероидными ИА, такими как летрозол и анастрозол, благодаря чему предоставляет дополнительное терапевтическое окно возможностей при любой последовательности назначений. Важно, что в отличие от тамоксифена экземестан не повышает риск таких осложнений, как нежелательные изменения эндометрия и тромбоэмболии. В целом экземестан может рассматриваться как ценное дополнение к современному арсеналу лечения на всех стадиях РГЖ.
Сокращенный перевод с англ. Алексея Терещенко
Van Asten K., Neven P., Lintermans A., Wildiers H., Paridaens R. Aromatase inhibitors in the breast cancer clinic: focus on exemestane. Endocr Relat Cancer. 2014 Jan 16; 21 (1): R31-49.