29 травня, 2020
Комбінована терапія глаукоми: адекватна відповідь на складний виклик
Глаукома визнана однією з провідних причин незворотної втрати зору. Очікується, що зі старінням населення поширеність патології зростатиме; це, своєю чергою, може призвести до збільшення кількості випадків сліпоти. Основними причинами того, що глаукома досі залишається інвалідизувальним захворюванням, є несвоєчасна діагностика та неадекватне лікування. Зокрема, клінічна інертність лікарів і запізніла інтенсифікація терапії зумовлюють незворотні зміни зорового нерва за той час,
поки внутрішньоочний тиск (ВОТ) залишається неконтрольованим.
Чи достатньо монотерапії при глаукомі?
Нагадаємо, що сьогодні єдиним модифікованим фактором ризику при глаукомі є підвищення ВОТ, який можна коригувати медикаментозним або хірургічним шляхом із метою запобігання подальшому пошкодженню зорового нерва. Кілька масштабних рандомізованих клінічних досліджень підтвердили, що адекватний контроль ВОТ може знизити ризик прогресування глаукоми (Gordon M.O. et al., 2002; Heijl A. et al., 2002; Leske M.C. et al., 2003; Chauhan B.C. et al., 2008).
За відсутності протипоказань стартовим методом зниження ВОТ є медикаментозна місцева терапія у вигляді очних крапель. У клінічну практику впроваджено кілька ефективних класів препаратів для лікування глаукоми: аналоги простагландинів, β-адреноблокатори, α-адреноміметики й інгібітори карбоангідрази.
На жаль, у багатьох пацієнтів, одразу чи з часом, одного препарату виявляється недостатньо для контролю ВОТ. Поступове зниження ефективності протиглаукомної терапії пов’язують як із прогресуванням самого захворювання, так і з розвитком тахіфілаксії. Зокрема, досить часто розвивається звикання до β-блокаторів і виникає потреба в комбінованому лікуванні. У дослідженні OHTS через 5 років спостереження майже 50% пацієнтів потребували двох і більше препаратів для досягнення цільового рівня ВОТ (Kass M.A. et al., 2002). У дослідженні CIGTS цей показник через 2 роки був іще більшим – понад 75% (Lichter P.R. et al., 2001).
! Що стосується цільового ВОТ, то сучасні рекомендації не надають універсального показника для всіх хворих. Цільовий рівень визначається індивідуально та залежить від стадії захворювання, ступеня ушкодження зорового нерва, швидкості прогресування, початкового показника ВОТ, віку й очікуваної тривалості життя, наявності інших факторів ризику тощо.
Так, у разі ранньої глаукоми може бути достатнім досягнення ВОТ <21 мм рт. ст. зі зниженням щонайменше на 20%. У разі помірної глаукоми може знадобитися досягнення ВОТ <18 мм рт. ст. зі зниженням щонайменше на 30%. Іще нижчий цільовий рівень може бути рекомендований за умови задавнених випадків захворювання.
Згідно з рекомендаціями Європейського товариства глаукоми (EGS), пацієнтам, які реагують на початкову монотерапію, але не досягають цільового рівня ВОТ, слід додати ще один препарат. При цьому лікар має два варіанти: призначити ще один окремий лікарський засіб або перевести пацієнта на фіксовану комбінацію.
Фіксовані комбінації: переваги й обмеження
Найперше слід зазначити, що за гіпотензивною ефективністю фіксовані комбінації не відрізняються від застосування двох відповідних ліків в окремих флаконах. Проведено чимало досліджень із вивчення окремих комбінацій, тому наведемо лише дані систематичного огляду J.A. Cox і співавт. (2008). До аналізу вони включили сім високоякісних рандомізованих контрольованих досліджень (2083 уражені ока) та показали, що загалом фіксовані комбінації не поступаються в ефективності й безпеці вільним комбінаціям, а щодо деяких кінцевих точок (рівні ВОТ через 2 та 8 год після інстиляції) є навіть достовірно кращими.
! Більшість досліджень із вивчення ефективності протиглаукомних препаратів є коротко- чи середньотривалими, тоді як лікування глаукоми здебільшого має бути довічним. Водночас добре відомо, що на довгострокову ефективність терапії хронічних захворювань значно впливає прихильність до лікування.
Численні дослідження показали, що основним фактором, який знижує прихильність до лікування глаукоми, є кількість призначених ліків та/або кратність їх застосування. Так, F. Djafari та співавт. (2009) встановили чітку зворотну кореляцію між кількістю протиглаукомних препаратів і прихильністю до терапії (p=0,041). У схожому дослідженні S.C. Patel і співавт. (1995) пацієнти з глаукомою, котрі мали застосовувати очні краплі більш ніж 2 рази на день, значно частіше порушували режим лікування порівняно з тими, кому були призначені препарати з прийомом 1-2 рази на день. Масштабне ретроспективне дослідження A.L. Robin і співавт. (2005), в якому взяли участь 5 тис. хворих на глаукому, показало, що при додаванні другого препарату інтервал між зверненнями в аптеку за ліками істотно збільшився – в середньому на 6,7 дня. У 22,9% пацієнтів він зріс більш ніж на 2 тиж. Це означає, що пацієнти частіше пропускали прийом препарату.
Використання двох різних очних крапель ставить під загрозу не тільки комплаєнс, а й безпосередньо гіпотензивний ефект. Ідеться про так званий ефект вимивання, коли передчасна інстиляція другого препарату буквально вимиває з ока перший. Ось чому рекомендують витримувати певний часовий інтервал (зазвичай 5 хв) між закапуванням різних очних крапель. Однак це ускладнює процес лікування й чинить негативний вплив на прихильність.
! Важливим фактором, який впливає на прихильність до лікування, є також його вартість. Зазвичай два окремі препарати коштують більше, ніж фіксовані комбінації.
Нарешті, окремої уваги потребує питання безпеки консервантів у очних краплях. Ці речовини, найвідомішою з яких є бензалконію хлорид, негативно впливають на стан кон’юнктиви, спричиняють хворобу сухого ока й інші захворювання поверхні ока (кон’юнктивіт, блефарит тощо) та серйозно погіршують їх перебіг. Із цією проблемою стикаються 45-60% пацієнтів із глаукомою, котрі отримують тривале топічне лікування (Oddone F. et al., 2020). Що менша загальна кількість щоденних інстиляцій, то менша кількість консервантів потрапляє в око. Це покращує переносимість лікування й, відповідно, прихильність до нього.
Отже, застосування фіксованих комбінацій порівняно з використанням окремих препаратів спрощує схему лікування, зменшує його вартість, запобігає ефекту вимивання, скорочує кількість консервантів і тим самим покращує переносимість. Усе це суттєво підвищує прихильність пацієнтів до терапії, що підтверджується результатами масштабного обсерваційного дослідження E.J. Higginbotham і співавт. (2009). Майже 38 тис. хворих на глаукому були розподілені на три групи відповідно до кількості флаконів очних крапель, які мали використовувати. Перша група отримувала фіксовану комбінацію, друга та третя – два чи три окремі протиглаукомні препарати відповідно. За хворими спостерігали протягом 12 міс. Частка пацієнтів, які не робили перерв у лікуванні, становила 35,3% у 1-й когорті, 27,2% – у 2-й когорті та 23,9% – у 3-й когорті (p<0,0001). Тобто прихильність до прийому фіксованої комбінації була найкращою.
Чи не єдиним недоліком фіксованих комбінацій є неможливість змінити дозу та частоту застосування лише одного з компонентів. На щастя, в клінічній практиці така потреба виникає не часто. Крім того, при застосуванні комбінованого лікарського засобу складніше з’ясувати «винуватця» в разі появи побічних ефектів, однак пробне переведення на монотерапію допомагає вирішити проблему. Загалом перелічені вище переваги суттєво переважують ці незначні недоліки.
Який комбінований препарат обрати?
Протягом багатьох років для лікування глаукоми найчастіше використовували β-блокатори. Також останнім часом першою лінією терапії вважають аналоги простагландинів. Таке визнання вони отримали завдяки оптимальному співвідношенню ефективності та переносимості, а також мінімальним коливанням ВОТ протягом доби. Тому саме з аналогів простагландинів зазвичай розпочинають лікування в режимі монотерапії й саме до них додають другий препарат за потреби комбінованого лікування.
! У метааналізі F. Li та співавт. (2017), який включив 72 рандомізовані контрольовані дослідження, було показано, що поєднання аналога простагландину й будь-якого іншого протиглаукомного препарату забезпечує найбільш виражене зниження ВОТ порівняно з іншими комбінаціями.
Який препарат оптимально додати до аналога простагландину? Ще один метааналіз показав, що в комбінації з аналогом простагландину всі інші групи протиглаукомних препаратів забезпечують зіставну ефективність стосовно зниження ВОТ, але частота небажаних явищ (біль в очах, відчуття печіння) була значно нижчою при використанні β-блокаторів порівняно з α-адреноміметиками й інгібіторами карбоангідрази (Tanna A.P. et al., 2015). Отже, оптимальною є комбінація аналога простагландину та β-блокатора. Ці препарати впливають на різні механізми підвищення ВОТ: аналоги простагландинів покращують відтік водянистої вологи з ока, а β-блокатори зменшують її продукцію.
На українському ринку представлений препарат на основі такої комбінації – Таптіком, який містить аналог простагландину тафлупрост 0,0015% і β-блокатор тимолол 0,5%. У нещодавно опублікованому масштабному багатоцентровому дослідженні VISIONARY фіксована комбінація тафлупрост/тимолол продемонструвала статистично та клінічно значуще зниження ВОТ у пацієнтів із відкритокутовою глаукомою й очною гіпертензією, в яких не було досягнуто контролю захворювання за допомогою монотерапії β-блокаторами або аналогами простагландинів та/або відзначалася незадовільна переносимість попереднього лікування. Зниження ВОТ до цільового рівня було зафіксовано вже через 4 тиж терапії, а надалі ефективність комбінації тафлупрост/тимолол зберігалася протягом усього 6-місячного періоду дослідження.
! На відміну від багатьох інших препаратів для лікування глаукоми, Таптіком не містить консервантів, що дає можливість максимально покращити переносимість лікування та комплаєнс. Рандомізовані контрольовані дослідження продемонстрували нижчу частоту гіперемії кон’юнктиви при застосуванні безконсервантної фіксованої комбінації препарату тафлупрост/тимолол порівняно з вільною комбінацією цих лікарських засобів (Pfeiffer N. et al., 2014; Hollo G. et al., 2014) і латанопростом (Konstas A.G. et al., 2018).
Утім, незважаючи на загалом добрий профіль безпеки, аналоги простагландинів підходять не всім пацієнтам. Зокрема, протипоказаннями до їх застосування є вагітність і наявність запальних захворювань очей. Також їх широке використання дещо обмежує ймовірність естетичних змін, які не загрожують здоров’ю хворих, але можуть бути неприйнятними для деяких із них. Ідеться не тільки про гіперемію, але й про такі явища, як зміна кольору райдужної оболонки, періокулярна пігментація шкіри, посилення росту пушкового волосся та вій.
Для пацієнтів, у яких лікування аналогом простагландину характеризувалося недостатньою ефективністю чи незадовільною переносимістю, можна обрати комбінацію інших протиглаукомних препаратів. У згаданих вище метааналізах було встановлено, що поєднання β-блокаторів з інгібіторами карбоангідрази чи α-адреноміметиками характеризується нижчим ризиком гіперемії, ніж комбінації на основі аналогів простагландинів (Li F. et al., 2017; Tanna A.P. et al., 2015).
Відомий препарат Косопт містить потужний інгібітор карбоангідрази дорзоламід і β-блокатор тимолол. Вони впливають на різні механізми синтезу внутрішньоочної рідини й тому мають синергічний ефект.
! Застосування Косопту забезпечує стійке зниження ВОТ на 33-45% від вихідного рівня (Boyle J.E. et al., 1998; Parmaksiz S. et al., 2006).
Цей препарат має суттєві переваги перед іншими комбінаціями. Зокрема, він поліпшує ретробульбарну гемодинаміку в пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою на відміну від комбінації бринзоламіду (інший інгібітор карбоангідрази) та тимололу (Martinez A. et al., 2009). А порівняно з комбінацією бримонідину (α-адреноміметик) і тимололу забезпечує кращу ефективність у контролі ВОТ протягом 24 год (Konstas A.G.P. et al., 2012). Нарешті, Косопт характеризується високою антиоксидантною ефективністю, що надає додаткові переваги в нейропротекції (Куришева Н.І. та співавт., 2012).
Отже, для контролю показників ВОТ більшість пацієнтів із глаукомою потребує застосування кількох гіпотензивних препаратів, однак у разі використання різних видів крапель виникає низка проблем: вимивання одного засобу іншим, збільшення навантаження консервантами, зниження прихильності до лікування. Ці проблеми вирішуються шляхом застосування фіксованих комбінацій, серед яких на особливу увагу заслуговують препарати Таптіком і Косопт.
Підготував В’ячеслав Килимчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (476), квітень 2020 р.