20 червня, 2020

Медикаментозні ураження печінки: аспекти доказовості та реалії медичної практики

Автори:

3-4 квітня відбувся І міжнародний конгрес «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я людини». У зв’язку з протиепідемічними заходами Всеукраїнська асоціація безперервної медичної освіти лікарів та фармацевтів прийняла рішення провести захід у режимі онлайн-трансляції.

Заслужений діяч науки і техніки України, проректор із науково-педагогічної роботи та післядипломної освіти ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), доктор медичних наук, професор Ігор Миколайович Скрипник представив доповідь щодо проблеми медикаментозно-індукованих уражень печінки (МІУП) у клінічній практиці. Пропонуємо читачам огляд виступу професора І.М. Скрипника у форматі «запитання – відповідь».

? Наскільки поширені МІУП?

Печінка та гепатобіліарна система загалом є основною мішенню органотоксичності медикаментів. Хоча це питання надзвичайно актуальне, поширеність МІУП значно недооцінюється. Відповідно до даних популяційних досліджень, у Франції МІУП було зафіксовано в 0,139% учасників, в Італії – в 0,041%, в Іспанії – в 0,03%, у Швеції – в 0,023%, у США – в 0,1-1,5%.

? Які види МІУП розрізняють?

МІУП традиційно поділяють на гепатоцелюлярні (супроводжуються переважно підйомом рівня аланінамінотрансферази – АЛТ, АЛТ/ЛФ >5), холестатичні (характеризуються зростанням умісту лужної фосфатази (ЛФ), АЛТ/ЛФ <2 і підвищенням загального білірубіну) та змішані (з підвищенням концентрацій АЛТ і ЛФ, АЛТ/ЛФ 2-5). Етіологічними факторами гепатоцелюлярних МІУП можуть бути нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), омепразол, пароксетин, флуоксетин, парацетамол, аміодарон, баклофен, ізоніазид, кетоконазол, лізиноприл, лозартан, тетрациклін, статини тощо. Холестатичний тип ураження властивий амоксициліну/клавуланату, анаболічним стероїдам, хлорпромазину, клопідогрелю, пероральним контрацептивам, еритроміцину, ірбесартану, трициклічним антидепресантам. Своєю чергою, МІУП змішаного типу можуть бути зумовлені такими лікарськими засобами, як амітриптилін, азатіоприн, каптоприл, карбамазепін, еналаприл, нітрофурантоїн, фенобарбітал, верапаміл, триметоприм/сульфаметоксазол.

? Які препарати найчастіше призводять до розвитку МІУП?

За даними J. Drenth (2018), 35,5% усіх МІУП спричиняють НПЗП, 23,4% – антибіотики, 10,9% – імуносупресанти, по 7,6% – антитромбоцитарні препарати та медикаменти, що застосовуються в психіатрії. Біологічна терапія рідко зумовлює МІУП. J.M. Nunes і співавт. (2009) подають схожу статистику, вказуючи, крім того, що МІУП можуть провокувати навіть засоби рослинного походження (в 5,8% випадках). У дослідженні цих авторів (n=86) основними клінічними симптомами МІУП виступали жовтяниця (60,5%) і нудота (26,1%).

? Чи можуть бути небезпечними засоби, зареєстровані як харчові добавки?

Безумовно. При цьому 29-50% дієтичних добавок застосовуються без узгодження з лікарями, тобто без урахування клінічного стану пацієнта та його фонових хвороб. У межах 63-68% МІУП на тлі використання дієтичних добавок і засобів рослинного походження зумовлені мультиінгредієнтністю цих продуктів. Дослідження DILIN показало, що у 2004-2014 роках спостерігалося суттєве зростання кількості випадків печінкової недостатності внаслідок прийому анаболічних стероїдів і різного роду харчових добавок, хоча подібні засоби вживають переважно здорові люди.

? Чим пояснюється виникнення МІУП у певної частки людей?

Встановлено, що медикаментозна гепатотоксичність має генетичну основу. Так, C. Stephens і співавт. (2010) вивчали МІУП, спричинені амоксициліном/клавуланатом у популяції іспанців. Було виявлено, що певні алелі пов’язані з гепатоцелюлярним типом МІУП, натомість інші – з холестатичним і змішаним типами.

? Як пов’язані МІУП і вірусний гепатит С?

Ця інфекція індукує цитоліз і збільшує чутливість печінки до певних препаратів. Окрім того, ядерний протеїн вірусу гепатиту С знижує внутрішньоклітинний запас глутатіону – однієї з головних антиоксидантних і детоксикаційних сполук організму.

? Якою має бути лікарська тактика за підозри на МІУП?

Передусім слід з’ясувати анамнез прийому медикаментів за останні 180 днів, оцінити тип МІУП і виключити інші причини ураження печінки (автоімунний гепатит, вірусні гепатити, цитомегаловірусна інфекція та хвороби, спричинені вірусом Епштейна-Барр). Необхідно також визначити тяжкість ушкодження за рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, білірубіну, АЛТ, аспартатамінотрансферази (АСТ), ЛФ, γ-глутамілтранспептидази (ГГТ), показників коагулограми. За шкалою DILIN тяжкість МІУП класифікують як легку, помірну, помірно-тяжку, тяжку та фатальну. Ураження легкої тяжкості характеризуються підвищенням рівнів АЛТ, АСТ або ЛФ, умістом загального білірубіну <3 мг/дл і значенням міжнародного нормалізованого відношення (МНО) <1,5; потреба в госпіталізації відсутня. При помірних ураженнях загальний білірубін перевищує 3 мг/дл, а МНО становить >1,5. Помірно-тяжкому МІУП властиві дворазове перевищення нормальних значень білірубіну та потреба в госпіталізації. За умови тяжкого МІУП печінкові ферменти щонайменше вп’ятеро перевищують норму, загальний білірубін – більш ніж удвічі; спостерігаються такі симптоми, як асцит, кровотеча з варикозно розширених вен, недостатність інших органів і систем. До фатальних ушкоджень належать МІУП, які завершуються смертю від печінкової недостатності чи трансплантацією печінки.

? Які обстеження включає базовий діагностичний алгоритм у таких випадках?

Потрібно провести загальноклінічний і біохімічний аналізи крові, коагулографію, серологічні тести, визначення вірусних маркерів, ультразвукове дослідження печінки. Для ідентифікації потенційних причин гепатотоксичності можна скористатися збіркою матеріалів LiverTox на сайті PubMed. Інтернет-сторінка LiverTox – відкритий ресурс, який містить сучасну об’єктивну комплексну інформацію про МІУП, зумовлені лікарськими препаратами, рослинними та дієтичними добавками.

? Чи розроблено рекомендації з питань ведення МІУП?

Відповідні рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки оприлюднено 2019 року. У цьому документі, серед іншого, зазначається, що жіноча стать є фактором ризику ураження печінки, пов’язаного з певними препаратами, та печінкової недостатності. Хронічні гепатити В та С також можуть виступати чинниками ризику виникнення МІУП. Окрім того, рекомендації підтверджують, що трав’яні та дієтичні біологічно активні добавки здатні бути причинними факторами ушкодження печінки. Щодо імунотерапії раку, то імунні інгібітори контрольної точки можуть індукувати пов’язану з імунітетом гепатотоксичність у значної частки пацієнтів, причому інгібітори CTLA‑4 (іпилімумаб) більш гепатотоксичні, ніж агенти PD-L1 (ніволомумаб).

? Чи дають наявні рекомендації та консенсуси поради стосовно лікування МІУП?

Згідно з клінічними рекомендаціями Китайського гепатологічного товариства (2017), при холестатичному типі МІУП існують докази ефективності S-аденозилметіоніну й урсодезоксихолевої кислоти. У пацієнтів із гострою печінковою недостатністю, енцефалопатією, тяжкими порушеннями коагуляції та декомпенсованим цирозом може розглядатися трансплантація печінки.

? У чому полягає механізм дії S-аденозилметіоніну?

У ході розвитку МІУП реактивні метаболіти та вільні радикали спричиняють перекисне окиснення ліпідів, яке, своєю чергою, призводить до загибелі гепатоцитів і зростання рівнів АЛТ й АСТ. Адеметіонін виступає ендогенним донором метильної групи в реакціях трансметилювання, опосередковано сприяючи синтезу фосфоліпідів клітинної мембрани. Крім того, адеметіонін є джерелом цистеїну, необхідного для синтезу глутатіону.

? Якою є доказова база S-аденозилметіоніну при медикаментозній гепатотоксичності?

Аденозилметіонін є відмінно вивченим медикаментом. У дослідженні S. Nei та співавт. (2002) узяли участь 72 пацієнти з псоріазом. Половині учасників призначався циклоспорин, іншій половині – циклоспорин у сполученні з адеметіоніном (400 мг/добу); тривалість курсу лікування становила 3 міс. У групі з додаванням адеметіоніну показники АЛТ й АСТ утримувалися в нормі, натомість у 41,7% учасників групи циклоспорину без профілактичної гепатопротекції було зафіксовано підвищення рівня печінкових ферментів.

Ще одне переконливе дослідження було проведено D. Santini та співавт. (2003), у ньому взяли участь 50 онкохворих осіб з уперше виявленою гепатотоксичністю поліхіміотерапії. Критеріями включення в дослідження служили підвищення концентрацій АЛТ, АСТ і лактатдегідрогенази у 2,5-4 рази. Пацієнтам було призначено адеметіонін (400 мг 2 р/добу), і вже через 2 тиж лікування було зафіксовано зниження рівня печінкових ферментів. Частота відповіді на аденозилметіонін становила 70-75% і не залежала від наявності метастазів у печінці.

B. Vincenzi та співавт. (2011) довели гепатопротекторну ефективність аденозилметіоніну в пацієнтів із колоректальним раком, які підлягали хіміотерапії (схема FOLFOX). Так, включення засобу до схеми комплексного лікування зменшувало потребу у відтермінуванні наступного курсу хіміотерапії (до 4% проти 11%; р<0,0001) та в зменшенні дози хіміотерапевтичних препаратів (у 3% проти 18%; р=0,031). Це надзвичайно важливо, оскільки зменшення дози знижує ймовірність досягнення ремісії. Додавання аденозилметіоніну до лікування забезпечило проходження всіх необхідних курсів FOLFOX у 100% пацієнтів, які отримували цей препарат.

? Можете навести приклад застосування препарату Гептрал^® із власної практики?

Наш авторський колектив досліджував роль препарату Гептрал^® у профілактиці МІУП у пацієнтів із гострою лейкемією в динаміці поліхіміотерапії. Встановлено, що захисний ефект лікарського засобу Гептрал^® ґрунтується на поліпшенні пластичності мембран гепатоцитів й активації антиоксидантних систем. Із метою гепатопротекції при хіміотерапії (внутрішньопечінковий холестаз (ВПХ) у дорослих) Гептрал^® може бути рекомендований за наявності показань у режимі степ-терапії: 500-1000 мг/добу внутрішньовенно краплинно чи внутрішньом’язово до 14 днів, далі – 1000-1500 мг/добу ≥2 міс. Це дослідження було представлено на конгресі Європейської асоціації з вивчення печінки у 2017 році.

Ще одне авторське дослідження показало, що Гептрал^® ефективно запобігає розвитку ураження печінки в пацієнтів із гострою лейкемією та надлишковою вагою. Відомо, що ожиріння та наявність неалкогольного стеатогепатиту з ВПХ значно підвищують частоту й вираженість гепатотоксичних реакцій при хіміотерапії. Призначення препарату Гептрал® покращувало показники функціонального стану печінки та запобігало розвитку МІУП в учасників дослідження. Варто зауважити, що, за даними проспективного дослідження (n=293), зниження маси тіла сприяє регресу неалкогольного стеатогепатиту та фіброзу печінки.

? Які ефекти чинить Гептрал^® при ВПХ, опосередкованому МІУП?

Як уже було сказано, Гептрал^® підвищує рівень глутатіону та знижує рівень дезоксихолевої кислоти в плазмі крові, а також сприяє покращенню функціонального стану мембран гепатоцитів за рахунок покращення синтезу фосфоліпідів, регулює їх ріст і виживаність. Нещодавно було проведено велике проспективне обсерваційне дослідження (n=525), присвячене застосуванню S-аденозилметіоніну при ВПХ унаслідок неалкогольних захворювань печінки. Автори встановили, що вже через 6 тиж терапії препаратом Гептрал^® відзначається зменшення вираженості клінічних і лабораторних ознак ВПХ.

? На які клінічні ознаки патології печінки передусім впливає Гептрал^®?

При дифузних ураженнях печінки має місце дефіцит адеметіоніну, котрий супроводжується зменшенням активності трансметилювання. Останнє, своєю чергою, внаслідок нестачі нейромедіаторів призводить до розвитку когнітивних розладів і втоми. Включаючись у реакції трансметилювання як донор метильної групи, Гептрал^® протидіє виникненню характерного для уражень печінки відчуття патологічної втоми.

? Яким є прогноз при гепатоцелюлярному типі МІУП?

Прогноз варіює залежно від лікарського препарату та виду ураження. При безжовтяничному МІУП прогноз сприятливий за умови відміни причинного препарату, при жовтяничному – перебіг тяжчий, смертність у цьому разі оцінюється в межах 10%.

? Які методи запобігання МІУП наразі відомі?

Існує низка системних заходів, здатних запобігати виникненню МІУП. Серед них – ідентифікація гепатотоксичності в передреєстраційних дослідженнях нових лікарських речовин і клінічній практиці; контроль небажаних реакцій із боку печінки в конкретних хворих (визначення АЛТ, АСТ, ЛФ і ГГТ 1 р/міс упродовж перших 6 міс лікування; своєчасна відміна препарату при порушенні печінкових проб); одночасне призначення гепатопротекторів у разі прийому ізоніазиду, антиретровірусних і протипухлинних засобів. Найефективнішим способом контролю застосування гепатотоксичних лікарських препаратів є запобігання їх схваленню для виходу на фармацевтичний ринок.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (478), травень 2020 р.