28 травня, 2020
Комбінована антигіпертензивна терапія: підходи до вибору
В Україні зареєстровано понад 12 млн хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) і щороку їх кількість зростає (навіть серед дітей). До 2025 року у світі прогнозується збільшення цього показника до 1,5 млрд, а до групи ризику належатиме 90% населення розвинених країн.
Незважаючи на наявність в арсеналі медиків високоактивних препаратів, провідні кардіологи оцінюють ефективність лікування як недостатню, оскільки тільки ⅓ пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, досягає адекватного контролю артеріального тиску (АТ). Результати епідеміологічних досліджень в Україні свідчать про те, що антигіпертензивну терапію отримують лише 40% пацієнтів із числа осіб з АГ.
На сьогодні загальновизнано, що лікування АГ має бути безперервним і пожиттєвим, унаслідок чого з’являється проблема комплаєнсу. Доведено, що низька прихильність до медикаментозного лікування АГ спричиняє погіршення її перебігу, значні коливання показників АТ, збільшує ймовірність тяжких судинних ускладнень і потребує значних витрат на лікування. Найчастішими варіантами низького комплаєнсу є застосування недостатніх доз препаратів і кількаденні пропуски їх уживання. Навіть у клінічних дослідженнях із ретельним відбором пацієнтів і контролем лікування рівень прихильності коливався від 45 до 75%. Названо й медичні причини неефективності лікування АГ, до яких належать нерозуміння необхідності досягнення цільових рівнів АТ, недоцільна послідовність етапів лікування, відсутність контролю за результатами, неадекватно низькі дози, нераціональний вибір засобу, застосування монотерапії [1]. З боку пацієнта недостатню ефективність антигіпертензивної терапії зумовлюють соціально-психологічні проблеми й індивідуальні причини, як-от брак внутрішньої мотивації до співпраці з лікарем, неуважне ставлення до медичних рекомендацій, невміння активно працювати над своїм здоров’ям, часткове розуміння суті хвороби, користі та ризиків лікування, методик застосування препаратів при складній схемі лікування.
Перспективним напрямом підвищення прихильності до терапії АГ, а також її ефективності вважають застосування фіксованих комбінацій, що підтверджено даними доказової медицини, саме тому наша мета – аналіз комбінованого лікування АГ.
Відомо, що підвищення АТ завжди є патогенетично багатофакторним складним каскадним процесом, що унеможливлює ефективне тривале зменшення АТ через вплив на єдиний механізм, оскільки медикаментозна терапія, скерована лише на одну ланку патогенезу АГ, зазвичай викликає компенсаційні контррегуляційні впливи, котрі зменшують або повністю нівелюють ефект лікарського засобу, зумовлюють синдроми толерантності (резистентності, вислизання) та відміни (рикошету, віддачі) [2]. Практично всі антигіпертензивні препарати 1-го ряду викликають системну протидію організму (табл. 1), тому єдиним можливим шляхом подолання чи хоча би зменшення ефектів його протидії та досягнення ефективності є одночасне застосування препаратів із різними механізмами дії.
Понад 10 років тому метааналіз 42 досліджень довів, що поєднане застосування двох антигіпертензивних засобів сприяє вираженішому зниженню АТ, ніж просто подвоєння дози одного з них [3]. Тепер уже ніхто не має сумнівів, що хворим на АГ 2-3 ступенів комбіновану терапію слід призначати саме на початку лікування, що зазначається в сучасних рекомендаціях, протоколах, настановах із ведення пацієнтів. Однак, незважаючи на активну роботу лікарських товариств, постійне післядипломне професійне навчання у вигляді конференцій і курсів, реальна практика медикаментозної терапії АГ не завжди відповідає сучасним концепціям, а можливості фіксованих антигіпертензивних комбінацій використовуються не повною мірою.
До переваг фіксованих комбінацій двох антигіпертензивних засобів можна віднести спрощену схему застосування, легше титрування дози, взаємне підсилення антигіпертензивного ефекту, використання менших добових доз, нижчу частоту сторонніх ефектів унаслідок невеликих доз і перекриття небажаних ефектів, зменшення сумарної вартості лікування, рідше використання нераціональних комбінацій препаратів. Для лікування АГ запропоновані різні комбінації антигіпертензивних препаратів 1-го ряду – інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА), блокаторів кальцієвих каналів (БКК), діуретиків, β-блокаторів (ББ).
Комбінації ІАПФ із діуретиком
Комбінації ІАПФ із діуретиком вважаються найдоцільнішими та патогенетично обґрунтованими й мають потужну доказову базу. Механізми їхньої дії не обмежуються зниженням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і зменшенням утворення ангіотензину II й альдостерону, а призводять до численних нейрогуморальних, гемодинамічних, кардіо-, вазо-, нефропротекторних і метаболічних ефектів (табл. 2).
Найчастіше ІАПФ комбінують із сечогінними засобами – тіазидним діуретиком гідрохлоротіазидом або тіазидоподібним діуретиком індапамідом (табл. 3).
Переваги фіксованої комбінації ІАПФ із діуретиком [4]:
- вираженіший антигіпертензивний ефект унаслідок взаємного підсилення;
- діуретики знижують уміст натрію в організмі й об’єм внутрішньосудинної рідини, підвищують активність реніну й інших компонентів РААС, що зменшується під впливом ІАПФ;
- зменшення ймовірності гіперкаліємії, притаманної ІАПФ, і несприятливих метаболічних ефектів, які виникають при застосуванні тіазидів (гіпокаліємія, дисліпідемія, гіперглікемія);
- запобігання ефекту вислизання, притаманного тривалій монотерапії кожним із компонентів комбінації;
- спрощення режиму прийому та підвищення прихильності пацієнта до тривалого лікування.
Після появи каптоприлу надійшли повідомлення про побічні реакції у вигляді шкірного висипу та втрати смаку, зумовлених наявністю сульфгідрильної (SH) групи в його складі, тому подальші дослідження науковців були спрямовані на розробку ІАПФ із високою активністю без SH-групи, внаслідок чого був синтезований еналаприл, який відрізняється від каптоприлу більшою активністю та тривалістю дії. Він є проліком, активний метаболіт еналаприлат утворюється в печінці за присутності цитохрому P450 3A4. Потім прицільним пошуком шляхом додавання лізину до молекули отримано потужний лізиноприл, упроваджений у клінічну практику наприкінці 80-х років минулого сторіччя, коли розпочався активний синтез нових ІАПФ – раміприл, периндоприл, моексиприл, фозиноприл, квінаприл.
Із сечогінних засобів у фіксованих комбінаціях використовуються гідрохлоротіазид та індапамід. Гідрохлоротіазид – діуретик тіазидового ряду з діуретичною та салуретичною діями; блокує реабсорбцію іонів натрію, хлору та води в дистальних канальцях нефрону; збільшує виведення іонів калію, магнію, бікарбонату; зменшує виведення кальцію із сечею в результаті безпосередньої дії на дистальні канальці, що може запобігати утворенню кальцієвих ниркових конкрементів; сприяє зниженню підвищеного АТ, призводить до зменшення поліурії у хворих із нецукровим діабетом через іще не з’ясовані механізми; антигіпертензивна дія зумовлена зменшенням внутрішньосудинного об’єму крові та периферичного опору судин, оскільки тіазиди пригнічують реактивність посмугованих м’язів на норадреналін.
На відміну від тіазидів індапамід містить лише одну сульфамідну групу та не має тіазидного кільця, за будовою схожий на хлорталідон. Індапамід має помірний ефект, діє в кортикальному сегменті, розташованому в проксимальній частині дистального звивистого канальця нефрону, де він блокує реабсорбцію іонів натрію, хлору та води; збільшує виведення іонів калію, магнію, бікарбонату; зменшує виведення кальцію із сечею в результаті безпосередньої дії на дистальні канальці, внаслідок чого має судинорозширювальну дію, уповільнює гіпертрофію ЛШ; не впливає на обмін ліпідів і вуглеводів; зменшує мікроальбумінурію.
Як ІАПФ, так і діуретик істотно не впливають на здатність керувати автомобілем та іншими точними механізмами, але через можливе виникнення гіпотензії та порушення електролітного складу плазми в перші дні лікування слід утриматися від такої діяльності для визначення індивідуальної реакції. Алкоголь потенціює антигіпертензивну дію тіазидів.
Найбільше перспектив із наведених фіксованих комбінацій ІАПФ із діуретиком мають комбінації периндоприлу з індапамідом, ефективність яких доведена в рандомізованих дослідженнях, а комбінація була ефективнішою за умови порушень вуглеводного метаболізму, уражень нирок і ще й зменшувала ризик переломів кісток. Зокрема, в дослідженні REASON (Рreterax in regression of arterial stiffness in a controlled double-blind) порівнювали вплив 1-річної терапії атенололом із комбінацією периндоприлу з індапамідом на показники АТ і жорсткості судинної стінки в хворих на АГ. Встановлено, що комбінована терапія забезпечила чіткіше зниження систолічного та пульсового АТ, причому ця різниця на сонній артерії була вираженішою, ніж на плечовій; хоча обидві схеми лікування однаково призупиняли швидкість поширення пульсової хвилі, лише за умови комбінованої терапії спостерігалася істотна модуляція її відбивання [5]. У хворих на есенціальну АГ 14-тижневе застосування фіксованої комбінації периндоприлу з індапамідом ефективно знижувало рівень АТ і покращувало вазодилатацію (ендотелій-залежну, ендотелій-незалежну, асоційовану із симпатичною активацією) [6]. Результати дослідження PICXEL (Perindopril/indapamide in a double-blind controlled study versus еnalapril in left ventricular hypertrophy) свідчать про те, що ця комбінація зумовила зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ – відомого чиннику ризику серцево-судинних ускладнень: у групі комбінованої терапії індексована маса міокарда ЛШ зменшилася (на 14,4 проти 4,8 г/м2 у групі еналаприлу; р<0,0001) [7].
З обережністю варто призначати тіазидні діуретики хворим на подагру та цукровий діабет (ЦД), за потреби тривалого лікування їх слід поєднувати з калійзберігальними засобами, а також періодично контролювати концентрацію калію в крові, особливо в осіб, які приймають серцеві глікозиди. На відміну від інших тіазидних діуретиків індолова похідна хлоросульфонаміду індапамід є метаболічно нейтральною, тому комбінація ІАПФ з індапамідом є особливо корисною для хворих на ЦД і предіабет.
У дослідженні ADVANCE (Action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron-MR controlled evaluation) вивчали вплив комбінації периндоприлу з індапамідом на серцево-судинні події у хворих на ЦД 2 типу. Активна терапія знижувала рівень АТ на 5,6/2,2 мм рт. ст. порівняно з плацебо; за 4,3 року спостереження було відзначено зменшення ризиків загальної смертності на 14% (p=0,02), серцево-судинної смертності на 18% (p=0,03), мікро- та макросудинних ускладнень на 9% (р=0,04), коронарних подій на 14% (p=0,02), прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН) на 21% (р<0,0001); відзначено також хорошу толерантність комбінації [8]. Крім того, такий режим лікування запобігав 12 серцево-судинним подіям на 1000 пацієнтів із ХХН стадії ≥III або 6 подій без ХХН, тобто у хворих на ЦД 2 типу з ХХН стадії ≥III комбінація периндоприлу з індапамідом удвічі ефективніше знижувала ризик ускладнень, аніж у пацієнтів без ХХН [9]. Результати дослідження HYVET (Тhe hypertension in the very elderly trial) свідчать, що комбінація периндоприлу (2-4 мг) з індапамідом (SR 1,5 мг) не тільки ефективно знижувала АТ, але й зменшувала ризик переломів (0,58; 95% довірчий інтервал 0,33-1,00; p=0,0498) у хворих на АГ віком ≥80 років порівняно з плацебо [10].
Крім фіксованих комбінацій, фармацевтична промисловість випускає також набори з двох препаратів в одній упаковці – Ензикс дуо (еналаприл 0,01 г + індапамід 0,025 г) й Ензикс дуо форте (еналаприл 0,02 г + індапамід 0,025 г) («Хемофарм», Сербія).
Список літератури знаходиться в редакції.
Далі буде.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (476), квітень 2020 р.