Препарат Адцетрис^® у контексті міждисциплінарного підходу ведення хворих із Т-клітинними лімфомами шкіри

Стаття у форматі PDF

Однією з важливих проблем сучасної онкології, дерматології та гематології є правильний вибір тактики ведення пацієнтів з Т-клітинними лімфомами (ТКЛ) шкіри. Скоординована робота онколога, дерматолога та патоморфолога у контексті міждисциплінарного підходу є дуже важливою для забезпечення максимальної ефективності лікування та тривалого періоду ремісії у цих хворих. Детально зазначену проблему було висвітлено у рамках інтерактивної онлайн-конференції «Київські дерматологічні дні», яка відбулася 22-23 квітня.

Цікаву доповідь з позиції міждисциплінарного підходу ведення пацієнтів з ТКЛ представили президент Українського товариства дерматоонкології, офіційний представник Всесвітньої організації дерматоскопії в Україні, співзасновник Medical Knowledge Hub, головний лікар Клініки персоналізованої медицини EuroDerm (м. Київ), лікар-дерматолог, онколог Богдан Вікторович Литвиненко, який детально висвітлив клінічний перебіг ТКЛ і зробив акцент на методиці правильного взяття зразка для біопсії, та лікар-дерматопатолог Медичної лабораторії CSD (м. Київ) Антоніна В’ячеславівна Калмикова, яка розповіла онлайн-слухачам про особливості патоморфологічної діагностики лімфом шкіри.

На початку доповіді Б. Литвиненко відзначив, що проблема діагностики та лікування ТКЛ шкіри є міждисциплінарною, і лише завдяки спільним зусиллям дерматологів, гематологів і патоморфологів можна максимально допомогти таким хворим. А. Калмикова нагадала сучасну класифікацію Всесвітньої організації охорони здоров’я та Європейської організації з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC, 2008), згідно з якою виділяють три основні типи лімфом: первинні Т-клітинні лімфоми шкіри (ПТКЛШ), В-клітинні лімфоми шкіри та гематологічні неоплазії із клітин-попередників. За клінічним перебігом ПТКЛШ умовно поділяють на індолентні (грибоподібний мікоз (ГМ) ​і первинні шкірні CD30+ лімфопроліферативні захворювання) та агресивні (синдром Сезарі – ​СС).

Крім того, Б. Литвиненко звернув увагу онлайн-слухачів на важливе значення ранньої діагностики ГМ, що дозволяє забезпечити високу 5-річну виживаність (близько 89-98%) при виявленні патології на ранніх стадіях. Початковими шкірними проявами захворювання насамперед є плями з можливим поступовим прогресуванням – ​формуванням бляшок і вузлів. Тому під час звернення таких пацієнтів лікар-дерматолог передусім має провести детальний клінічний огляд шкіри та лімфатичних вузлів, а також ідентифікувати можливу наявність органомегалії. Проте потрібно пам’ятати, що золотим стандартом діагностики ТКЛ шкіри є біопсія. У клінічній практиці зазвичай застосовують панч-біопсію шкіри, оскільки цей метод є простим і дає змогу отримати достатню кількість матеріалу для подальшої морфологічної оцінки. Перед вибором місця взяття матеріалу насамперед необхідно зібрати анамнез захворювання та уточнити у пацієнта дані щодо застосування ним топічних кортикостероїдів протягом останніх кількох тижнів. Адже у такому випадку морфолог не зможе отримати якісний матеріал для подальшого дослідження, що врешті може призвести до хибнонегативного результату. Для аналізу необхідно взяти зразок тканини розміром не менше 4-5 мм, що буде включати три шари шкіри: епідерміс, дерму та підшкірну жирову клітковину. При неможливості проведення панч-біопсії можна використовувати інцизійну біопсію, застосовуючи звичайний скальпель. Після взяття зразка матеріал направляють на гістологічне дослідження, а при виявленні ознак ТКЛ проводять подальше імунофенотипування.

На важливості вибору правильного місця взяття матеріалу для дослідження наголосила й А. Калмикова. Розмір зразка має бути достатнім для виконання первинного гістологічного дослідження, подальшої імуногістохімічної верифікації процесу та при потребі – ​додаткового молекулярного дослідження для виявлення клональності T-клітинних рецепторів у разі ТКЛ. Метод проточної цитометрії також є важливим діагностичним методом, який дозволяє розпізнати клітини Сезарі у периферичній крові при підозрі на СС. А. Калмикова також відзначила важливість ретельної клініко-морфологічної діагностики індолентних ТКЛ, коли існує феномен «запізнення» з морфологічної точки зору: клінічна картина у пацієнта нагадує ТКЛ, проте морфологічні зміни недостатні для встановлення діагнозу. У таких випадках з’являється необхідність проведення повторної біопсії у динаміці. Потенційні труднощі та помилки при веденні пацієнтів з ТКЛ також можуть виникати при диференційній діагностиці, адже існують реактивні стани, подібні до лімфом. До них належать Т-клітинні псевдолімфоми при висипі, спричиненому прийомом лікарських засобів чи укусами комах.

На завершення доповіді Б. Литвиненко ще раз підкреслив важливе значення діагностики та лікування ТКЛ та розповів про сучасні аспекти застосування таргетної терапії при прогресуючих стадіях CD30+ ТКЛ шкіри. Представником цієї групи лікарських засобів є брентуксимабу ведотин (препарат Адцетрис^® фармацевтичної компанії Takeda), який порівняно недавно з’явився на українському фармацевтичному ринку. Ефективність препарату Адцетрис^® підтверджена у міжнародному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні III фази ALCANZA. Б. Литвиненко також поділився власним клінічним досвідом застосування препарату Адцетрис^®.

Клінічний випадок

У пацієнтки 1985 р.н. відбулася великоклітинна трансформація у CD30+ ТКЛ (стадія вузла). Застосування фототерапії та інших методів системної терапії у хворої було неефективним. Після виділення CD30+ імунофенотипу була обрана сучасна стратегія лікування з використанням нового таргетного препарату Адцетрис^®, який призначали внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні. У результаті було отримано відносно швидкий і тривалий (покращення частоти об’єктивної відповіді, що триває ≥4 місяці) клінічний ефект без виражених побічних реакцій на терапію. Сьогодні пацієнтка перебуває в стадії ремісії (зі шкірних проявів залишився тільки невеликий вузол на спині). Проте хвора продовжує отримувати інфузії препарату Адцетрис^® (адже згідно з протоколом рекомендовано призначати до 16 інфузій з інтервалом 3 тижні) для досягнення повної відповіді та усунення шкірних проявів.

Завідувачка науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок також відзначила актуальність міждисциплінарного підходу за участю дерматолога, патоморфолога та гематолога у веденні пацієнтів з ТКЛ для забезпечення якнайшвидшого встановлення діагнозу та кращої прогнозованої виживаності. Професор більш детально зупинилася на лікуванні ПТКЛШ.

– У структурі Т-клітинних лімфом одним із найбільш поширених є ГМ, який діагностують у 2/3 пацієнтів на ранніх стадіях, що дає змогу вчасно розпочати терапію та запобігти прогресуванню захворювання. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (ESMO) та Національної онкологічної мережі США (NCCN), на ранніх стадіях захворювання (IA-IIA) перша лінія лікування полягає у призначенні топічних кортикостероїдів, вузькоспектрової фототерапії ультрафіолетовими (УФ) променями типу В, PUVA-терапії (псоларен у поєднанні з УФ опроміненням спектра A), локальної променевої терапії (при невеликій кількості елементів висипу) та тотального опромінення (при поширених ураженнях шкіри). На другому етапі терапії рекомендовано застосовувати ретиноїди, інтерферон-α, вориностат та метотрексат.

Перша лінія терапії при IIB-IVB стадіях включає використання вориностату, променевої терапії, системної хіміотерапії та алогенної трансплантації стовбурових клітин. За відсутності ефекту у пацієнтів необхідно призначити другу лінію терапії – ​таргетний препарат Адцетрис^®, інгібітори гістондеацетилаз (вориностат, ромідепсин), а також при необхідності проводити трансплантацію кісткового мозку.

Другими за поширеністю у структурі ПТКЛШ є первинні шкірні СD30+ лімфопроліферативні захворювання, до спектра яких належать первинна шкірна анапластична великоклітинна лімфома та лімфоматоїдний папульоз.

Проблема вибору терапії ПТКЛШ насамперед полягає у тому, що за результатами попередніх досліджень спроби підвищити ефективність терапії у цих пацієнтів шляхом застосування вориностату чи ромідепсину не мали успіху. Оскільки клініцисти не змогли отримати очікуваного ефекту від терапії, у 2012 р. було розпочато міжнародне відкрите рандомізоване багатоцентрове клінічне дослідження III фази ALCANZA, яке включило центри 13 країн та 131 пацієнта з рецидивуючим чи рефрактерним перебігом CD30+ ГМ та CD30+ первинною шкірною анапластичною лімфомою. Усім пацієнтам було проведено оцінку таких показників: частота об’єктивної відповіді тривалістю 4 міс та більше (ЧОВ4), повної відповіді (ПВ), виживаності без прогресування та ступінь тяжкості симптомів, який вимірювався за шкалою Skindex-29 (дерматологічного опитувальника, розробленого для вимірювання якості життя, пов’язаної зі станом здоров’я). Учасників дослідження ALCANZA розподілили на 2 групи: пацієнтам 1-ї групи внутрішньовенно вводили препарат Адцетрис^® у стандартній дозі 1,8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні (до 16 циклів), хворим 2-ї групи – ​метотрексат чи бексаротен (на вибір лікаря).

У результаті було встановлено, що лікування препаратом Адцетрис^® забезпечувало покращення ЧОВ4 на 43,8% порівняно з прийомом метотрексату чи бексаротену (56,3 проти 12,5%; p<0,0001). ПВ на терапію була досягнута у 15,8% учасників групи брентуксимабу ведотину та у 1,6% пацієнтів, які отримували метотрексат чи бексаротен (p=0,0046). У ході дослідження також було виявлено, що застосування препарату Адцетрис^® сприяло збільшенню виживаності без прогресування на 13,2 місяця порівняно з використанням лікарських засобів за вибором лікаря (16,7 проти 3,5 місяця; p<0,0001). Отже, пацієнти групи брентуксимабу ведотину не потребували лікування майже 1 рік.

Слід зазначити, що навіть у пацієнтів з експресією CD30+ <10% (у цьому дослідженні у 44% хворих на ГМ експресія складала <10%) застосування препарату Адцетрис^® було ефективним. Крім того, за результатами дерматологічного опитувальника Skindex‑29 пацієнти, які приймали брентуксимабу ведотин, відзначали покращення якості життя як в емоційному, так і у фізичному аспектах.

Серед побічних реакцій на введення брентуксимабу ведотину найчастіше спостерігалася периферична нейропатія, яка переважно проявлялася через 4 місяці лікування та була зворотною.

За результатами дослідження III фази ALCANZA препарат Адцетрис^® (фармацевтична компанія Takeda) у листопаді 2017 р. отримав схвалення Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) для лікування хворих з Т-клітинними лімфомами і був включений у настанови ESMO та NCCN.

Отже, для забезпечення належної медичної допомоги хворим з ТКЛ необхідний міждисциплінарний підхід. Із появою на українському фармацевтичному ринку таргетного препарату Адцетрис^® клініцисти мають змогу використовувати сучасні лікарські засоби, рекомендовані FDA, ESMO, NCCN, у терапії пацієнтів з ТКЛ.

Підготувала Ірина Неміш

UA/ADC/0620/0027

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (63) 2020 р.